过渡金属催化芳香化合物三氟甲基化反应

，5 和 6 能达到平衡（ 式 5 ） ， 较 4 有更高的
3-二 甲 基 2-氟 活性（ 式 6 ） ， 且反应条 件 温和。以 1，
19 苯为内标， F NMR 收 率 最 高 可 达 93% ， 对 4-甲 氧 19 基碘苯三氟甲基 化 F NMR 收 率 也 可 达 到 89% ， 但
该反应需要化学计量的铜催化剂 。 直到 2009 年才 实 现 真 正 意 义 上 的 铜 催 化 三 氟
第 11 期
戚自松等
过渡金属催化芳香化合物三氟甲基化反应
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19 并 通 过 F NMR 和 ESI-MS 单电子 转 移 （ SET ） 机 理，
证明了 CuCF 3 是反应过程中最有可能产生的活 性 中 ［Ph 2 SCF 3 ］+ 间体 。 该 反 应 体 系 中， 芳 香 化 合 物、 ［ OTf］－ 和 Cu 的比例为 1∶ 2∶ 3 ， 产率在 85% 以上（ 式
导致铜盐用量增 速度比 CuX 盐的再生成要快很多， 加 。 相对于 CuI ， 将配体引入后增加了 Cu 的电 子 云 2. 1. 1 CF 3 SiR 3 为三氟甲基化试剂
［9］
进而增强了 CF 3 的亲核性， 因此加快了 三 氟 甲 密度， 基化反应 。 再生的 铜 盐 配 合 物 可 以 循 环 利 用， 大大 降低了催化剂的用量 。 不过该催化体系对于含供电 子基底物的产率较低（ 式 7 ） 。 但因为首次实现了真 正意义上的铜催化三氟甲基化， 仍具有重要意义 。
为解决铜催化含有供电子基卤代芳烃的三氟甲 Hartwig 等［14］ 成 功 用 CF 3 基化反 应 活 性 低 的 问 题， TMS 合成并 分 离 出 稳 定 的 （ phen ） CuCF 3 配 合 物， 其 可在温和条件下与碘代芳烃反应（ 式 8 ） 。 该反应体 系对含有吸电子基和供电子基的碘代芳烃都能得到 较高的收率， 并能扩展到全氟烷基化反应 。
Contents
1 2 2. 1 2. 2 3 3. 1 3. 2 3. 3 Introduction Trifluoromethylation of aryl halides Copper-mediated （ catalyzed ） tion Palladium and other metal-mediated （ catalyzed ） trifluoromethylation Trifluoromethylation of arylboronic acids CF 3 SiR 3 as trifluoromethyl reagents Electrophilic trifluoromethyl reagents Other trifluoromethyl reagents
［1 — 4］
。
e-mail ： ymli@ dlut． edu． cn ； cyduan@ dlut． edu． cn
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化
学
进
展
第 24 卷
长期 以 来， 如何实现温和条件下将三氟甲基引 入芳香族分子中一直是化学家们研究的热点 。 近几 过渡金属催化的 芳 香 化 合 物 三 氟 甲 基 化 发 展 迅 年， 速， 底物适用范围不断扩展， 新方法和新型三氟甲基 化试剂也不 断 涌 现
during the last decade． The substrate scope is expanding ， new methods and novel trifluoromethyl reagents are continuing to emerge． Recent advances in transition metal-catalyzed trifluoromethylation of aromatic compounds are summarized in this paper． The reactions involve trifluoromethylation of aryl halides ，arylboronic acids and C — H trifluoromethylation of arenes． In addition ， the mechanisms of transition metal-catalyzed trifluoromethylation are discussed in details． Key words transition metal-catalyzed ； aromatic compounds ； trifluoromethylation 4 4. 1 4. 2 5 trifluoromethylaC — H trifluoromethylation of aromatics Direct C — H trifluoromethylation of aromatics Indirect C — H trifluoromethylation of aromatics Conclusion and outlook
Transition MetalCatalyzed Trifluoromethylation Reaction of Aromatic Compounds
Qi Zisong Dong Yali Li Yaming ＊ ＊ Duan Chunying ＊ ＊
（ State Key Laboratory of Fine Chemicals ，Dalian University of Technology ，Dalian 116024 ，China ） Abstract Transition metal-catalyzed trifluoromethylation of aromatic compounds has been developed rapidly
第 24 卷 第 11 期 2012 年 11 月
化
学
进
展
PROGRESS IN CHEMISTRY
Vol． 24 No． 11 Nov． ，2012
过渡金属催化芳香化合物三氟甲基化反应
戚自松 董亚丽 李亚明
＊＊
*
段春迎
＊＊
（ 大连理工大学精细化工国家重点实验室 摘 要
大连 116024 ）
近年来， 过渡金属催化芳香化合物三氟甲基化反应迅速发展， 底物适用范围不断扩展， 新方法 、
2. 1. 4
三氟乙酸钠为三氟甲基化试剂
三氟 乙 酸 钠 廉 价 易 得， 在三氟甲基化反应中也 Vicic 等［17］ 利 用 CF 3 CO 2 H 受到很 大 关 注 。 2010 年， （ NHC ） Cu （ O t Bu） ］在 THF 中 反 应 生 成 （ NHC ） 和［ Cu-OCOCF 3 ， 再加入 CF 3 CO 2 Na 和 氟 化 铯， 在 160 ℃ 的 DMA 溶剂中经脱羧 将 碘 代 芳 烃 和 溴 代 芳 烃 进 行 三氟甲基化（ 式 12 ） 。
2
2. 1
卤代芳香化合物的三氟甲基化
铜参与（ 催化） 的三氟甲基化 一般认为铜催化三氟甲基化反应过程中首先生
成“CuCF 3 ” 活性 中 间 体， 然后再与卤代芳烃反应生 成相应的三氟甲基化产物（ 式 1 ）
［8 — 10］
。
［10］
甲基化 。 Amii 等
指出， 因 为 R 3 SiCF 3 试 剂 的 分 解
新型三氟甲基化试剂的应用也不断涌现 。 本文综述了近年来过渡金属催化芳香化合物三氟甲基化的最新研 究进展， 包括卤代芳香化合物的三氟甲基化， 芳香硼酸的三氟甲基化和芳烃 C — H 活化三氟甲基化反应 。 此 外， 对过渡金属催化三氟甲基化反应中涉及的机理也进行了详细地讨论 。 关键词 过渡金属催化 芳香化合物 三氟甲基化 281X （ 2012 ） 11217710 文章编号： 1005中图分类号： O621. 25 ； O627 文献标识码： A
收稿： 2012 年 3 月，收修改稿： 2012 年 5 月 * 国家自然科学基金项目（ No． 21176039 ， 20923006 ） 资助 ＊＊ Corresponding author
1
引言
在有机分子中引入强吸电子的三氟甲基基团可
极大改变分子的脂 溶 性 、 代谢稳定性和生物活性等 性能 。 因此， 含有三 氟 甲 基 基 团 的 有 机 化 合 物 在 医 农用化学品 、 染料及液晶材料中具有重要的地位 药、 和广泛的应用价值
［12］
研究了 Ag 在 Cu 催 化 碘 代 芳 烃 三 氟 甲 基 化 中 的 协 同催化作用 。 他们推测在三氟甲基化过程中， 配体 、 CF 3 TMS 和 AgF 首 先 生 成 了 AgCF 3 。 用 （ bphen ） AgCF 3 配合 物 （ bphen = bathophenanthroline ） 直 接 与 碘代 芳 烃 反 应 并 未 得 到 三 氟 甲 基 化 产 物 。 而 用 （ bphen ） CuCF 3 与 碘 代 芳 烃 反 应 则 可 以 较 高 产 率 地 得 到 三 氟 甲 基 化 产 物 。 因 此， 可 以 推 测 （ bphen ） AgCF 3 与（ bphen ） CuI 作 用 形 成 （ bphen ） CuCF 3 配 合 物之后再与碘代芳 烃 反 应 生 成 三 氟 甲 基 化 产 物 （ 图 式 1） 。 2. 1. 2 三氟甲基铜配合物为三氟甲基化试剂
［1 ， 5 — 7］
。本文首先对近年来过渡
金属催化芳香化合物三氟甲基化反应研究进展进行 了综述wk.baidu.com 包括卤代芳 香 化 合 物 和 芳 香 硼 酸 化 合 物 的 以及芳烃 C — H 活化三氟甲基化， 所涉 三氟甲基化， 及到的三氟甲基化试剂主要包括近几年应用较多的 Togni 试 剂 、 三 氟 乙 酸 盐、 三氟甲 基 三 烷 基 硅 烷 、 Umemoto 试 剂 等 和 一 些 新 型 三 氟 甲 基 化 试 剂 。 此 外， 本文对过渡金属 催 化 三 氟 甲 基 化 反 应 的 机 理 研 究也进行了详细探讨 。
Grushin 等［15］ 成功合成 了 在 空 气 中 可 以 稳 定 存 （ Ph 3 P ） 3 Cu （ CF 3 ） ］ ， 在的［ 并 确 定 了 单 晶 结 构。 通 （ Ph 3 P ） 3 Cu （ CF 3 ） ］合 成 出 ［ （ phen ） Cu （ PPh ） 过［ 的三氟甲基化反应（ 式 9 ） 。
Schlosser 等
报道了利用三氟甲基三甲基硅烷
（ CF 3 TMS ） 在 化 学 计 量 的 CuI 催 化 下 原 位 生 成 的 CF 3 Cu 可将卤代 吡 啶 三 氟 甲 基 化， 但溴代吡啶的三 氟甲基化产率较低（ 式 2 ） 。
Huang 等［13］ 用 CF 3 TMS 作 为 三 氟 甲 基 化 试 剂， Vicic 等［11］ 首次 在 温 和 条 件 下 利 用 CF 3 TMS 与 NHC 配体原位生成的热 力 学 稳 定 的 NHC-Cu-CF 3 配 合物 2 作为三氟甲基化活性中间体将卤代芳烃高效 3 和 4 （ 式 4 ） 在与卤代芳 地进行三氟甲基化（ 式 3 ） ， 烃反应中具有相似的反应活性 。 之后该课题组又合 成出 5
3
（ CF 3 ） ］ ， 将二者作为三氟甲基化试剂用于碘代芳烃
脱羧三氟甲基化反应的温度通常都在 150 ℃ 以 而且使用化学 计 量 的 铜， 产 率 偏 低， 底物适用范 上， 围受到很大限制 。 我们课题组
［18］
在无配体条件下，
将 Ag 2 O 引 入 Cu 催 化 卤 代 芳 烃 三 氟 甲 基 化 体 系 中 辅助脱羧， 可 以 将 铜 催 化 剂 用 量 降 至 30% ， 温度降 反应 15 h 。 该 反 应 体 系 对 含 有 供 电 子 和 至 130 ℃ ， 吸电子基的卤代芳 烃 都 能 较 好 地 进 行 三 氟 甲 基 化， Hartwig 等［16］ 利 用 串 联 反 应 对 对于溴 代 芳 烃， 其进行了三氟甲基 化， 并扩展到五氟乙基化和七氟 丙基化反应 。 先 用 PdCl 2 （ dppf ） 催 化 溴 代 芳 烃 生 成 再用（ phen ） CuR f 将 其 进 行 三 氟 甲 基 化 芳基硼酸酯， （ 式 10 ） 、 五氟乙基或七氟丙基化反应 。 2. 1. 5 其他三氟甲基化试剂 分离收率最高可达 95% （ 式 13 ） 。
图式 1 径
［13 ］
11 ） 。
Cu / Ag 催化碘代芳烃 三 氟 甲 基 化 可 能 的 反 应 途
Scheme 1
Proposed reaction pathway for the Cu / Ag-
catalyzed trifluoromethylation of aryl iodides［13］