肿瘤分子靶向药物
靶向药物治疗
波士顿儿童医院医疗 中心外科教授
精品课件
34
抗肿瘤血管生成药物
肿瘤血管生成，即新生血管形成的过程，被认为 是肿瘤生长的关键因素，不仅能够为肿瘤提供营 养、氧气和带走代谢产物，更是肿瘤细胞进入系 统循环和转移的通路。
抑制肿瘤血管生成是控制肿瘤生长的一种重要的靶向 治疗方法。
抗血管生成药物是由各种不同作用机制组成的一大类 药物,可以破坏或抑制肿瘤的新生血管生成阻止肿瘤 的生长和转移。
肿瘤复发
机体免疫力彻底摧毁
肿瘤转移
精品课件
4
靶向治疗：具有针对致癌机制特点，直接攻击致癌 病因，选择性强。
“靶向”分为三个层次： 1、针对某个器官（器官靶向）
2、针对某种类别的肿瘤细胞（细胞靶向）
3、针对肿瘤细胞里的某一个蛋白家族的某部 分分子，或者是指一个核苷酸的片段，或者一 个基因产物进行治疗。（分子靶向）
精品课件
15
ISEL临床试验 评估IRESSA延长肺癌患者生存期 共有1692例NSCLC患者参加 结果显示,吉非替尼与安慰剂对照并不能延长总人群
的中位生存期(分别为5.6个月和5.1个月) 但ISEL同时显示,吉非替尼对东方人种或者从来没
有吸烟的人有明显延长生存期的作用(9.5vs5.5 个月和8.9vs6.1个月，Ｐ=0.01)
X Metastasis 肿瘤转移
Cancer cell
Membrane
XKinase 激酶
Nucleus 细胞核
精品课件
ZD1839 OSI-774
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吉非替尼
口服的选择性EGFR酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂 2002年6月率先在日本上市 2003年5月获美国FDA批准上市 2005年2月26日正式在我国上市 目前用于铂类和紫杉醇化疗失败的晚期NSCLC 吉非替尼剂量为225~700mg/d均可抑制EGFR-TK
肿瘤分子靶向治疗名词解释
肿瘤分子靶向治疗名词解释
靶向疗法又称为分子靶向治疗，是指那些作用于肿瘤细胞生长和发展相关的特殊因子，并能抑制肿瘤生长和扩展的药物。
分子靶向治疗的药物可以作用于控制肿瘤细胞生长、细胞运动、对外界应答、细胞死亡等信号通路上的复合体，或者作用于细胞特定表达的分子，诱导免疫因子识别并消灭肿瘤细胞，从而使细胞生长变慢、或者停止发展，甚至发生凋亡。
由于分子靶向药物可以特异性和致癌位点结合，所以分子靶向治疗相比传统放化疗的有效性更好、副作用较少。
根据分子靶向治疗的部位不同，分为两类：肿瘤细胞靶向治疗和肿瘤血管靶向治疗。
建议患者就诊于医院肿瘤科，由医生根据患者的具体情况判断是否可以应用分子靶向治疗。
常见分子靶向药物毒副作用及防治
贝伐单抗（Bevacizumab）、恩度
主要分子靶向药物的分类
⒍ 抗CD20的单抗：利妥昔单抗(Rituximab) ⒎ IGFR-1激酶抑制剂：NVP-AEW541 ⒏ mTOR激酶抑制剂
Temsirolimus(CCI-779)、Everolimus(RAD-001) ⒐ 泛素-蛋白酶体抑制剂
常见分子靶向药物毒副作用 及防治
课程目标
1
常用的肿瘤分子靶药物介绍
2
肿瘤靶向药物的毒副作用及防治
癌 读音：
现统读 ái ，旧读 yán
为什么写成这个样子呢？ 这是由汉字的特性决定的。当肿瘤发展到恶性阶段时，它的特
点是质地坚硬，部位固定，表面凹凸不平，好像“岩石”一样，所 以从读音上也被称为“岩”。而在古时候的“岩”字，一般都写成 “喦”，即上半部是一个“品”字，下半部是一个“山”字 （“岩”“喦”通用）。表音的“喦”字再加上一个表意的病字偏 旁，于是就成“癌”字了。
化疗时代 增效研究
ERCC1、DPD、TP、UGT1A1...... 个体化标记研究（预测疗效、预测毒性）
重视毒性
减毒方案研究
疗效考虑
生活质量考虑
增效研究 靶向时代
重视毒性
减毒方案研究
个体化标记研究（筛选有效人群）
HER-2、VEGF、EGFR、MET、RAS、PTEN、PIK3CA、 BRAF......
Sunitinib (Sorafenib) Anti-CTLA-4 monoclonal
antibodies Sunitinib, mTOR inhibitors
分子靶向药物十年启示——
肿瘤的分子靶向治疗方法
肿瘤分子靶向治疗的治疗方法分类
小分子靶向药物：通过抑制肿瘤细胞 生长和增殖，达到治疗目的
单克隆抗体：通过特异性识别肿瘤细 胞表面抗原，达到治疗目的
基因治疗：通过基因编辑技术，改变 肿瘤细胞基因表达，达到治疗目的
免疫治疗：通过激活或增强免疫系统， 达到治疗目的
细胞治疗：通过细胞移植或细胞工程， 达到治疗目的
肿瘤分子靶向治疗的临床应用
肿瘤分子靶向治疗在肺癌中的应用
肺癌是常见的恶性肿瘤之一，分子靶向治疗在肺癌中的应用越来越广泛。 常见的分子靶向治疗药物包括EGFR抑制剂、ALK抑制剂等。 靶向治疗可以针对特定的基因突变进行治疗，提高治疗效果，减少副作用。 靶向治疗在肺癌中的应用还需要进一步研究和探索，以找到更有效的治疗方法。
肿瘤分子靶向治疗在结直肠癌中的应用
结直肠癌的分子靶向治疗： 针对特定基因突变的靶向 药物
靶向药物的选择：根据基 因突变类型选择合适的靶 向药物
治疗效果：靶向药物在结 直肠癌治疗中的疗效和副 作用
联合治疗：靶向药物与其 他治疗方法的联合应用
患者预后：靶向治疗对结 直肠癌患者预后的影响
肿瘤分子靶向治疗在其他癌症中的应用
来经济压力。
缺乏有效的生物标志物： 目前缺乏有效的生物标志 物来预测靶向药物的疗效， 导致治疗效果难以预测。
肿瘤分子靶向治疗的研究方向与展望
研究方向：寻找新 的肿瘤分子靶点，
提高治疗效果
展望：开发新型 免疫治疗方法，
提高治疗效果
展望：开发新型靶 向药物，提高治疗
效果
研究方向：研究 肿瘤耐药机制，
提高治疗效果
THANK YOU
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乳腺癌：HER2靶向治疗
肿瘤分子靶向药
吉非替尼是一个口服EGFR酪氨酸激酶小分子抑制剂， 是第一个批准用于治疗晚期非小细胞肺癌。
Cetuximab 西妥昔单抗
EGFR单克隆抗体
H447 MDX 210
与CD64抗体连接的双特异性 EGFR抗体
慢性粒细胞性白血病(CML)
费城染色体
• 第9号染色体上的Abl原癌基因与第22号染色体上的BCR基因相互 易位形成融合基因，引起蛋白激酶持续性激活
内容
1
肿瘤分子靶向治疗
2
肿瘤分子靶向药物分类
3
肿瘤分子靶向药物作用机制
4
肿瘤分子靶向治疗的耐药性
5
课后阅读
肿瘤分子靶向药物分类
按作用机制分： 1. 信号转导抑制剂 2. 肿瘤血管生成抑制剂 3. 环氧合酶抑制剂 4. 叶酸抑制剂
按药物特点分： 小分子化合物(smart drugs) 单克隆抗体(monoclonal antibodies)
内容ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
1
肿瘤分子靶向治疗
2
肿瘤分子靶向药物的分类
3
肿瘤分子靶向药物作用机制
4
肿瘤分子靶向治疗的耐药性
5
课后阅读
酪氨酸激酶抑制剂耐药性
获得性耐药
•基因突变导致药物不结合 •导致其它激酶激活 •导致磷酸酶功能降低
抑制表皮生长因子的方法
EGFR tyrosAinneti-EGFR kinase inhibitors
Anti-ligand mAbs mAbs
Bispecific Abs
ATP
TK
TK
--
TK
TK
--
表皮生长因子抑制剂
吉非替尼(Gefitinib) 高选择性、高效、可逆EGFR 埃罗替尼(Erlotinib) 酪氨酸激酶小分子抑制剂
肿瘤靶向治疗名词解释
肿瘤靶向治疗，全称为“分子靶向药物治疗”，是指针对已经明确的致癌位点，设计相应的治疗药物，使药物进入体内后会特异地选择致癌位点来结合并发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，实现精准治疗。
靶向治疗的作用方式有多种，如激素疗法、信号传导通路抑制剂、基因表达调节、细胞凋亡诱导剂、血管生成抑制剂、作用于免疫检查点的靶向治疗、传递毒素分子、肿瘤疫苗以及基因治疗等。
肿瘤靶向治疗是一种新型的治疗方式，它具有高度的特异性，可以精确地识别和攻击癌细胞，而不会对正常细胞造成太大的伤害。
因此，靶向治疗通常具有较低的副作用和较高的治疗效果。
然而，肿瘤靶向治疗并不适用于所有癌症患者。
患者需要进行详细的基因检测和分子诊断，以确定是否存在可用的靶向治疗药物。
同时，靶向治疗也可能出现耐药性，导致治疗效果降低。
因此，患者需要在医生的指导下进行靶向治疗，并密切监测治疗效果和副作用。
总之，肿瘤靶向治疗是一种具有潜力的新型治疗方式，它可以提高癌症患者的生存率和生活质量。
常见的靶向治疗药物
⒋ Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂：
甲磺酸伊马替尼〔Imatinib,mesylate,STI571> ： 商品名：格列卫〔美国称Gleevec,欧洲称Glivec 生产商：瑞士诺华〔Novartis
是一种2-苯胺嘧啶的衍生物,是与ATP相关的选择性 Bcr-Abl酪氨酸激酶选择性抑制剂,能够与Abl激酶上的 ATP结合位点相互作用,从而阻止下游蛋白的磷酸化,用于 治疗慢性粒细胞白血病〔CML,单药有效率98%.
主要分子靶向药物的分类
1. 小分子表皮生长因子受体〔EGFR酪氨酸激酶抑制剂：吉非替尼 〔Gefitinib、埃罗替尼〔Erlotinib等.
2. 抗EGFR的单抗：西妥昔单抗〔Cetuximab、帕尼单抗〔Panitumumab、 Matuzumab<EMD 72000>.
3. 抗Her-2的单抗：曲妥珠单抗〔Trastuzumab. 4. Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂：伊马替尼〔Imatinib、尼洛替尼〔Nilotinib、
⒍ 抗CD20的单抗：
利妥昔单抗Rituximab>商品名：美罗华〔Mabthera 生产商：瑞士豪夫迈·罗氏〔F.Hoffmann-La Roche
1997年11月26日上市,是第1个应用于临床肿瘤的靶向治疗药物.
由小鼠可变区和人恒定区结合的单抗.与CD20抗原特异性结合,诱导 抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用〔ADCC和补体介导的溶细胞作用杀伤 靶细胞,从而抑制B细胞增殖,诱导B细胞凋亡,提高肿瘤细胞对化疗的敏 感性.
1、表皮生长因子受体〔EGFR 小分子酪氨酸激酶抑制剂
吉非替尼〔Gefitinib,ZD 1839 商品名：易瑞沙〔Irressa 生产商：英国阿斯利康〔AstraZeneca
肿瘤分子靶向药物简介历史及上市药物
肿瘤的靶向药物选择——国内外已经上市的分子靶向(MTT)药物...一、靶向药物（targete d medicin e）简介靶向药物是目前最先进的用于治疗癌症的药物，是随着当代分子生物学、细胞生物学的发展产生的高科技药物。
靶向药物与常规化疗药物最大的不同在于其作用机理：常规化疗药物通过对细胞的毒害发挥作用，由于不能准确识别肿瘤细胞，因此在杀灭肿瘤细胞的同时也会殃及正常细胞，所以产生了较大的毒副作用。
而靶向药物是针对肿瘤基因开发的，它能够识别肿瘤细胞上由肿瘤细胞特有的基因所决定的特征性位点，通过与之结合（或类似的其他机制），阻断肿瘤细胞内控制细胞生长、增殖的信号传导通路，从而杀灭肿瘤细胞、阻止其增殖。
由于这样的特点，靶向药物不仅效果好，而且副作用要比常规的化疗方法小得多。
靶向药物可以分为以下几类：（一）小分子药物小分子药物通常是信号传导抑制剂，它能够特异性地阻断肿瘤生长、增殖过程中所必需的信号传导通路，从而达到治疗的目的。
例如诺华制药生产的格列卫（G leevec，通用名Imitinib）、阿斯利康生产的易瑞沙（Iressa，通用名Gefi t inib）均属此类；（二）细胞凋亡诱导药物通过特异性地诱导肿瘤细胞凋亡，达到治疗的目的。
如美国千年制药公司生产的V e lcade （通用名bort e zomib）、Genta公司生产的Gen asense（oblimer sen）；（三）单克隆抗体例如赫塞汀（Hercept in，通用名Tras tuzumab），用于治疗HER2基因阳性（过量表达）的乳腺癌。
这类药物是通过抗原抗体的特异性结合来识别肿瘤细胞的。
除上述列举的已经进入临床使用的靶向药物外，另外还有多种靶向药物正在开发中。
二、肿瘤的靶向药物上市历史回顾：■白血病费城染色体开启靶向治疗之门早在1960年，美国费城的研究者发现慢性髓性白血病（CML）患者中存在一个染色体异常。
肿瘤分子靶向治疗
功能
皮疹，甲沟炎，腹泻，心力衰竭，神经症状，肾衰，ILD出血，胃肠 穿孔，高血压，血栓栓塞，蛋白尿等
需要时间积累资料，确定其安全性
五、靶向治疗耐药性应对策略
EGFR-TKI 原发耐药 EGFR-TKI 继发耐药
EGFR-TKI 原发耐药
a)含有药物不敏感突变所导致的耐药，可考虑其他类型的TKI 药物，如第2代EFGR-TKl（BIBW2992和PF-00299804）。 b)药物敏感突变合并其他基因突变导致的耐药，可以应用药 物联合 (EGFR 抑制剂 (erlotinib) 和 IGFIR 抑制剂 (AEW-541) 联
合)。
c)EGFR 野生型肿瘤，根据其他突变基因 (KRAS 、 BRAF 、 ALK基因)，可采取多种治疗方法。
EGFR-TKI 继发耐药
a)第2代EGFR-TKI：第2代药物是一类不可逆 EGFR-TKI，主 要用来克服 T790M 介导的耐药，如 BIBW2992(afatinib ）、 PF-0029980。 b)第 3 代 EGFR-TKI ： 与 第 2 代 药 物 相 比 ， 第 3 代 药 物 对 含
部分缓解(PR)
疾病稳定(SD)
疾病进展(PD)
Choi 标准的优势
综合考虑肿瘤大小和密度的变化，对评估伊马替尼的早期 疗效更敏感
与PET-CT的结果相一致 与GIST长期生存获益的相关性强
尽早判断伊马替尼治疗中的进展
八、方向与展望
随着分子靶向药物的临床应用越来越广泛，逐渐出现了一些 非常值得重视的问题，包括：如何更好地选择疗效预测指标， 使靶向药物治疗更加个体化？靶向药物应何时开始使用，与常
分子靶向抗肿瘤药物研究进展
分子靶向抗肿瘤药物研究进展分子靶向抗肿瘤药物是一种特定靶点向肿瘤细胞发挥杀伤作用的药物。
与传统的化疗药物相比，分子靶向抗肿瘤药物具有更好的选择性和更少的副作用。
随着分子生物学和生物技术的快速发展，越来越多的分子靶点被发现和验证，从而推动了分子靶向抗肿瘤药物的研究和开发。
本文将介绍几种近年来研究较多的分子靶向抗肿瘤药物。
第一种是激动剂药物。
激动剂药物可以促进分子靶点的活性，从而增强肿瘤细胞的死亡。
其中一种代表性的药物是激动剂EGFR抑制剂，用于治疗非小细胞肺癌。
EGFR是一种用于细胞生长、分化和凋亡的受体酪氨酸激酶，EGFR异常活跃是肿瘤形成和发展的驱动因素之一、目前已经开发出多种EGFR抑制剂，如吉非替尼和厄洛替尼等。
这些药物通过与EGFR结合，阻断其激活信号，从而抑制肿瘤细胞的增殖和生存。
第二种是抑制剂药物。
抑制剂药物可以与分子靶点结合，从而阻断其活性，抑制肿瘤细胞的增殖和生存。
其中一种代表性的药物是VEGFR抑制剂，用于治疗结直肠癌和乳腺癌等。
VEGFR是一种血管内皮生长因子受体，与肿瘤的新生血管生成密切相关。
目前已经开发出多种VEGFR抑制剂，如舒尼替尼和赫赛汀等。
这些药物通过与VEGFR结合，阻断其信号通路，从而抑制肿瘤细胞的血管生成和生长。
第三种是激活剂药物。
激活剂药物可以与分子靶点结合，激活其活性，从而促进肿瘤细胞的死亡。
其中一种代表性的药物是PARP抑制剂，用于治疗卵巢癌。
PARP是一种与DNA修复相关的酶，PARP抑制剂能够干扰DNA修复机制，导致肿瘤细胞的DNA损伤积累，最终导致肿瘤细胞的死亡。
此外，还有一些其他类型的分子靶向抗肿瘤药物，如HER2抑制剂、BRAF抑制剂和ALK抑制剂等。
这些药物在治疗乳腺癌、黑色素瘤和非小细胞肺癌等肿瘤中显示出较好的疗效。
总之，分子靶向抗肿瘤药物是一种具有较好靶向性和较少副作用的治疗策略。
随着分子生物学和生物技术的进展，越来越多的分子靶点被发现和验证，为分子靶向抗肿瘤药物的研究和开发提供了新的机遇。
分子靶向抗肿瘤药物十年
EGFR抑制 剂敏感
EGFR抑制 剂耐药
n EGFR抑制剂耐药的肺癌细胞中c-Met扩增 n c-Met通过ERBB3激活AKT从而产生耐药
McDermott et al. J Clin Oncol, 2009 Engelman et al., Science. 2007
克服EGFR耐药的治疗策略——同时靶向多条通路
分子靶向抗肿瘤药物十年启示
n癌基因依赖型肿瘤 n联合用药策略
n罕见肿瘤治疗
n细胞毒类药物
n广谱型与特异型 n毒副作用
n耐药性
n个性化治疗
分子靶向药物十年启示——
癌基因依赖型肿瘤
(Oncogene Addiction)
n一种肿瘤、一个基因、一个药物
p乳腺癌——HER2 p慢性粒细胞性白血病——BCR-ABL p恶性黑色素瘤——B-RAF
靶向Hedgehog通路抑制剂GDC-0449
n 阻断Hedgehog-ligand细胞表面受体 PTCH 和/或 SMO n Cruis和Roche联合研发 n 自2009年2月起开始临床II期研究，单药给药用于晚期
基底细胞癌患者
GDC-0449治疗晚期基底细胞癌
n Phase I study
p 分子靶向药物联合用药 p 其他（与激素、放射治疗联用等）
Sorafenib
n 最早作为Raf 激酶抑制剂进 行开发
n 2005年12月，FDA批准其上 市治疗晚期肾细胞癌
n 对肝癌和黑色素瘤也有较好 效果
Kinase assay
C-RAF, mVEGFR2 VEGFR3 wt B-RAF, V599E B-RAF, p38, PDGFR FLT-3, c-KIT VEGFR2 EGFR, PKC, MEK, ERK
分子靶向抗肿瘤药物的临床应用进展综述
（二）各类概述及代表药物简介
1、单克隆抗体
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1986年，FDA批准了第一个治疗性单克隆抗体目罗莫 那(muromonab-CD3／Orthoclone OKT3)，用于预防 器官移植术后急性排异反应。
从此，单克隆抗体在抗肿瘤、类风湿性关节炎和自 身免疫系统缺陷治疗领域，得到了有力的推广。因 能选择性杀伤癌细胞，具有高效、低毒等特点，在 肿瘤治疗中发挥越来越大的作用。
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单 克 隆 抗 体 的 结 构
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单克隆抗体分类
抗肿瘤单抗分两类： 1）抗肿瘤单抗药物，这类药物能结合到肿瘤细胞 ，通过直接的抗原-抗体反应导致细胞死亡，如抗 CD20嵌合性抗体利妥昔单抗(Rituxan)、抗血管内 皮生长因子(VEGF)的贝伐单抗(Bevacizumab)等；
20余年来，FDA共批准了近20个单克隆抗体类药物， 其中有9种药品已用于肿瘤治疗。
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FDA已批准上市的抗肿瘤单克隆抗体
商品名
阿伦单抗 倍伐珠单抗 西妥昔单抗 奥吉珠单抗 钇90-替伊莫单抗 帕尼目单抗 利妥昔单抗
靶的
CD52 VEGFR EGFR CD33 CD20 EGFR CD20
治疗又被称为“生物导弹”。 药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿 瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态。
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不同抗肿瘤药物作用机制
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传统化疗的缺点
对肿瘤细胞的非特异性杀伤 肿瘤细胞的耐药
疗效提高不明显
对某些类型肿瘤的治疗力不从心 毒副反应明显
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近代肿瘤内科治疗的重要里程碑
肿瘤的分子靶向药物 简介
c-MYC c-JUN
新生血管形成
作用位点
x Cediranib x Bevacizumab x BMS-582664 x Sorafenib x Sunitinib x Thalidomide x TSU-68
Semela D, et al. J Hepatol 2004;41:864–80 Clauss M. Semin Thromb Hemost 2000;26:561–69
• 多靶点抑制剂
– 索拉非尼 (Sorafinib): VEGFR和PDGFR抑制剂，Raf酶抑制剂. – 舒尼替尼（Sunitinib ）等。
药物简表
药品名称
商品名 研制公司
药理作用
适应症
备注
拉帕替尼 lapatinib
泰克泊 Tykerb
EGFR/HER2
GSK
表皮生长因子酪氨酸激酶
抑制剂
乳腺癌
曲妥珠单抗
赫赛汀
Transtuzumab Herceptin
Roche
HER2 的人源化单抗
乳腺癌
吉非替尼 gefitinib
埃罗替尼 erlotinib
抗的互补决定区
已在全球 120 多个国 家和地区获批，用于 结直肠癌、非小细胞 肺癌、乳腺癌、恶性 胶质瘤和肾细胞癌等
肿瘤靶向治疗
对于未来的展望。 迄今为止，许多分子靶向药物已经在临床起 了极其重要甚至是奇迹般的作用。有些已经按照循证医学的 原则进入国际肿瘤学界公认的标准治方案和规范。更多、 更有希望的药物也在研制和早期临床试验中。希望不久的将 来，随着人类基因组学中功能性基因组以及肿瘤基因组的深 入了解，结合癌症是一类多因素、多环节、多阶段、机制复 杂、高度异质性的疾病、不可能设想单一疗法能够取得理想 效果。相信这类新一代的分子靶向生物治疗模式，将在临床 治疗癌症实践中具有广阔的应用前景。肿瘤内科治疗将进入 传统的细胞毒性药物攻击与非细胞毒性靶向性药物相结合使 用的时代。
肿瘤靶向治疗
肿瘤靶向治疗（targeted therapy）亦称 肿瘤分子靶向药物治疗，是当前癌症 治疗新的研究热点，并代表未来发展 的方向。分子靶向治疗是选择癌细胞 特异的分子靶标，即肿瘤细胞特有的 受体、激酶、分子结构等特异靶点， 应用针对该靶标的药物直接或阻断信 号通路来抑制肿瘤细胞生长或促进其 凋亡，而不杀伤或仅很少损伤正常细 胞，其安全性和耐受性较好，毒副作 用轻微，临床应用其有很大的优势。 近几年来分子靶向治疗发展迅速，先 是小分子表皮生长因子受体酪氨酸激 酶抑制剂(EGFR-TKI)吉非替尼和厄洛替 尼等，之后是大分子血管内皮生长因 子(VEGF)单克隆抗体贝伐单抗，均对 一些晚期肿瘤有不俗的疗效。
二．当前分子靶向药物主要治疗哪些肿瘤？ 1。曲妥珠单抗是1998年10月，美国FDA批准用于治疗 Her-2过表达的转移性乳腺癌。作为第一种获准应用 于临床治疗实体瘤的单克隆抗体，曲妥珠单抗可使 约1/4的难治性乳腺癌患者得到有效治疗和生存期延 长，为Her-2阳性肿瘤患者带来了新希望。 2。利妥昔单抗(美罗华、rituxan)作为第一个应用于临 床的嵌合性抗CD20单克隆抗体，在B淋巴细胞恶性 疾病治疗中的作用已获充分证明,极大地改变了CD20 阳性B细胞淋巴瘤的疗效和预后。它是一种针对恶 性细胞的CD20特异性的单克隆抗体，用于治疗低度 恶性、CD20阳性B细胞淋巴瘤，效果良好。利妥昔 单抗联合化疗可显著改善弥漫性大B细胞淋巴瘤和 滤泡性淋巴瘤患者的预后。
分子靶向药物都适用于哪些癌症患者
分子靶向药物都适用于哪些癌症患者众所周知，恶性肿瘤是严重威胁人类生命健康的疾病，其治疗也是人们一直关注的焦点。
手术治疗、放疗和化疗是治疗恶性肿瘤的三个主要方法，但每一种方法都有其不足之处：手术治疗有着立竿见影的效果，但一旦肿瘤发生远端转移，手术治疗就束手无策了：化疗和放疗由于缺乏特异性，在取得疗效的同时往往也给患者带来较大的毒副作用。
而近年来在临床上广泛应用的分子靶向治疗方法就避免了这些问题。
分子靶向治疗是利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性(或相对特异性)结构分子作为靶点，使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一种治疗方法。
这种治疗方法具有较好的选择性，能够高效地杀伤肿瘤细胞，并能减少对正常组织的损伤。
随着人们对肿瘤分子生物学的深入研究和对新的肿瘤特异位点的不断认识，大量的靶向治疗药物也不断涌现。
分子靶向药物的优势在于：①该类药物只针对肿瘤细胞发挥作用，基本上不损伤使用者的正常细胞，对其全身毒副作用较低。
②恶性肿瘤患者可长期地使用该类药物，直到该类药物不再发挥作用。
③该类药物尤其适用于难以耐受或抗拒放疗、化疗和失去手术机会的恶性肿瘤患者。
但是，分子靶向药物具有明显的个体差异，它并非对所有的肿瘤患者均有疗效。
该类药物只“青睐”于患有某种特定肿瘤的人群。
那么，分子靶向药物都适用于哪些肿瘤患者呢?易瑞莎(吉非替尼)：适用于亚洲不吸烟的肺腺癌女性患者。
易瑞莎是一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。
该药通过对生长因子受体酪氨酸激酶活性的抑制来妨碍肿瘤的生长、转移和肿瘤血管的生成，并可加速肿瘤细胞的凋亡。
该药主要适用于既往接受过化疗或不适宜进行化疗的属于局部晚期或转移性非小细胞肺癌(包括肺腺癌、肺鳞癌和肺大细胞癌)的患者。
该药的主要毒副作用是可使使用者出现消化道反应和痤疮样皮疹，但这些反应患者均较易耐受。
易瑞莎的疗效有明显的人种差异。
全球的临床应用结果显示，亚洲不吸烟的肺腺癌女性患者接受易瑞莎治疗的效果非常显著，其整体生存率和缓解率明显优于其他人群的肿瘤患者。
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Iressa 与 EGFR 突变
突变似乎是一种活化性突变，使TK对Iressa更为 敏感 突变的频率与Iressa相对敏感的人群相一致:
女性>男性 腺癌>其他 非吸烟者>吸烟者 日本人>白种人
突变同客观缓解相关 帮助选择病人进行早期肺癌的Iressa应用研究 突变状态对其他肿瘤的影响完全不清楚
•
肿瘤分子靶向治疗
• 随着肿瘤分子生物学技术的提高和从细胞 受体和增殖调控的分子水平对肿瘤发病机 制的进一步认识，开展了针对细胞受体、 关键基因和调控分子为靶点的治疗(阻断其 信号转导的通路某一个分子靶点)抑制肿瘤 细胞的生长称为肿瘤分子靶向治疗。
肿瘤分子靶向治疗的其特点
• (1) 属于病理生理治疗，封闭肿瘤发展过程中的 关键受体和纠正其病理过程； • (2) 这类药物具有非细胞毒性和靶向性的特点，主 要对肿瘤细胞起调节作用和稳定作用； • (3) 应用分子靶向药物具有特定的患者，肿瘤的分 子标记(Marker)尤为关键，也体现“异病同治”。
非吸烟者 ORR 31% (CI 23-40%) 吸烟者 ORR 8% (CI 5-12%)病理组织学 (IDEAL 1 & 2) 腺癌 n=275 ORR 19% 鳞癌 n=75 ORR 7% 未分化 n=35 ORR 3% 混合型 n=26 ORR 4% 大细胞 n=11 ORR 9% 没有纪录 n=3 ORR 0%
• cetuximab 是一种人源化嵌合的抗表皮生长因子 受体（EGFR）的单克隆抗体，可以高效结合于 EGFR的细胞外段 • 2004-02-12 FDA批准可联合伊立替康用于EGFR 阳性的既往含伊立替康方案治疗失败的转移性结 直肠癌，或单药用于EGFR阳性的无法耐受含伊 立替康方案化疗的转移性结直肠癌患者 • 2006-03-01 FDA批准联合放疗治疗局限的进展期 头颈部鳞癌，或单药治疗含铂方案治疗失败的复 发或转移性头颈部鳞癌
Avastin (bevacizumab)
Herceptin (Trastuzumab)
• Transtuzumab是一种重组DNA衍生的人源 化抗HER2细胞外部分的单克隆抗体 • 1998-09-25 FDA批准用于曾经化疗的 HER2过度表达的转移性乳腺癌患者 • 2000-02-09 FDA批准联合紫杉醇治疗 HER2阳性的转移性乳腺癌患者 • 首次负荷剂量4mg/kg，90分钟静脉滴注， 后每周维持剂量2mg/kg，30分钟静脉滴注
Herceptin 联合化疗
Iressa 单药治疗NSCLC
IDEAL 1* 250mg 500mg 病人数 三线化疗 有效率% 中位生存 （月） 一年生存率 104 44% 18.4 7.6 35% 106 43% 19.0 8.0 30% IDEAL 2** 250mg 500mg 102 100% 11.8 6.5 29% 114 100% 8.8 5.9 24%
Tarceva 单药治疗非小细胞肺癌
• 731名既往曾行化疗的局部进展或转移性非小细 胞肺癌患者入组
Tarceva 单药治疗非小细胞肺癌
• 009年ASCO公布SLCG研究：厄洛替尼治 疗217例EGFR突变阳性的NSCLC一线治疗， 获得12.2%CR，中位PFS为14m，中位OS 达27m，有三分之一患者生存期长达三年以 上。
症状改善
40%
37%
43%
35%
Iressa 疗效分析
人种 (IDEAL 1 only)
日本人 ORR 27% (CI 19-37%) 白种人 ORR性别(IDEAL 1+2) 女性ORR 25% (CI 19-33%) 男性ORR 8% (CI 5-12%) 11% (CI 6-19%)
吸烟史 (IDEAL 1+2)
• 当配体与EGFR相结合时，配体受体复合物发生 二聚化(dimerization)，同种受体之间聚合，称为 同二聚体化(homodimerization)，不同种受体之间 聚合称为异二聚体化(heterodimerization)。受体 与配体聚合后，EGFR酪氨酸残基发生自身磷酸 化，并启动一系列细胞内的级联反应(信号转导)， 最后激活特定基因转录，从而促进肿瘤细胞增殖、 分化及转移等多种生物学效应。
Gleevec治疗恶性胃肠道间质瘤
• 147名无法手术的或转移性恶性胃肠道间质瘤患 者入组 • 结果：CR：1人（0.7%），PR：98人（66.7%）
伊马替尼耐药
• 伊马替尼治疗GIST失败的原因主要包括耐药及不 能耐受。原发性耐药占10—14%，出现在开始治 疗的3—6m，主要原因是KIT外显子突变和 PDGFRa突变。KIT外显子11突变患者PFS及OS 显著高于外显子9突变及野生型患者。继发性耐药 基本上在治疗2年后出现，且大概以每年10%的比 例增加，耐药率约为40—50%，伊马替尼的继发 性耐药主要与KIT外显子13/14/17基因突变相关， 这部分患者采用舒尼替尼治疗能取得一定的疗效
• 222名化疗后复发的HER2过表达的转移性乳腺癌 患者入组 • 总有效率（ORR）：14%，其中CR 8例，PR 26 例 • 中位缓解时间：9.1个月 • 中位生存期：13个月 • IHC（+++）者有效率：18%；IHC（++）者有效 率：6%（P=0.06） • 患者生活质量（QOL）及社会功能明显改善
• 表皮生长因子受体(EGFR)表达于正常细胞， 对细胞发育及生长起着关键的作用。研究 表明多种实体瘤EGFR高表达或功能失调， 导致肿瘤增殖、侵袭和转移。 • EGFR是c-(erbB)-1原癌基因编码的170-kd 跨膜糖蛋白。它是人类表皮因子家族(HER) 之一。
• HER包括HER-1(ErbB-1)/EGFR，HER-2(ErbB2)，HER-3(ErbB-3)和HER-4(ErbB-4)，他们的结 构和功能有一定的相似性。EGFR结构包含三部 分：细胞外配体结合部分(与配体结合)；跨膜部 分(使受体镶嵌在细胞膜)；细胞基质酪氨酸激酶 部分(引起磷酸化激活细胞内效应级联反应)。目 前已知的EGFR配体包括EGF、TGF-α、 Amphiregulin、Heparin-binding EGF(HB-EGF)、 Betacellulin、NRG2-α，而肿瘤EGFR的配体主要 是EGF和TGF-α。
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对EGFR突变阳性的患者，吉非替尼治疗的有效率为 71.2%， 对EGFR野生型的患者，吉非替尼治疗的有效率为1.1% 对EGFR突变阳性的患者，化疗的有效率为47.3%， 对EGFR野生型的患者，化疗的有效率为23.5% 中国研究表明：EGFR-TKI治疗未经选择的患者有效率 30%左右，若选择优势人群有效率约为50%。 EGFR突变 为19、20、21外显子突变，突变多采取直接测序法，其 敏感度及特异性较高。EGFR外显子19、21突变与疗效相 关，且突变占所有突变率90% 。 如果根据EGFR敏感基因突变选择患者，有效率可达7080%，再此基础上再加上耐药基因突变（如KRAS， T790M）选择患者，有效率可达80-95%
Herceptin (trastuzumab)
HER2过表达的检测
• 荧光原位杂交法（FISH）：检测HER2基因扩增 • 免疫组化法（IHC）：检测HER2蛋白表达
Herceptin的使用
• 欧盟药品管理局 ：IHC（++/+++） • FDA：IHC（+++）
Herceptin单药治疗乳腺癌
• 吉非替尼和厄洛替尼一线治疗晚期EGFR突 变阳性的NSCLC的RR相近，但吉非替尼治 疗患者的PFS仅为9—10m，而厄洛替尼治 疗的PFS为13—14m。但尚无头对头试验。
Tarceva 联合健择治疗胰腺癌
• 569名局部进展无法手术的或转移性胰腺癌患者 入组
Erbitux (cetuximab)
Erbitux (cetuximab)
• 首次负荷剂量400mg/m2，120分钟静脉滴注，后 每周维持剂量250mg/m2，60分钟静脉滴注 • 联合放疗时，首次给药在放疗开始前1周，后每周 在放疗前1小时给药 • 如发生输液反应，可使用抗组胺药（如50mg苯海 拉明） • 疗效与KRAS突变相关，无KRAS突变者有效率高 （68.4% vs 0%，p=0.0003），总生存期长 （16.3m vs 6.9m，p=0.016） • 对转移性结肠癌患者的疗效与EGFR复制数量 （FISH法）相关
Erbitux治疗结直肠癌
• 329名EGFR阳性的，曾使用含伊立替康方案化疗 后进展的转移性结直肠癌患者入组
Erbitux治疗头颈部鳞癌
• 424名未经治疗的III/IV期的头颈部鳞形细胞癌患 者入组
Gleevec (imatinib)
• imatinib是一种人工合成的酪氨酸激酶抑制剂，可 选择性抑制bcr-abl、c-kit、PDGF、SCF等受体 酪氨酸激酶 • 2002-02-01 FDA批准用于CD117阳性的、不可切 除的或转移性恶性胃肠道间质瘤 • 推荐剂量为400-600mg/每日，口服
ห้องสมุดไป่ตู้
• 西方研究数据表明，KRAS突变的NSCLC 患者生存预后差，NP辅助化疗无获益，对 吉非替尼或厄洛替尼治疗不敏感。一项荟 萃分析表明：EGFR-TKI对KRAS突变型患 者的有效率为3%，对野生型患者可达26%
Tarceva (erlotinib)
• erlotinib是一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制 剂 • 2004-11-18 FDA批准用于局部进展期或转移性非 小细胞肺癌的二线治疗 • 推荐剂量150mg，每日1次，于餐前1小时或餐后 2小时口服 • 2005-11-02 FDA批准联合健择用于局部进展期不 可切除的或转移性胰腺癌的一线治疗 • 推荐剂量100mg，每日1次，于餐前1小时或餐后 2小时口服，联合健择