结构生物学总复习 2010a

结构生物学(Structural Biology)

梁毅

(武汉大学生命科学学院)

结构生物学—Nobel奖得主的摇篮之一

z瑞士科学家K. Wüthrich教授由于用二维NMR测定生物大分子在溶液中的三维结构的贡献，美国科学家J. B. Fenn教授和日本科学家K. Tanaka由于用质谱鉴定和分析生物大分子结构方面的贡献，而共同获得2002年度Nobel化学奖。

z美国科学家P. Agre教授和R. MacKinnon教授由于在用X射线晶体衍射法测定水通道蛋白和离子通道蛋白的三维结构方面的贡献，而共同获得2003年度Nobel化学奖。

z以色列科学家A. Ciechanover教授、A. Hershko和美国科学家R. Rose教授由于发现泛素调节的蛋白质降解机制方面的贡献，而共同获得2004年度Nobel化学奖。

z英国科学家Venkatraman Ramakrishnan教授、美国科学家Thomas A. Steitz教授和以色列科学家Ada E. Yonath教授由于用X射线晶体衍射法测定核糖体三维结构及其功能方面的贡献，而共同获得2009年度Nobel化学奖。

z美国科学家Elizabeth H. Blackburn教授、Carol W. Greider教授和Jack W. Szostak教授由于发现端粒和端粒酶保护染色体机制方面的贡献，而共同获得2009年度Nobel生理学或医学奖。

z迄今为止，仅在X射线晶体学和核磁共振波谱学两个领域中就有十多位科学家获得Nobel奖。

课程内容

z第1章绪论

z第3章RNA的结构z第4章DNA的结构z第6章基因组学

z第7章蛋白质分子的结构

z第8章蛋白质折叠与分子伴侣

z第9章第二遗传密码

z第10章蛋白质的错误折叠与疾病z第13章蛋白质组学

z第15章X射线晶体衍射分析z第16章核磁共振技术

z第18章质谱技术

z在1993年《Nature》以结构生物学为主题的讨论会议上，曾任哈佛大学、麻省理工学院教授，现为美国Brandeis大学教授的G. A. Petsko在会上宣称结构生物学的时代已经开始，并提出结构生物学

的中心法则

序列→三维结构→功能。

z《Nature》于上世纪90年代推出了8种姊妹期刊，包括结构生物学(Structural Biology，2004年改为结构分子生物学)、细胞生物学(Cell Biology) 、化学生物学(Chemical Biology)、神经科学(Neuroscience) 、遗传学(Genetics) 、医学(Medicine) 、免疫学(Immunology)和生物技术(Biotechnology)，同样也不包括单一的分子生物学。

z由此可看出，结构生物学是以生物大分子的特定三维结构及结构的特定运动与其生物学功能的关系为基础来阐明生命现象的科学。详细地说，它是一门以分子生物物理学为基础，结合分子生物学和结构化学方法测定生物大分子及其复合体的三维结构以及结构的运动，阐明其相互作用的规律和发挥生物功能的机制，从而揭示生命现象本质的科学。

z结构生物学一直是分子生物学的重要组成部分，只是近年来才飞速发展成为分子生物学的前沿和主流，并且从当前发展趋势来看，很可能成为整个生命科学的前沿和带头学科之一。

z离子通道和神经递质受体结构研究已给神经生物学带来了全新的面貌，作为现代生物学热点的神经生物学已经不是传统的神经生物学，而是建立在分子生物学，特别是结构生物学基础上的神经生物学了。

z X射线晶体衍射目前仍然是蛋白质三维结构测定的主要方法。美国蛋白质数据库存入的晶体结构，现在超过50000个，晶体结构测定的速度已达到平均每天10个的水平。

z几乎每一个重要蛋白质高分辨率结构的测定，都从分子水平上阐明了一项基本生命现象；但是这些结构已被测定的蛋白质，只不过是自然界数以百万计的蛋白质中微不足道的一部分。

z在结构生物学领域内，近20年来发展起来的二维和三维核磁共振方法(NMR)已经显示了它对蛋白质在溶液中的三维结构和运动状态方面研究的优势，现已解出了7000多个较小蛋白质的结构，预计在不远的将来它会为生物大分子三维结构测定带来又一次突破。

z20世纪60年代C. B. Anfinsen根据还原变性的牛胰核糖核酸酶A在去除变性剂和还原剂后，不需要任何其它物质的帮助，能够自发地形成正确的4对二硫键，重新折叠成天然的三维结构，并恢复几乎全部生物活性的实验，提出“蛋白质的一级结构决定高级结构”的著名论断。为此Anfinsen获得1972年Nobel化学奖。

SH SH

SH SH SH

SH

SH

SH

110破镜重圆

The formation for the correct pairing of half-cystine residues in disulfide linkage, and for the assumption of the native secondary and tertiary structures, is contained in the amino acid sequence

itself .

C. B. Anfinsen et al.

PNAS 47, 1309-1314 (1961)

z离子通道蛋白可分为配体控制(如乙酰胆碱受体)和电压控制(如钠离子通道蛋白)

两大类，它们都具有特定的专一性。

z钾、钠离子出入细胞各有其自己的特有的通道蛋白，二者不能通用。

z虽然膜蛋白的重要性如上所述已毋庸置疑，但膜蛋白的结构测定，仍然远远落后于一般蛋白质的结构测定，在已知结构的数万个蛋白质中仅有数个膜蛋白。

z无疑，膜蛋白结构测定的突破一定会给结构生物学乃至整个生物学的前进开辟全新的广阔领域。2003年度Nobel化学奖授予水通道蛋白和离子通道蛋白结构测定的两位科学家就充分说明了这一点。