【CN110041369A】一种高纯度的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法【专利】

(19)中华人民共和国国家知识产权局

(12)发明专利申请

(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910153549.7

(22)申请日 2019.02.28

(71)申请人 湖北益泰药业股份有限公司

地址 434000 湖北省荆门市天门市市郊丰

城垸

(72)发明人 吴晓宇　徐骁　

(74)专利代理机构 广州立凡知识产权代理有限

公司 44563

代理人 傅俊朝

(51)Int.Cl.

C07F 9/6561(2006.01)

C07C 57/15(2006.01)

C07C 51/43(2006.01)

(54)发明名称

一种高纯度的富马酸替诺福韦二吡呋酯的

制备方法

(57)摘要

本发明涉及医药合成技术领域，具体是涉及

一种高纯度的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备

方法。该种方法包括以下步骤：替诺福韦二吡呋

酯合成，除杂精制，富马酸替诺福韦二吡呋酯合

成，除杂精制。通过对替诺福韦二吡呋酯及富马

酸替诺福韦二吡呋酯的除杂精制提升产物纯度，

降低杂质含量，所选用的试剂廉价易得，反应时

间短，副反应少，适用于工业生产，反应过程三废

少，

利于环保。权利要求书2页 说明书5页CN 110041369 A 2019.07.23

C N 110041369

A

权　利　要　求　书1/2页CN 110041369 A

1.一种高纯度的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将包括R-9-(2-磷酰甲氧基)丙基)腺嘌呤、氯甲基碳酸异丙酯的原料加入N-甲基吡咯烷酮中加热搅拌至反应结束，得含有替诺福韦二吡呋酯的产物一；

(2)向产物一中加入溶剂一，充分搅拌后过滤，取滤液；向滤液中加入纯化水搅拌洗涤，洗涤数次后，合并水相用溶剂二萃取两次，取所有有机相合并后用纯化水洗涤至少一次，干燥有机相，减压蒸馏除去溶剂，得到含有替诺福韦二吡呋酯的产物二；

(3)重复步骤(2)至少一次，得到产物N；

(4)将富马酸的异丙醇溶液加入产物N中，加热搅拌后降温，加入晶种；

(5)降温析晶，析晶结束后，加入溶剂三搅拌，离心，得富马酸替诺福韦二吡呋酯固体粗品；

(6)取富马酸替诺福韦二吡呋酯固体粗品加入溶剂四搅拌，离心，去除溶剂后得富马酸替诺福韦二吡呋酯。

2.根据权利要求1所述的高纯度的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中溶剂一和溶剂二为异丙醇、异丙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的高纯度的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中减压蒸馏的温度为25～60℃。

4.根据权利要求1所述的高纯度的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中富马酸的异丙醇溶液浓度为0.2～0.7mol/L。

5.根据权利要求1所述的高纯度的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于，所述产物N与富马酸的异丙醇溶液的质量体积比为1：2～1：10。

6.根据权利要求1所述的高纯度的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中加热搅拌后自然降温至35～45℃后，加入富马酸替诺福韦二吡呋酯的晶种。

7.根据权利要求1所述的高纯度的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中降温析晶的具体工艺为降温至0～25℃，静置析晶0～72小时。

8.根据权利要求1所述的高纯度的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于，所述溶剂三和溶剂四为甲醇、乙醇、正己烷、石油醚、异丙醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或多种。

9.根据权利要求1所述的高纯度的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(6)中富马酸替诺福韦二吡呋酯固体粗品和溶剂四的质量体积比为1：1～1：10。

10.根据权利要求1～9中任一项所述的高纯度的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将包括R-9-(2-磷酰甲氧基)丙基)腺嘌呤、氯甲基碳酸异丙酯的原料加入N-甲基吡咯烷酮中加热搅拌至反应结束，得含有替诺福韦二吡呋酯的产物一；

(2)向产物一中加入3L溶剂一，充分搅拌后过滤，取滤液；保持体系温度为0～15℃，每次使用2.2L纯化水洗涤滤液，洗涤1～5次后，合并水相每次用0.6L溶剂二萃取，萃取两次后，取有机相合并后用0.6L纯化水洗涤一次，使用无水硫酸钠干燥有机相后，在25～60℃条件下减压蒸馏除去溶剂，得到含有替诺福韦二吡呋酯的产物二；

(3)重复步骤(2)至少一次，得到产物N；

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