紫杉醇类化合物抗肿瘤作用机制研究

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紫杉醇类化合物抗肿瘤作用机制研究

王世卿

【关键词】柴杉醇类化舍物；抗肿瘤药；作用机制；肿瘤治疗

【中图分类号】Ｒ９７９．１【文献标识码】Ａ【文章编号】１００８．７０４４（２００８）０４－０３７５－０２

紫杉醇（Ｐａｌｉｔａｘｅｌ，商品名Ｔａｘｏｌ，ＰＴＸ）最初是从紫杉（红

豆杉）树皮中分离提取的具有高效抗肿瘤活性的天然产物。

现已通过合成、细胞培养、真菌发酵、基因工程等途径获得紫

杉醇类化合物。近年来，紫杉醇类化合物被证实对卵巢癌、乳

腺癌、食管癌、肺癌等多种恶性肿瘤具有确切的疗效，是当前

国际公认的额型抗肿瘤药。由于其具有独特的抗癌机理，对

其机理的研究一直国际关注的热点。

１阻滞肿瘤细胞有丝分裂

微管是真核细胞的一种组成成分，它由两条类似的多肽

（ｄ和Ｂ）为单位构成的微管蛋白二聚体形成。微管具有构成

细胞网状支架，维持细胞形态，参与细胞运动，参加细胞器的

位移及胞内物质运输等功能，尤为重要的是染色体的分裂和

位移，均需在微管的帮助下进行。正常情况下，微管和微管蛋

白二聚体之间存在动态平稳，微管在钙离子的作用下解聚，有

丝分裂时形成纺缍体和纺缍丝，牵引染色体向两极移动。紫

杉醇结合到ｐ・微管蛋白的Ｎ－端第３１位氨基酸和２１７－２３１位

氨基酸位点，促进微管聚合并稳定微管结构。阻止其解聚成亚

单位，进而影响微管聚合与解聚的动态平衡，阻碍纺缍丝的形

成，导致细胞周期停滞于Ｇ２／Ｍ期，快速分裂的肿瘤细胞出现

生长抑制而死亡…。紫杉醇还能抑制有丝分裂所必需的微管

网的正常动态再生，防止正常的有丝分裂纺锤体的形成，导致

染色体断裂并抑制细胞复制和移行。紫杉醇也能改变细胞的

有丝分裂过程，使有丝分裂持续的时间从０．５ｈ增加到１５ｈ，

并抑制细胞质分裂旧Ｊ。高浓度的紫杉醇能使细胞形成稳定的

微管束，生成大量的微管聚合物，使细胞分裂停滞于Ｇ２／Ｍ

期。用低浓度（１０ｎｍｏＬ／Ｌ）的紫杉醇处理ＨｅＬａ细胞（２０ｈ）能

诱导９０％的细胞停滞于Ｇ２／Ｍ期，主要是由于抑制了纺缍体

的运动而造成的。当除去培养基中的紫杉醇（１０—１０００ｎｍｌ／

Ｌ），被阻滞的细胞不能继续繁殖，这些细胞不能通过分裂后期

或胞质分裂期，而是进入一个类似于分裂间期的状态，没有额

外的ＤＮＡ合成和多倍体的形成，ＤＮＡ继续降解为核小体，细

胞在４８－７２ｈ内死亡ｐＪ。

２诱导细胞凋亡

２．１紫杉醇诱导细胞凋亡与Ｆａｓ／Ｆａｓｌ信号传导系统Ｆａｓ／

Ｆａｓｌ信号传导系统是细胞凋亡信号传导的重要途径之一。用

Ｆａｓｌ抗体可以抑制紫杉醇诱导的凋亡，表明紫杉醇诱导细胞

凋亡与Ｆａｓ／Ｆａｓｌ相关¨１。实验中发现，紫杉醇作用于人肉瘤

细胞Ｓａｏｓ－２后Ｆａｓ的表达持续升高，Ｆａｓｌ的表达也增高了３

倍。说明Ｇ２期阻滞后，紫杉醇通过陆／Ｆ鹳ｌ系统诱导Ｓａｏｓ－２

【作者单位】辽东学院医学院教务科．辽宁丹东ｌ１８００２

【作者简介】王世卿（１９６７一）．女，山东淄博市人，副教授，大学。・３７５・

细胞凋亡【，Ｊ。也有人检测了６种表达Ｆａｓ／Ｆａｓｌ的肺癌细胞经

紫杉醇处理后该通路的功能，结果只在一株肺癌细胞中发现

Ｆａｓ表达升高№ｊ。Ｆａｓ／Ｆ硇ｌ信号传导系统在紫杉醇诱导细胞

凋亡中所起的作用不同，可能与细胞类型不同有关，也可能与

肿瘤细胞产生耐药性有关。

２．２紫杉醇诱导细胞凋亡与半胱氨酸蛋白酶（ｃ酗ｐ鹳ｅｓ）家族

ｃ船ｐ蹈ｅｓ家族以非激活的酶原形式存在于细胞内，一旦被激

活，将有序地引入各种ｃ∞ｐ鹊ｅｓ参与下游的一系列蛋白水解

的连锁反应，引起细胞凋亡。用紫杉醇处理ＢＪＡＢＢｕｒｋｌｔｔ样

淋巴瘤细胞时发现，ｃ鸹ｐａｓｅｓ－３被激活早于凋亡细胞ＤＮＡ梯

形条带的出现，也早于细胞形态学的变化。用ＧＤＰ解离抑制

剂进行的研究也证明紫杉醇诱导的细胞凋亡首先激活了

ｃ鹊ｐ鹊ｅｓ－３¨１。Ｐｕｃｉ等证明，紫杉醇作用于人肉瘤细胞Ｓａｏｓ－２

１６ｈ后激活了ｃ鲳ｐａｓｃｓ一３。用ｚ．ＶＡＤ．ＦＭＫ和Ｚ．ＤＥＶＤ．ＦＭＫ抑

制ｃａｓｐａｓｅｓ可使Ｓａｏｓ－２细胞免受紫杉醇诱导的凋亡＂】。过渡

表达的Ａｐａｆ－Ｉ可增强人白血病ＨＬ－６０细胞对治疗浓度下紫杉

醇的敏感性，这种增强与ｂｃｌ－２，ｂｃｌ－ｘｌ，ｂａｘ，Ｆａｓ或Ｆａｓｌ表达的

变化无关，而与ｃ∞ｐａｓｅｓＯ和ｃ∞ｐ髂ｅ８－３的剪切活性有关。还

有研究发现紫杉醇处理肺癌细胞后，ｃａｓｐａｓｅｓ４也被激话∞】。

２．３紫杉醇诱导细胞凋亡与ｃ２Ｍｏｓ基因表达Ｃ２Ｍｏｓ是抑

制ｐ３９原癌基因表达的一个重要的细胞因子。有研究发现用

５０．ｇ／ｍｌ（ＩＣ５０）的紫杉醇处理人卵巢癌ＳＫＯＶ３细胞后，观察

到细胞分裂阻滞、ｃｙｃｌｉｎＢｌ表达增多和ｃｄｃ２／ｃｙｃｈｎＢｌ激酶的

活化，２４ｈ后出现细胞凋亡，４８ｈ后达高峰。Ｃ：Ｍｏｓ基因的表

达及活化出现在２４ｈ后，与细胞凋亡同步¨Ｊ。用喜树碱、长

春新碱等作用于微管的抗癌药物处理ＳＫＯＶ３细胞，均能诱导

Ｃ：Ｍｏｓ基因的表达及活化，而且这种作用发生在细胞分裂停

滞之后，与细胞凋亡同步一Ｊ。提示紫杉醇诱导的细胞凋亡可

能是由Ｃ：Ｍｏｓ基因的表达所介导。关于紫杉醇诱导的Ｃ：Ｍｏｓ

基因表达正在进一步的研究中。

２．４紫杉醇诱导细胞凋亡与ｂｃｌ－２基因家族Ｂｃｌ－２家族中

一些成员促进凋亡，如Ｂａｘ基因；另一些则阻碍凋亡，如Ｂｅｌ－２

基因¨…。有研究表明紫杉醇诱导ＭＣＦ２７细胞凋亡时ｂｅｌ２２

降低、ｂａｘ增加，同时ｂｃｌ２２／ｂａｘ的比率亦随时间延长及剂量的

增加而逐渐下降，呈现出明显的时间及剂量依赖性¨¨。一般

认为，Ｂｄ－２通过与其家族中的其它成员，如ｂａｘ形成二聚体

起到抑制凋亡的作用。磷酸化的Ｂｃｌ－２不能与ｂａｘ同源结合，

致使游离ｂａｘ水平增高，造成凋亡的有利条件。人们发现紫

杉醇诱导的细胞凋亡往往伴随着Ｂｃｌ２２的磷酸化¨“。紫杉醇

与其它作用于微管的药物有类似之处，都具有使Ｂｃｌ－２高磷酸

化作用。有研究表明，Ｒａｆ２１是紫杉醇诱导细胞凋亡的重要介

质。Ｒａｔ２１是细胞繁殖和生长信号转换的一个重要介质，与上万方数据