重组凝血因子VIIa在出血性患者中的应用解析
长期小剂量人重组凝血因子vlll预防
长期小剂量人重组凝血因子vlll预防摘要：目的：探讨重组人凝血因子vlll（Fvlll）长期小剂量次级预防重度血友病 A 患儿关节出血的疗效与相关因素方法：对不同体质量的患儿，每次使用相同用量的凝血因子 VIII（250 U/ 次，一周 3 次）进行预防治疗，观察及记录预防治疗后患儿的出血次数，与预防治疗前对比，考察预防治疗的疗效；根据患儿体质量的不同，计算每位患儿相应的每公斤体质量凝血因子使用 VIII 剂量（以下简称剂量），使用 Spearman 相关系数研究不同剂量与预防治疗疗效的相关性。
结果：58 名患儿预防治疗前出血次数为（4.36±1.78）次，预防治疗后出血次数为（2.22±1.04）次（t=7.91，P<0.001）；VIII 因子用量在 5~10 U/kg 的患儿预防剂量与出血次数的 Spearman 相关系数为 -0.421（P=0.005），VIII 因子用量在 10~15U/kg 的患儿预防剂量与出血次数的相关系数为 -0.331（P=0.030）；VIII 因子用量大于 15 U/kg 的患儿预防剂量与出血次数的相关系数为 -0.16（P=0.325）。
结论：预防治疗能明显减少血友病患者的出血次数。
关键词：血友病；重组人凝血因子 VIII；疗效；相关因素；预防治疗儿童血友病A是一种遗传性出血性疾病，是由于凝血因子VIII基因突变导致人体内凝血因子VIII水平降低或缺乏，其最常见的表现是自幼发生的关节和（或）肌肉反复出血。
随年龄增大，关节畸形的发生率逐渐增高。
凝血因子VIII的预防性输注可以使血浆VIII因子活性维持在较高水平，从而达到减少出血、避免残疾、提高生活质量的目的。
预防治疗的疗效与预防剂量关系密切，剂量越高疗效越好，但同时成本也越高。
基于成本效益的最佳预防性输注剂量目前尚无公认的意见。
在发达国家，中高剂量已成为预防治疗的标准方案。
在发展中国家，研究及使用的多为低剂量方案，并显示出了良好疗效。
脑出血急性期治疗研究进展
脑出血急性期治疗研究进展脑出血是目前神经科很常见的一种疾病，并且致残率和死亡率很高，医学在治疗脑出血这一病症方面一直没有取得很大的突破。
早期治疗脑出血一直都是采取降压止血治疗、手术治疗以及重组凝血因子VIIa的治疗方法，这三种治疗方法一直存在很大的争议，对于脑出血患者治疗所选取的方法还需要进一步研究。
本篇文章就对目前脑出血治疗方法以及早期的降压止血的治疗方法做一个具体的研究。
标签：脑出血；急性期；治疗方法；进展脑出血是一种破坏力很强的脑卒中亚型，脑出血的发生是自发性的，并非外伤的出血，其中高血压是引发脑出血的一个重要因素。
在过去的二十年时间里面，医学在治疗脑出血病症方面一直没有取得很大的突破进展[1]。
治疗方面除了卒中单元治疗手段和康复治疗手段被科学证实对治疗脑出血有效以外，其他治疗脑出血的方法都不能很有效地降低脑出血患者的致残率以及死亡率。
虽然说目前脑出血的治疗方法并不是很有效，但是随着科学和医学技术的共同进步，人们对于脑出血病症越来越了解，同时也就产生了各种各样新型的治疗脑出血的方法[2]。
下面就对治疗脑出血的一些方法做一个具体的描述。
1 治疗方法1.1早期的降压治疗方法脑出血引发的一个最常见因素就是高血压，早期在治疗脑出血时一般将降压作为主要的治疗方法。
通过近一段时间运用降压治疗方法治疗脑出血患者的实验表明，降压治疗方法是可行的，患者在治疗过程中耐性好，能够减少患者的血肿扩大，并且实验表明患者接受治疗后并没有出现神经恶化和其他各种副作用[3]。
但是研究者并没有立即肯定降压治疗方法，站在医学的严谨性角度来看，早期对于脑出血患者采取的降压治疗方法是否有效还需要进一步研究。
所以研究的第二阶段对2800例脑出血患者进行研究，对这2800例患者实施早期降压治疗方法，并且从多个方面观察患者的治疗情况，最终的研究表明早期降压治疗方法是可行、安全的。
但是由于目前的治疗方法都是根据专家的推荐，还有很多不确定因素的存在，所以对于早期降压治疗脑出血的方法还需要更多的临床试验其疗效的好坏[4]。
凝血因子ⅷ 作用机制
凝血因子VIII是一种重要的血浆蛋白，也称为抗血友病因子，它在血液凝固过程中起到关键作用。
其作用机制如下：
1.激活凝血酶原：凝血酶原是一种不具备催化活性的酶原，需要被凝血因子Xa 激活才能发挥其催化作用。
而凝血因子VIII则能够促进凝血酶原与凝血因子IXa 的结合，从而激活凝血酶原。
2.促进凝血酶的形成：凝血酶是一种由凝血酶原转化而来的酶，它能够将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，从而促进血栓的形成。
而凝血因子VIII能够增强凝血酶的形成，从而加速血栓的形成。
3.参与血小板聚集：凝血因子VIII还能够参与血小板聚集过程，促进血小板之间的相互作用，从而形成血小板血栓。
总的来说，凝血因子VIII在血液凝固过程中发挥着重要作用，它能够促进凝血酶原的激活、凝血酶的形成以及血小板的聚集，从而加速血栓的形成。
由于某些原因，某些人可能会出现凝血因子VIII缺乏或异常，这会导致出血性疾病，如血友病A。
因此，凝血因子VIII的正常功能对于维持血液凝固平衡至关重要。
凝血因子ⅷ 作用机制
凝血因子ⅷ作用机制摘要：一、凝血因子Ⅶ的基本概念二、凝血因子Ⅶ的作用机制三、凝血因子Ⅶ在临床应用中的重要性四、凝血因子Ⅶ缺乏症的治疗方法正文：凝血因子Ⅶ是一种重要的血液凝固因子，它在人体的止血过程中起着关键作用。
当血管受损出血时，凝血因子Ⅶ会被激活，与其他凝血因子共同参与血液凝固过程，起到止血和修复血管的作用。
凝血因子Ⅶ的作用机制主要体现在以下几个方面：1.激活凝血酶：凝血因子Ⅶ在激活过程中，首先会被酶原激活成活化凝血因子Ⅶ。
活化凝血因子Ⅶ与凝血酶原结合，形成凝血酶原酶复合物，进一步激活凝血酶原，生成凝血酶。
2.促进纤维蛋白形成：凝血酶使纤维蛋白原发生凝固，形成纤维蛋白网，从而堵塞血管破口，达到止血目的。
3.激活血小板：凝血因子Ⅶ激活后，可以促使血小板聚集在血管损伤处，进一步增加止血效果。
在临床应用中，凝血因子Ⅶ具有以下重要性：1.治疗出血性疾病：凝血因子Ⅶ缺乏症患者在受伤或手术后容易出现出血不止的现象。
通过补充凝血因子Ⅶ，可以有效控制出血，改善患者病情。
2.预防出血并发症：对于某些患有凝血因子异常的患者，如血友病、先天性凝血因子Ⅶ缺乏症等，注射凝血因子Ⅶ可以预防出血并发症，提高生活质量。
3.术后止血：在手术过程中，补充凝血因子Ⅶ有助于减少出血，降低手术风险。
凝血因子Ⅶ缺乏症的治疗方法主要包括：1.替代治疗：对于凝血因子Ⅶ缺乏症患者，可通过注射凝血因子Ⅶ制剂（如重组凝血因子Ⅶa）来替代缺失的凝血因子，从而达到止血目的。
2.基因治疗：针对遗传性凝血因子Ⅶ缺乏症，基因治疗是一种潜在的治疗方法。
通过将正常凝血因子Ⅶ基因导入患者体内，有助于患者自身产生正常的凝血因子Ⅶ，从而改善止血功能。
3.药物治疗：针对某些原因导致的凝血因子Ⅶ活性降低，可以使用药物调节血脂、抗血小板聚集等，以改善凝血功能。
总之，凝血因子Ⅶ在人体止血过程中发挥着重要作用。
如何处理术中大量出血
如何处理术中大量出血
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HbCRIT(g/dL)
4 2.4(2.0/2.8)
3 1.5(1.4/2.1)
2
1
0 G0.21
G0.6
图２.临界Hb浓度是经过麻醉后家猪在正常通气（FiO20.21） 和适当HV（FiO20.6）下取得。可见，在HV下临界Hb浓度 要比正常通气低。（P<0.05 G0.21vsG0.6）
怎样处理术中大量出血
如何处理术中大量出血
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一、引言
术中大量出血对外科医生、麻醉医生、输血人 员和护理人员来说仍是一项重大挑战。而处理术 中大量出血关键是早期发觉、快速治疗、预测治 疗需要和各学科间主动有效交流。
详细治疗目标是恢复和保持正常血容量、充分 组织氧合及正常凝血功效。同时，正常体温、电 解质和酸碱平衡能够防止出血加重和心血管并发 症出现。
给70Kg成年人输注1单位pRBC，Hb浓度可上升 1g/dL，红细胞压积（Hct）上升3%。输pRBC应使 Hb浓度高于6g/dL，但在心血管风险患者，应使Hb 浓度高于8~10g/dL。
如何处理术中大量出血
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尽管一个健康人能够耐受Hb浓度低于6g/dL，
但还是应防止低Hb浓度。首先，出血速度能够比
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在大量失血过程中，输入FFP普通不能提供充 分纤维蛋白原，这时需输入浓缩纤维蛋白原（推荐 量2~4g，一日最大剂量8g）。
另外，还能够经过低温沉淀方法来取得纤维蛋 白原。它含有纤维蛋白原、因子VIII和XIII、von Willebrand因子。现已经有报道将此方法利用于大 量输液时凝血处理，但在欧洲大陆这种方法还未使 用。
如何处理术中大量出血
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aPTT和PT(Quick、INR)是观察凝血功效指标， 但在大出血病人，它们受到一定限制。
重组人凝血因子viii临床试验技术指导原则
重组人凝血因子viii临床试验技术指导原则1. 前言重组人凝血因子VIII (rFVIII) 是一种用于治疗血友病的生物制剂。
随着现代生物技术的发展，rFVIII的制备和应用在临床上越来越得到推广和应用。
为了确保rFVIII的安全性和有效性，需要对其进行临床试验。
本文将介绍重组人凝血因子VIII临床试验的技术指导原则。
2. 试验设计在进行rFVIII的临床试验前，需要进行试验设计。
试验设计应包括研究目的、研究假设、试验方案、筛选标准、样本容量和统计学分析等内容。
在试验设计中应注重保证试验的安全性和有效性，并充分考虑试验过程中可能出现的意外情况。
3. 研究对象研究对象应为符合研究诊断标准的血友病患者。
在进行临床试验前需要对研究对象进行筛选，排除可能影响试验结果的干扰因素。
例如，排除存在严重心血管、肝肾等器官功能损伤的患者，以及其他需要使用抗凝药物等干扰试验结果的患者。
4. 试验药物rFVIII是一种生物制剂，其质量和纯度对试验结果有着至关重要的影响。
因此在试验中需要选择高质量、高纯度的rFVIII。
严格按照制药厂家提供的方法和标准进行使用，并采取适当的保存和管理措施，确保药品的质量和稳定性。
5. 试验方案在对研究对象进行试验前，需要明确试验方案。
试验方案应基于试验设计，详细阐述试验过程中的操作步骤、药物使用方法和剂量控制、监测指标和频率、试验停止规则等内容。
同时应规定试验过程中可能出现的意外事件的处理方法和责任分工。
6. 试验监测临床试验中需要对试验对象进行监测。
监测内容应涵盖试验过程中的安全性和有效性。
安全性监测包括药物不良反应的监测、不良事件的上报和处理、以及安全指标的评价。
有效性监测包括基础指标、分型指标和量化指标的测定。
监测应按照试验方案规定的频率进行，并采取适当的监测手段和方法。
7. 计划停止/终止试验临床试验应当遵循道德和科学伦理规范，确保试验的安全和有效性。
在试验过程中，如发现严重不良事件或试验药物不能达到预期疗效时，应考虑计划停止试验。
急性胃肠出血的救治与外科处理策略
急性胃肠出血是指胃肠道发生急性出血，导致血液从消化道排出的一种临床综 合征。急性胃肠出血的病因复杂，可以分为多种类型。
gh by gdadgsd hrdhad
临床表现和诊断
消化道出血的表现
主要表现为呕血和黑便，其颜色 和性质可反映出血部位和出血量 。
其他症状
还可能出现腹痛、头晕、乏力、 心慌等症状，严重者可出现休克 。
辅助检查
诊断需要进行相关辅助检查，如胃镜、结肠镜、血管造影等，以明确出血 部位和原因。
保守治疗措施
静脉输液
补充体液，纠正电解质紊乱， 维持血容量。 适用于出血量较 小的患者。
止血药物
采用止血药物，如促凝血剂， 缩血管剂，抑制胃酸分泌的药 物等。
药物治疗
根据病因和病情，选择相应的 药物治疗，如抗生素、抑酸剂 、止痛药等。
影像学技术
多层螺旋CT、磁共振成像等影 像学技术，可以更精确地定位 出血部位，为手术和介入治疗 提供更加可靠的依据。
生物技术
生物技术在止血药物、创伤愈 合等方面取得了进展，为治疗 急性胃肠出血提供了新的选择 和更有效的方案。
急性胃肠出血的预防措施
生活方式调整
戒烟戒酒，避免食用辛辣刺激性食物，规律作息，保证充足睡眠， 降低胃肠道压力。
胃肠道出血的手术治疗
胃肠道出血的手术治疗是治疗严重出血或保守治疗无效的一种重要手段。
手术准备
1
评估患者病情，完善术前检查，准备必要的手术器械和药品。
手术方式选择 2
根据出血部位、病因和患者情况选择合适的手术方式。
手术步骤 3
切除或缝合出血部位，控制出血，必要时进行血管重建。
术后管理 4
控制感染，预防并发症，及时处理术后出血和腹腔积液。
重组人凝血因子八因子说明书
重组人凝血因子八因子说明书
重组人凝血因子八因子（rFVIII）是一种用于治疗和预防血友
病A的生物制剂。
血友病A是一种由于凝血因子八缺乏或功
能异常而导致的遗传性出血性疾病。
rFVIII通过提供缺失或不足的凝血因子八，补充患者体内的凝
血因子八水平，从而帮助恢复正常的凝血功能。
它是通过基因重组技术生产的，使用全反式工程中的人凝血因子八基因进行表达和制备。
rFVIII通常作为注射剂供应，用于将缺乏的凝血因子八补充到
患者体内。
它需要经过严格的质量控制和检测，以确保有效性和安全性。
使用rFVIII治疗血友病A的剂量必须根据患者的体重、凝血
因子八水平和具体情况来确定。
通常情况下，剂量应由医生根据患者的需要进行调整，以达到最佳的凝血功能。
rFVIII可能会引起一些不良反应，包括过敏反应、发热、头痛、注射部位疼痛等。
如果出现严重的不良反应，患者应立即停止使用，并及时就医。
虽然rFVIII可以显著改善血友病A患者的凝血功能，但并不
能治愈这种疾病。
患者仍需定期接受rFVIII治疗以维持凝血
功能的正常水平。
此说明书仅用于提供一般信息，请在使用rFVIII前仔细阅读产品说明书并遵循医生的指导和建议。
注射用重组人凝血因子VIIa说明书
注射用重组人凝血因子VIIa说明书注射用重组人凝血因子VIIa可预防在外科手术过程中或有创操作中的出血。
下面是店铺整理的注射用重组人凝血因子VIIa说明书，欢迎阅读。
注射用重组人凝血因子VIIa商品介绍通用名：注射用重组人凝血因子VIIa生产厂家: 丹麦诺和诺德公司批准文号：注册证号S2*******药品规格：60KIU(1.2mg)/支药品价格：￥7432元注射用重组人凝血因子VIIa说明书【药品名称】【商用名】诺其【通用名】注射用重组人凝血因子VIIa【英文名】Recombinant Human Coagulation Factor VIIa for Injection【主要成分】重组人凝血因子VIIa【性状】为冻干制剂，为白色疏松体，无融化迹象。
按标示量加入灭菌注射用水溶解后应为澄清无色液体、无味、无肉眼可见异物、无浑浊和沉淀。
【适应症】用于下列患者群体的出血发作及预防在外科手术过程中或有创操作中的出血。
凝血因子VIII或IX抑制物>5BU的先天性血友病患者;预计对注射凝血因子VIII或凝血因子IX，具有高记忆应答的先天性血友病患者;获得性血友病患者;先天性因子VII缺乏症患者;具有GpIIb-IIIa和/或HLA抗体和既往或现在对血小板输注无效或不佳的血小板无力症患者。
【用法用量】伴有抑制物的血友病A或B或获得性血友病用量：应在出血发作开始后尽早给予诺其。
静脉推注给药，推荐起始剂量为90ug/每公斤体重。
初次注射诺其后可能需再次注射。
疗程和注射的间隔将随出血的严重性、所进行的有创操作或外科手术而不同。
用药间隔：初间隔2-3小时，以达到止血效果。
如需继续治疗，一旦达到有效的止血效果，只要治疗需要，可增至每隔4、6、8或12小时给药。
轻度至中度出血发作(包括门诊治疗)：门诊治疗中，早期干预的剂量设定为90ug/每公斤体重，可有效地治疗轻度至中度关节、肌肉和粘膜与皮肤出血。
间隔3小时给药1-3次以达到止血效果，再注射1次以维持止血作用。
重组凝血因子VIIa在出血性患者中的应用解析
重组凝血因子VIIa在出血性患者中的应用中山大学附属第一医院麻醉科510080刘宽智黄文起重组凝血因子VIIa（rFVIIa）于1999年由美国FDA批准上市，用于治疗血友病及伴有抑制物患者的出血情况[1]。
此后rFVIIa被证明能增加已被激活的血小板上凝血酶的生成，可用于血小板减少症及血小板功能障碍患者出血时的治疗[2-4]。
rFVIIa也被证实可以成功地用于治疗围术期出现的急性出血情况[5-8]，及在肝功能受损的患者上亦取得良好的疗效[9,10]。
故rFVIIa在外科止血方面的应用越来越受到人们的重视。
rFVIIa的结构rFVIIa是一种依赖维生素K的凝血因子，由406个氨基酸残基组成的糖蛋白。
Thim等[11]比较了重组样品与人血浆纯化样品的区别，发现两者的氨基酸序列完全相同，均与cDNA推测的结果一致，只是在翻译后修饰存在着较大的区别，但Hedner等[12]证明，两者生物学功能无差别。
rFVIIa的凝血机制目前提出了2种旁路作用的可能机制，而且很可能2种机制都在起作用。
一是经典的外源性凝血途径，又称作凝血的组织因子（TF）途径。
TF是一种跨膜糖蛋白，存在于大多数组织细胞中，与FVIIa有很高的亲和性。
TF通常不与血液接触，但当组织损伤时，TF暴露于血液中，与FVIIa形成复合物，激活一系列的凝血因子，最终产生大量的凝血酶，完成凝血过程[13]。
二是血小板表面依赖模型。
TF-FVIIa 复合物能够与活化的血小板直接结合，可致血小板表面上的Fva和FXa产生凝血酶爆发，这对形成稳定的纤维蛋白血栓非常重要[14,15]。
rFVIIa的作用机制与人体内正常凝血机制稍有不同。
体外实验证明，FVII会和rFVIIa竞争TF受体。
大剂量注射rFVIIa后，在启动凝血瀑布阶段，血浆高水平的rFVIIa克服了FVII的干扰，使TF与rFVIIa饱和，从而确保其发挥最大的生理作用，产生足够的活化血小板。
此外，rFVIIa与活化血小板的亲和力较低，并且不依赖TF产生FXa，因而比血浆中的FVII更加有效。
注射用重组人凝血因子VIII(1)
2.围手术期管理的给药
1.小手术：例如拔牙，所需的凝血因子VIII水平30%-60%（手术前和手术后） 给药频率24小时重复一次，至少治疗1天，直至愈合
3.大手术：例如颅内、腹腔内或胸腔内或关节置换手术 ,所需的凝血因子VIII水平80%-100% 给药频率8-24小时重复一次，直到伤口充分愈合，然后继续治疗至少7天，以维持
1.使用方法
打开药瓶上的保护盖
揭开药瓶适配器塑料外罩上的 纸质盖板，将药瓶适配器卡在 瓶盖的上方。
握紧注射器的针简，将注射器 帽从末端取下。
现在拔出并且丢弃药瓶适配 器塑料外罩
. 顺时針旋转，将预充式注射 器连接至药瓶适配器的接口上
顺时针旋转将注射去推杆 连接至预充式注射器的螺 绞橡胶塞中Βιβλιοθήκη .通过向下推动注射推杆缓慢注射
感谢您的聆听
THANK YOU FOR LISTENING
轻轻旋转药瓶，直至药瓶壁上所有粉未都 己经溶解
.向下推动注射推杆，将所有空气推回药瓶 中，同时将药瓶和注射器上下翻转（颠 倒），所以，此时药瓶应该位于注射器上 方
缓慢平稳地拉回注射推杆，将所有溶 液吸回注射器之中
通过逆时针旋转将注射器推杆一同从药 瓶适配器上取下。将注射器连接至提供 的输液装置上，并且通过静脉注射给予
2.中度：更广泛的关节积血、肌肉出血或血肿，所需的凝血因子VIII水平30%-60% 给药频率12-24小时重复一次，治疗3-4天或更久，直至疼痛和急性失能得到控制
3.重度：颅内、腹腔内或胸腔内出血、中枢神经系统出血、咽后或腹膜后区域或髂腰肌鞘 内出血、危及生命或肢体的出血事件,所需的凝血因子VIII水平60%-100% 给药频率8-24小时重复一次，直至出血得到控制
05 不良反应
临床常用止血药物
药理：肝脏合成凝血因子II、VII、IX、X所必 需物质
使用方法：止血时ivgtt：10-50mg，必要时4 小时反复；鼠药解救时ivgtt：5mg/kg体重，反 复2-3次，每次间隔8-12h
硫酸鱼精蛋白
去甲肾上腺素
名称：Norepinephrine 应用：局部止血 药理：作用于胃肠道黏膜旳小动脉和毛细血管，
使其强烈收缩 使用方法：16mg溶于200ml冰冻NS，50ml/次，
每2-4h口服一次；或200ml滴入胃管内，若 30min后出血不止可反复1-3次
生长抑素
名称：Somafostatin
外源性凝血途径：参加旳凝血因子并非全部存在于血 液中，还有外来旳凝血因子参加止血。这一过程是从 组织因子暴露于血液而开启，到因子X被激活旳过程。 临床上以凝血酶原时间（PT）来反应外源性凝血途径 旳情况（超出对照值3S以上为异常，是监测口服抗凝 剂旳首选指标）
凝血过程
凝血旳共同途径：从因子X被激活至纤维蛋白 形成。是内源、外源凝血旳共同凝血途径。主 要涉及凝血酶生成和纤维蛋白形成两个阶段。
凝血酶原复合物
名称：凝血酶原复合物；Prothrombin Complex
应用：1.凝血因子缺乏造成旳出血，如乙型血 友病、严重肝病、DIC；2.逆转抗凝剂诱导旳 出血；3.已产生凝血因子VIII克制性抗体旳甲 型血友病；4.继发性维生素K缺乏旳新生儿、 口服光谱抗生素者，在严重出血或术前准备中 给药；5.敌鼠钠盐中毒
五、凝血因子
人凝血因子VIII 注射用重组人凝血因子VIIa
凝血因子
名称：Human Coagulation Factor 应用：血友病 药理：与组织因子结合，激活凝血因子，激发
注射用重组人凝血因子Ⅶa的认识
3. 市场前景与挑战
1. 随着科技的不断发展，市场前景广阔，但同时也面临着技术 更新换代的挑战。
2. 在全球化的背景下，企业需要面对来自世界各地的竞争，这 既是市场前景的展现，也是挑战的存在。
3. 环保和可持续发展成为全球共识，为市场带来了新的机遇， 但也对企业提出了更高的要求和挑战。
感谢观看!
2. 在表达和纯化技术中 ，我们通常使用大肠杆菌 作为宿主细胞，通过诱导 表达来获得目标蛋白。
3. 纯化技术主要包括亲和 层析、凝胶过滤等方法，这 些方法可以有效地从复杂的 细胞裂解液中分离出目标蛋 白。
3. 质量控制与安全性评估
1. 质量控制是确保产品或服 务达到预期标准的过程，包括 对原材料、生产过程和最终产 品的检查。
2. 基因工程技术的应用，使 得重组人凝血因子Ⅶa的表达 和纯化过程得以优化，大大 提高了其生产效率和质量。
3. 基因工程的引入，使得重 组人凝血因子Ⅶa的质量控制 和安全性评估成为可能，确 保了其在临床应用中的安全 性和有效性。
2. 表达和纯化技术
1. 表达和纯化技术是生物 工程中非常重要的一环，它 涉及到基因的表达、蛋白质 的纯化等多个步骤。
1 改善，可以更好地
参与日常活动，享 受生活。
2. 心理健康的影响
3. 社会功能恢复：
：良好的医疗环境和
患者在治疗后能够重
医护人员的关心，可
新融入社会，恢复正
以帮助患者保持良好
常的工作和社交，这
2
的心理状态，减少焦
3 对提高生活质量有着
虑和抑郁。
重要影响。
3. 不良反应及处理措施
3. 若在使用注射用重组人凝血因子Ⅶa后出现发热、头疼等
3
症时向 医生报告情况，以便得到专业的医疗指导。
重组人凝血因子ix-白蛋白融合蛋白
重组人凝血因子ix-白蛋白融合蛋白人凝血因子IX（Factor IX，FⅨ）又被称为凝血酶原复合物（FIX），是一种重要的凝血蛋白，是人体血小板凝血机制的关键组成部分。
当人体受伤或出现血管破损时，凝血因子IX会被激活形成活性因子IXa，与其它凝血因子一起协同作用，参与血液凝固的过程。
而血液凝固是维持正常血液循环、避免过度出血的重要机制。
然而，有人有遗传性凝血因子IX缺乏症的患者，他们的体内缺乏凝血因子IX这种重要的凝血蛋白，导致血液无法凝固，容易出现内出血的情况，甚至有生命危险。
针对这一情况，科学家们研发出了一种新型的治疗方法——重组人凝血因子IX-白蛋白融合蛋白。
重组人凝血因子IX-白蛋白融合蛋白是通过基因工程技术将人凝血因子IX与人白蛋白进行融合而生产出来的一种药物。
白蛋白是一种人体自然存在的蛋白质，具有良好的生物相容性和稳定性，能够延长凝血因子IX在体内的半衰期，提高其生物利用度，从而增强其疗效。
使用重组人凝血因子IX-白蛋白融合蛋白治疗凝血因子IX缺乏症的患者，能够有效地补充体内缺乏的凝血因子IX，恢复正常的凝血机制，预防并控制出血。
通过注射该药物，患者能够更好地控制病情，减少出血风险，提高生活质量。
重组人凝血因子IX-白蛋白融合蛋白作为一种治疗凝血因子IX缺乏症的新药，具有一定的优势。
首先，由于其含有白蛋白，使其在体内的半衰期更长，可减少患者使用频率，提高依从性。
其次，该药物可在家中进行自我注射，方便患者日常使用，减少医疗资源的消耗。
另外，重组人凝血因子IX-白蛋白融合蛋白的生产技术成熟，稳定性好，安全性高，具有较好的临床应用前景。
然而，重组人凝血因子IX-白蛋白融合蛋白也存在一些问题和挑战。
首先是其价格较高，造成部分患者难以承受。
其次，长期使用可能会引发抗药性，降低疗效。
此外，患者在使用过程中需要严格遵守医嘱，定期检查凝血因子IX水平，以保证治疗效果。
综上所述，重组人凝血因子IX-白蛋白融合蛋白作为一种新型治疗凝血因子IX缺乏症的药物，具有明显的疗效和便利性，为患者提供了有效的治疗选择。
临床常用的止血药
止血机制
止血药主要作用于凝血过程。这个过程 是复杂旳“瀑布反应”，多种凝血因子 共同参加，一种因子依赖另一种因子， 构成多蛋白催化复合物来完毕。基本效 应是大量α-凝血酶及更大量旳纤维蛋白 生成，取代血小板血栓，使之更长久。
止血机制
主要旳凝血因子有： （1）凝血系旳酶原蛋白：涉及接触激活旳FⅪ、FⅫ
应用：上消化道出血、胰腺炎、食破 药理：选择性直接作用于内脏血管平滑肌，使
其血管收缩，从而降低门静脉血流量，降低门 静脉压力；克制胃肠道激素旳病理性分泌过多 使用方法：
生长抑素
1.上消化道大出血，主要是食管静脉曲张出血: 开始先静滴250μg（3-5min内），继以 250μg/h静滴，止血后应连续给药48-72h。 2.胰、胆、肠瘘250μg/h静滴，直至瘘管闭合， 闭合后继用1-3d。 3.急性胰腺炎:250μg/h，连续72-120h；预防 胰腺手术并发症连续用5d；对行ERCP检验者 应于术前2-3h就开始使用本品。
凝血酶仅可口服用于胃肠道出血或局部出血处涂 布，禁止注射给药，不然将引起器官、血管栓塞 等严重后果。凝血酶溶液应在临用时现配, 以生 理盐水为溶媒；凝血酶旳止血效果与其剂量、浓 度成正有关。
蛇毒“类凝血酶（血凝酶）”
蛇毒“类凝血酶”制剂是目前临床使用最多最广泛旳 止血药。蛇毒“类凝血酶”是已在近百种旳蛇毒中发 觉存在旳一类丝氨酸蛋白酶，只作用于特定旳肽键， 对底物专一性较强，可在凝血过程中发挥主要作用， 其构造和功能与人类凝血酶相同，故称“类凝血酶” (Thrombin like enzyme, TLE)，也称蛇毒血凝酶
凝血因子×Ⅲ 同步活化凝血因子ⅩⅢ，纤 维蛋白Ⅱ多聚体在凝血因子 ⅩⅢa作用下相互交联聚合成 难溶性纤维蛋白丝，即完毕 纤维蛋白原旳第二步水解
重组人凝血因子VIIa及其临床应用
4
20世纪60年代，凝血瀑布模型用于解释凝血因子的激活过程
1964年Davie、Ratnoff和McFarlane 提出凝血瀑布学说，认为凝血是一系列 酶解反应过程
早期瀑布模型逐渐完善，成为我们学习的 凝血生理学基础
1. Macfarlane RG. Nature 1964;202:498–499; 2. Davie EW & Ratnoff OD. Science 1964;145:1310–1312.
25
血友病小鼠出血模型中，药理剂量的FVIIa为TF非依赖作用
无法与TF结合的FVII变异体与 野生型鼠FVIIa同等有效
mFIXgla-egf1FVIIa mFVIIa WT小鼠 血友病B
TF高表达和低表达的小鼠间失血量无差异
HB, haemophilia B，血友病B; mFVIIa, chimeric FVIIa molecule，嵌合FVIIa分子; TF, tissue factor，组织因子; WT, wildtype，野生型; Ab-induced haemophilia, 抗体诱导的血友病 Feng D, et al. Blood 2014;123:1764–1766. Keshava S, et al. J Thromb Haemost 2016;14:546–550.
1. Hedner U & Kisiel W. J Clin Invest 1983;71:1836–1841; 2. Telgt DSC et al. Thromb Res 1989;56:603–609; 3. Brinkhous KM et al. Proc Natl Acad Sci U S A 1989;86:1382–1386; 4. Hedner U et al. Blood Coagul Fibrinolysis 1990;1:145–151; 5. Diness V et al. Thromb Res 1990;59:921–929; 6. Diness V et al. Thromb Res 1992;67:233–241; 7.Hoffman M & Monroe DM. Thromb Res 2010;125(Suppl. 1):S16–S18.
重组人凝血因子viii临床试验技术指导原则
重组人凝血因子VIII临床试验技术指导原则介绍什么是重组人凝血因子VIII•重组人凝血因子VIII是一种通过基因重组技术制备的治疗血友病A的药物。
血友病A是一种由于凝血因子VIII缺乏或功能异常引起的遗传性疾病。
•重组人凝血因子VIII通过补充缺乏的凝血因子VIII，恢复病人正常的血液凝固功能，减少或预防出血，提高生活质量。
临床试验技术指导原则的重要性•重组人凝血因子VIII作为一种新型药物，需要经过临床试验来评估其疗效和安全性。
临床试验技术指导原则的制定对于确保试验的科学性、规范性和可靠性至关重要。
•临床试验技术指导原则能够指导临床试验的设计、实施、监管和数据分析，提供科学的依据和方法，确保试验结果的准确性和有效性。
试验设计与实施试验目的和研究问题•在制定试验设计和实施试验时，首先要明确试验的目的和研究问题。
例如，是评估重组人凝血因子VIII的疗效、安全性，还是比较不同剂量或不同给药方式的效果差异。
•目的和研究问题的明确能够指导试验的设计、数据收集和分析，避免试验结果的歧义和偏差。
受试者招募和纳入标准•受试者的招募和纳入标准是试验设计和实施的关键环节。
招募范围、招募方式、纳入标准等需要根据试验的目的和研究问题来确定。
•受试者的数量和质量对试验结果的准确性和可靠性至关重要。
在招募和纳入受试者时，需要充分考虑因素如性别、年龄、病情严重程度等，并制定合理的纳入标准。
试验组和对照组的选择•试验组和对照组的选择是试验设计的重要环节。
常见的选择有随机对照试验、非随机对照试验等。
根据试验目的和研究问题选择合适的对照组设计。
•试验组和对照组的选择需要考虑可行性、伦理和病人的利益等因素。
合理选择可以减少误差和偏差，提高试验结果的可靠性。
试验指标和观察指标•试验指标和观察指标是评估试验结果的重要依据。
根据试验目的和研究问题选择合适的指标。
•试验指标可以包括主要指标和次要指标。
主要指标是试验结果评估的重点，次要指标是用于辅助分析和评估试验效果的。
重组人凝血酶泽
重组人凝血酶泽全文共四篇示例，供读者参考第一篇示例：重组人凝血酶泽（rFVIIa）是一种人工合成的凝血因子，在医学领域被广泛应用于治疗出血性疾病。
它是通过基因工程技术制备的人类凝血酶的一种衍生物，具有较高的纯度和生物活性，能够快速有效地促进血液凝结，阻止出血并促进伤口愈合。
rFVIIa的制备过程包括以下几个主要步骤：通过基因重组技术将人类凝血酶的基因序列插入表达载体中，然后在细胞培养基中培养表达该基因的重组表达细胞，使其表达和分泌rFVIIa。
接着通过经过精确纯化的技术，从细胞培养基中提取和提纯rFVIIa，最终得到高纯度的重组人凝血酶泽。
重组人凝血酶泽具有许多优点，首先是其对于出血性疾病的治疗效果显著。
它能够在短时间内迅速促进血液凝结，有效止血，并且对于一些难以控制的严重出血情况也有很好的疗效。
rFVIIa是一种非常安全的治疗药物，因为它是通过基因工程技术合成的，不存在传染病风险，而且在临床应用中已经得到了广泛验证，在治疗中具有较高的安全性和耐受性。
重组人凝血酶泽的生物利用度高，可以迅速达到治疗浓度，使疗效更加可靠。
除了在出血性疾病的治疗中，rFVIIa还被广泛用于其他医疗领域。
它可用于手术中预防和控制术中出血，减少术后并发症的发生。
rFVIIa 还可用于治疗妊娠期出血、创伤性出血、围术期出血等情况，在多种临床应用中展现出其出色的疗效和安全性。
尽管重组人凝血酶泽在治疗中表现出色，但在临床应用中仍需注意一些潜在的风险和副作用。
长期使用高剂量的rFVIIa可能会导致血栓形成和血栓栓塞等不良反应，因此在使用过程中需要仔细监测患者的凝血功能指标，避免发生血栓并发症。
对于那些有出血风险或患有特定疾病的患者，使用rFVIIa时需要谨慎斟酌，以避免不良后果的发生。
第二篇示例：重组人凝血酶泽（rFVIIa）是一种用于控制出血的药物，也被广泛应用于手术、创伤、产科、重症监护、心血管疾病等领域。
它是通过转基因技术将人体内的凝血酶原基因导入大肠杆菌中，通过发酵培养获得的一种蛋白质。
重组人凝血因子VIIa作用机制
“凝血酶爆发”形成稳定的纤维蛋白止血凝块3
Platelet
FVIIa的双路靶向作用机制
1985启动rFVIIa研究项目
1988rFVIIa治疗概念的证明
0 μg/mL
4.9 μg/mL
9.8 μg/mL
在无FVIII血小板血浆中，不同浓度rFVIIa下的纤维蛋白网状结构图2
Platelet
靶向：rFVIIa作用于有TF表达和活化血小板存在的血管损伤局部1
生理途径/TF依赖途径：rFVIIa与TF结合形成TF/FVIIa复合物，启动并放大正常凝血过程，生成少量凝血酶，继而激活血小板2
rFVIIa研发与审批
*270 µg/kg单剂治疗轻中度出血事件
pdFVIIa, plasma-derived factor VIIa, 血源性VIIa; RT, room temperature, 室温
rFVIIa的最初，血友病伴抑制物
rFVIIa为旁路制剂，可在血管损伤部位促进止血1,2
按需治疗出血
2-5分钟
5-10分钟
5~10分钟达到最高生物活性
出血*1小时内给药单药止血有效率96.5%
快速给药
快速起效
快速止血
靶向作用机制，血栓栓塞事件罕见
基因工程技术制备，无血源性传染疾病感染风险
与抗纤维蛋白溶解药物同时应用无禁忌
比aPCC更适用于女性产后出血治疗
不会导致血友病伴抑制物患者对FVIII、FIX的记忆反应
1999rFVIIa在美国和加拿大获批
2000rFVIIa在日本获批
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重组凝血因子VIIa在出血性患者中的应用中山大学附属第一医院麻醉科510080刘宽智黄文起重组凝血因子VIIa（rFVIIa）于1999年由美国FDA批准上市，用于治疗血友病及伴有抑制物患者的出血情况[1]。
此后rFVIIa被证明能增加已被激活的血小板上凝血酶的生成，可用于血小板减少症及血小板功能障碍患者出血时的治疗[2-4]。
rFVIIa也被证实可以成功地用于治疗围术期出现的急性出血情况[5-8]，及在肝功能受损的患者上亦取得良好的疗效[9,10]。
故rFVIIa在外科止血方面的应用越来越受到人们的重视。
rFVIIa的结构rFVIIa是一种依赖维生素K的凝血因子，由406个氨基酸残基组成的糖蛋白。
Thim等[11]比较了重组样品与人血浆纯化样品的区别，发现两者的氨基酸序列完全相同，均与cDNA推测的结果一致，只是在翻译后修饰存在着较大的区别，但Hedner等[12]证明，两者生物学功能无差别。
rFVIIa的凝血机制目前提出了2种旁路作用的可能机制，而且很可能2种机制都在起作用。
一是经典的外源性凝血途径，又称作凝血的组织因子（TF）途径。
TF是一种跨膜糖蛋白，存在于大多数组织细胞中，与FVIIa有很高的亲和性。
TF通常不与血液接触，但当组织损伤时，TF暴露于血液中，与FVIIa形成复合物，激活一系列的凝血因子，最终产生大量的凝血酶，完成凝血过程[13]。
二是血小板表面依赖模型。
TF-FVIIa 复合物能够与活化的血小板直接结合，可致血小板表面上的Fva和FXa产生凝血酶爆发，这对形成稳定的纤维蛋白血栓非常重要[14,15]。
rFVIIa的作用机制与人体内正常凝血机制稍有不同。
体外实验证明，FVII会和rFVIIa竞争TF受体。
大剂量注射rFVIIa后，在启动凝血瀑布阶段，血浆高水平的rFVIIa克服了FVII的干扰，使TF与rFVIIa饱和，从而确保其发挥最大的生理作用，产生足够的活化血小板。
此外，rFVIIa与活化血小板的亲和力较低，并且不依赖TF产生FXa，因而比血浆中的FVII更加有效。
rFVIIa不与休眠的血小板结合，决定了其发挥止血的作用只局限与TF和活化血小板暴露的损伤部位，因此不容易激活全身的凝血系统。
足量的凝血酶爆发对形成稳定的纤维蛋白止血栓子至关重要，从而使其有抵抗早期纤溶的作用[16,17]。
rFVIIa在临床上的应用（一）r FVIIa在血友病患者中的应用以前，血友病是外科择期手术的一个禁忌症，因为其术中有出现难以止血的风险。
然而，rFVIIa已被成功地用于血友病患者一些出血量较多的手术，例如全髋关节置换术和双膝关节置换术[18,19]。
据报道，使用高剂量（90 g/kg）的rFVIIa能有效地减少血友病患者围术期的出血[20,21]。
故rFVIIa在血友病患者标准的和已被批准的用法是：静脉注射90 μg/kg，直至取得止血效果；对于外科手术的血友病患者，相同剂量每2h注射一次，也直至取得止血效果，然后减少注射频率。
有临床试验证明，35～120μg/kg的剂量范围都可以取得良好的止血效果，注射的间隔时间应根据出血的严重性及止血的程度而定。
多数患者可同时给予抗纤溶的治疗。
rFVIIa也同样使用于小手术和牙科手术[22]。
（二）r FVIIa在非血友病患者手术或创伤所致的大出血中的应用急性创伤已被证实可以引起机体凝血功能的改变，并与创伤和出血的严重程度密切相关[23]。
创伤后机体凝血因子和血小板浓度的减少是因为凝血因子的大量消耗所致[23]。
严重出血的患者抢救时大量输液所致的血液稀释降低了血浆中各种凝血蛋白和血小板的浓度[24]。
多数血浆代用品用于低血容量病人时亦会导致凝血功能的异常[25,26]。
因此，已有报道在急性创伤或失血病人中应用rFVIIa可以取得较好的止血效果[27]。
在一个前瞻性、随机研究中，36名前列腺电切术患者围术期分别接受rFVIIa或安慰剂治疗，结果显示rFVIIa组失血量比安慰剂组显著性减少[28]。
在一个回顾性研究中，九名有凝血系统疾病的患者行紧急神经外科手术，术前给予rFVIIa 40～90 μg/kg，取得良好的止血效果，无发现有血栓栓塞等并发症发生[29]。
类似的结果也有报道，三名儿童患者行神经外科手术，接受rFVIIa 90 μg/kg治疗，亦取得满意的效果[30]。
总之，rFVIIa在非血友病患者手术或创伤所致的大出血中的应用经验是基于大量病例报道所总结出来的，尚缺乏一个公认的指引。
目前认为rFVIIa可在术中替代新鲜冰冻血浆、冷沉淀、血小板及浓缩红细胞的输注，剂量在20～120 μg/kg可以取得满意的止血效果。
但今后需要进行多中心、随机、对照的临床试验来进一步证实rFVIIa 在此类患者中的应用效果。
（三）r FVIIa在肝功能不全患者中的应用肝脏是机体生成和清除凝血因子、纤溶系统成分及抗凝物质的主要场所。
肝硬化患者在进行常规手术如肝脏活检，以及一些大手术如肝移植时，出现难以止血的风险会大大增加[31]。
一个多中心试验研究71名肝功能不全进行肝脏活检的患者，这些患者随机接受不同剂量的rFVIIa（5，20，80或120μg/kg），结果显示74％的患者在10 min 内有止血效果[32]。
作者总结，尽管肝功能不全患者以往因为凝血功能障碍而被认为是手术的禁忌，但在应用rFVIIa后，可安全，有效地进行肝组织活检术。
另一单中心研究6名进行肝移植的患者，在术前接受rFVIIa 80 μg/kg，与对照组比较，术中输血量显著性减少。
但作者认为尚需要大样本、随机、对照试验来确定肝移植术中rFVIIa的安全剂量范围[33]。
rFVIIa的安全性从1996年至2000年超过140 000名血友病患者接受标准剂量的rFVIIa治疗，出现并发症的极少，报道如下：7名患者出现心肌梗塞，但这些患者既往均有冠状动脉疾病史；4名患者出现脑梗塞；4名患者出现肺栓塞；3名患者出现静脉血栓形成；5名患者出现弥漫性血管内凝血（DIC）的实验室检查征像，这几名患者全部联合使用了浓缩凝血酶原复合物，只有其中一名患者出现DIC的临床症状。
可见，rFVIIa在临床上的使用是安全的。
下列情况使用rFVIIa会增加血栓形成并发症的风险[34]：1.心脏手术后2.既往有冠状动脉病史3.既往有静脉或动脉血栓史4.有DIC者5.有脑血管疾病者使用rFVIIa时的监测措施使用rFVIIa治疗时应阶段性地监测凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原含量、血小板计数、血红蛋白水平等。
根据实验室检查的结果调整rFVIIa的用量[34]。
但目前尚无标准实验参数来监测或提示止血效果。
药物疗效的监测仍然依赖于临床的评估。
综上所述，rFVIIa是一种可供广泛应用的止血剂。
其在治疗出血患者的一个非常重要的因素是局部止血的迅速启动，并且可重复使用。
rFVIIa的安全性高，不良事件发生率低，但高昂的费用限制了其在临床工作中的应用，其在临床疗效及效应监测方面仍需进一步的研究来评价。
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