抗真菌药物的合理应用介绍及注意事项
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L-AMB vs. ABLC in invasive mycoses L-AMB vs. ABLC in febrile neutropenia
19% vs. 34%
Walsh et al. N Engl J Med 1999;340: 764
Fortun et al. ICAAC 1999; abst. 1644 Wingard et al. CID 2000;31: 1155
Colloidal Dispersion •盘状 ABCD; •胆固醇硫酸盐 Amphocil® or •Molecular ratio (drug: lipid) = 1:1 Amphotec® •Particle size = 120 - 140 nm. Liposomal L-AmB; Ambisome® 小囊泡 大豆磷脂胆碱、胆固醇、二硬脂酰、 磷脂甘油及维生素E •Molecular ratio (drug: lipid) = 1:9 •Particle size = 45 - 80 nm.
念珠菌的菌落形态
白 念
热 念
近平滑
Candida albicans under scanning electron microscopy SEM） Sensitive Resistant
Candida albicans treated with drug Under SEM
霉菌
曲霉菌属 非曲霉菌属
1950
1960
1970
1980
1990
2000
目前常用的抗真菌药物
• • • • • 1.多烯类 2.唑类 3.棘白菌素类 4.烯丙胺类 5.5-FC
1.多烯类：两性霉素B、制霉菌素
作用机理 与真菌细胞膜麦角固醇结合--膜渗 透性改变--真菌死亡 对人体胆固醇 也产生毒性作用 抗菌谱广 几乎对所有的真菌都有 较强的抗菌作用 适用于各种DFI
• 常见的条件致病菌
– – – – – 念珠菌(Candida) 隐球菌(Cryptococcus) 曲霉菌(Aspergillus) 毛霉菌(Mucor)等 目前临床深部真菌感染多为此类真菌所致, 其种类和数 目仍在不断增加
3. 真菌的致病性
• 真菌变态反应性疾病: 有些真菌本身并不致病，但对某些具过敏倾向的个 体可引起变态反应性疾病，如曲霉、青霉、镰刀菌等可 引起寻麻疹、哮喘、变应性鼻炎。 • 真菌性中毒 有些真菌在粮食上生长，人及动物食后可因真菌本 身或真菌产生的毒素而中毒。如黄曲霉的黄曲霉素，杂 色霉的杂色霉素可引起肝损害；橘青霉的橘青霉素可引 起肾小球损害。 • 真菌毒素致癌：已陆续发现一些真菌产物与肿瘤发生有 关，如当饲料中黄曲霉毒素达到一定量时，即可诱发大 鼠实验性肝癌；青霉菌产生的青黄霉素可诱发小鼠甲状 腺和肝肿瘤。
• 真菌感染
皮肤粘膜感染
鹅口疮
婴儿泛发性皮肤念珠菌病
念珠菌性甲沟炎
深部真菌感染：
内脏感染： 肺炎 支气管炎 肠炎 膀胱炎 肾盂肾炎等 中枢神经感染 血流感染
真菌感染现状
真菌感染导致 因素
恶性肿瘤
艾滋病
广谱抗生素 激素 免疫抑制剂 抗肿瘤药物
机会性真菌Biblioteka Baidu染
自身免疫病 器官移植 内置导管 呼吸机
19
新剂型两性霉素B脂质体
–两性霉素B脂质体复合物 (Amphotericin B lipid complex , ABLC) –两性霉素B胶质分散体系 (amphotericin B colloidal dispersion, ABCD) –两性霉素B脂质体 (liposomal amphotericinB, AmBisome, L-AmB) 真正的脂质体制剂。
C. parapsilosis
C. glabrata
S
S-DD to R
S
S
S
S
S
S to I
S (to I?)*
S
S-DD to R S to I*
C. krusei
C. lusitaniae
R
S
S-DD to R S to I*
S S
I to R
S
S to I
S to R
S
S
* No established breakpoints or significance unknown
念 珠 菌
• 白色念珠菌 （Flu-sensitive) 热带念珠菌 近平滑念珠菌 • 光滑念珠菌 克柔念珠菌
也蒙念珠菌 乳酒念珠菌 葡萄牙念珠菌 解脂念珠菌
皱落念珠菌 酿酒酵母
General Patterns of Susceptibility of Candida species
Candida species C. albicans C. tropicals FLUC S S ITRA S S VOR* S S 5-FC S S AMB* S S Candins* S S
28% vs. 15% (NS)
15% vs. 42%
29
不同制剂两性霉素B比较（安全性）
Studies ABCD vs. AMB in febrile neutropenia
Hypoxia, rigor, chills 13% vs. 3%
Reference White et al. CID 1998; 27: 296
芽生菌Blastomyces dermatitidis 孢子丝菌Sporotrichum schenckii
球孢子菌Coccidioides immitis
37℃培养呈酵母菌样；22℃培养呈霉菌生长。
2.真菌的分类
• 按致病性分：致病性真菌，条件致病菌
• 常见的致病性真菌
– 申克孢子丝菌(Sporotrichum schenckii) – 巴西副球孢子菌(Paracoccidiodies brasiliensis) – 荚膜组织孢浆菌(Histoplasma capsulatum) – 粗球孢子菌(Coccidides immitis) – 引起皮肤、毛发及指(趾)甲感染的皮肤癣菌等
• Bone Marrow Transplant
• Intensive Care Unit
Singh, N. CID 2000; 31:545-53 Vincent JL. Intensive Care Med 1998; 24: 206-216
15 - 25%
17%
二、常用抗真菌药物
• 抗真菌药物研发进展
% Isolated
31.9 15.7 11.1 7.6 5.7
% Mortality*
21 25 32 38 24
6
7 8
Klebsiella species
Enterobacter species Pseudomonas species
5.4
4.5 4.4
27
28 33
9
10
Serratia species
2.真菌的分类
• 按菌落形态分：酵母型、霉菌型和双相型真菌 三大类 – Yeast: Cryptococcus neoformans • Yeast like: Candida species C. albicans (Monilia albicans), C. glabrata , C. tropicalis, C. krusei, C. parapsilosis – Mold: Aspergillus: Aspergillus fumigatus Mucor: Mucor corymbifer – Dimorphic: Coccidioides immitis， fungal Sporotrichum schenckii Histoplasma capsulatum Blastomyces dermatitidis
两性霉素B
• 主要药物学特点： –口服、肌内注射不吸收。 –肝中浓度最高，其次是脾、肾和肺。 –不能穿透血脑屏障，脑脊液浓度仅为血浓度24%，可在脑室引流后做脑室内注射。 –蛋白结合率91〜95%，t1/2为24h-48h。 –代谢途径不明，但为双相消除。主要经肾缓慢 排出。肾功能不全者慎用，透析不能清除此药。 • 毒副作用： – 寒战、高热、头痛、恶心、呕吐 – 肝、肾损害，以肾为主 – 低钾，心率紊乱 – 血小板减少，消化道出血 • 给药方法：缓慢滴注、逐渐增加剂量
不同制剂两性霉素B比较（安全性）
Studies ABCD vs. AMB in aspergillosis Nephrotoxicity 8% vs. 43% Reference White et al. CID 1997; 24: 635
L-AMB vs. AMB in febrile neutropenia
非烟曲霉
黄曲霉 黑曲霉 土曲霉
烟曲霉
镰刀霉
茄病镰刀霉 尖孢镰刀霉
暗色孢霉
链格孢霉属 万氏霉属 双极菌属 弯孢属
赛多孢属
尖端赛多孢 多育赛多孢
接合菌
根霉属 毛霉属 根毛霉属 梨头霉属
小克银汉霉属
霉
菌
曲霉
青霉
霉
菌
双 相 真 菌
组织胞浆菌Histoplasma capsulatum
双相样菌 Dimorphic fungi
Incidence of Invasive Fungal Infections
• Solid Organ Transplant
– – – – – Kidney Heart Heart-Lung/Lung Pancreas Liver
5 - 42%
5 – 14% 5 – 32% 15 – 36% 18 – 38% 7 – 42 %
Available Lipid-Based Amphotericin B Agents
Product
Ampho B Lipid Complex ABLC; Abelcet®
Chemical Structure
微胶粒 两性霉素B去氧胆酸盐, <25nm •带、层状 •二豆寇磷脂酰胆碱/二豆寇磷脂酰甘油 •Molecular ratio (drug: lipid) = 3:7 •Particle size = 1,600 – 11,000 nm.
抗真菌药物的合理应用
山东省千佛山医院 孙淑娟 2014.7.9
1
Contents
• 一、真菌与真菌感染
• 二、常用抗真菌药物
• 三、不同类抗真菌药物的比较
一、真菌（Fungi）概述
• 1. 真菌及其分布
• 2. 真菌的分类 • 3. 真菌的致病性
1.真菌及其分布
• 真菌在自然界中分布广泛，有 25 万多种，其 中能引起人或动物感染的真菌仅占极少部分， 约300种。 • 真菌是人体正常菌群的一部分，在人体口腔、 上呼吸道、肠道、泌尿道及皮肤表面均有少 量存在，与细菌起着重要的生态平衡作用。 • 机体免疫功能下降或正常菌群相互制约作用 失调时，真菌便会大量繁殖，引起疾病。
Rank order of nosocomial bloodstream pathogens and their associated mortality
Rank
1 2 3 4 5
Pathogen
Coagulase negative-staphylococci Staphylococcus aureus Enterococci Candida species Escherichia coli
• 常用抗真菌药物各论
抗真菌药物的研发进展
Sordarins Pradamicin Ravuconazole Posaconazole 伏立康唑 卡泊芬净 米卡芬净 Anidulafungin L-nystatin
L-AmB 1997 ITR OS 1997
ABCD 1996 ABLC 1995
氟康唑 1990 伊曲康唑 1993 咪康唑 1978 酮康唑 1981 5FC 1970 脱氧胆酸盐两性霉素B / 灰黄霉素 1958 制霉菌素 1954
Viridans streptococci
1.4
1.4
26
23
* attributable
* In a 3-year (1995-1998) surveillance study of 49 hospitals in the United States. Adapted from Edmond MB et al Clin Infect Dis 1999;29:239-244. Andriole VT J Antimicrob Chemother 1999;44:151-162; Uzun O, Anaissie EJ Ann Oncol 2000;11:1517-1521
19% vs. 34%
Walsh et al. N Engl J Med 1999;340: 764
Fortun et al. ICAAC 1999; abst. 1644 Wingard et al. CID 2000;31: 1155
Colloidal Dispersion •盘状 ABCD; •胆固醇硫酸盐 Amphocil® or •Molecular ratio (drug: lipid) = 1:1 Amphotec® •Particle size = 120 - 140 nm. Liposomal L-AmB; Ambisome® 小囊泡 大豆磷脂胆碱、胆固醇、二硬脂酰、 磷脂甘油及维生素E •Molecular ratio (drug: lipid) = 1:9 •Particle size = 45 - 80 nm.
念珠菌的菌落形态
白 念
热 念
近平滑
Candida albicans under scanning electron microscopy SEM） Sensitive Resistant
Candida albicans treated with drug Under SEM
霉菌
曲霉菌属 非曲霉菌属
1950
1960
1970
1980
1990
2000
目前常用的抗真菌药物
• • • • • 1.多烯类 2.唑类 3.棘白菌素类 4.烯丙胺类 5.5-FC
1.多烯类：两性霉素B、制霉菌素
作用机理 与真菌细胞膜麦角固醇结合--膜渗 透性改变--真菌死亡 对人体胆固醇 也产生毒性作用 抗菌谱广 几乎对所有的真菌都有 较强的抗菌作用 适用于各种DFI
• 常见的条件致病菌
– – – – – 念珠菌(Candida) 隐球菌(Cryptococcus) 曲霉菌(Aspergillus) 毛霉菌(Mucor)等 目前临床深部真菌感染多为此类真菌所致, 其种类和数 目仍在不断增加
3. 真菌的致病性
• 真菌变态反应性疾病: 有些真菌本身并不致病，但对某些具过敏倾向的个 体可引起变态反应性疾病，如曲霉、青霉、镰刀菌等可 引起寻麻疹、哮喘、变应性鼻炎。 • 真菌性中毒 有些真菌在粮食上生长，人及动物食后可因真菌本 身或真菌产生的毒素而中毒。如黄曲霉的黄曲霉素，杂 色霉的杂色霉素可引起肝损害；橘青霉的橘青霉素可引 起肾小球损害。 • 真菌毒素致癌：已陆续发现一些真菌产物与肿瘤发生有 关，如当饲料中黄曲霉毒素达到一定量时，即可诱发大 鼠实验性肝癌；青霉菌产生的青黄霉素可诱发小鼠甲状 腺和肝肿瘤。
• 真菌感染
皮肤粘膜感染
鹅口疮
婴儿泛发性皮肤念珠菌病
念珠菌性甲沟炎
深部真菌感染：
内脏感染： 肺炎 支气管炎 肠炎 膀胱炎 肾盂肾炎等 中枢神经感染 血流感染
真菌感染现状
真菌感染导致 因素
恶性肿瘤
艾滋病
广谱抗生素 激素 免疫抑制剂 抗肿瘤药物
机会性真菌Biblioteka Baidu染
自身免疫病 器官移植 内置导管 呼吸机
19
新剂型两性霉素B脂质体
–两性霉素B脂质体复合物 (Amphotericin B lipid complex , ABLC) –两性霉素B胶质分散体系 (amphotericin B colloidal dispersion, ABCD) –两性霉素B脂质体 (liposomal amphotericinB, AmBisome, L-AmB) 真正的脂质体制剂。
C. parapsilosis
C. glabrata
S
S-DD to R
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S to I
S (to I?)*
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S-DD to R S to I*
C. krusei
C. lusitaniae
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S-DD to R S to I*
S S
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S
S
* No established breakpoints or significance unknown
念 珠 菌
• 白色念珠菌 （Flu-sensitive) 热带念珠菌 近平滑念珠菌 • 光滑念珠菌 克柔念珠菌
也蒙念珠菌 乳酒念珠菌 葡萄牙念珠菌 解脂念珠菌
皱落念珠菌 酿酒酵母
General Patterns of Susceptibility of Candida species
Candida species C. albicans C. tropicals FLUC S S ITRA S S VOR* S S 5-FC S S AMB* S S Candins* S S
28% vs. 15% (NS)
15% vs. 42%
29
不同制剂两性霉素B比较（安全性）
Studies ABCD vs. AMB in febrile neutropenia
Hypoxia, rigor, chills 13% vs. 3%
Reference White et al. CID 1998; 27: 296
芽生菌Blastomyces dermatitidis 孢子丝菌Sporotrichum schenckii
球孢子菌Coccidioides immitis
37℃培养呈酵母菌样；22℃培养呈霉菌生长。
2.真菌的分类
• 按致病性分：致病性真菌，条件致病菌
• 常见的致病性真菌
– 申克孢子丝菌(Sporotrichum schenckii) – 巴西副球孢子菌(Paracoccidiodies brasiliensis) – 荚膜组织孢浆菌(Histoplasma capsulatum) – 粗球孢子菌(Coccidides immitis) – 引起皮肤、毛发及指(趾)甲感染的皮肤癣菌等
• Bone Marrow Transplant
• Intensive Care Unit
Singh, N. CID 2000; 31:545-53 Vincent JL. Intensive Care Med 1998; 24: 206-216
15 - 25%
17%
二、常用抗真菌药物
• 抗真菌药物研发进展
% Isolated
31.9 15.7 11.1 7.6 5.7
% Mortality*
21 25 32 38 24
6
7 8
Klebsiella species
Enterobacter species Pseudomonas species
5.4
4.5 4.4
27
28 33
9
10
Serratia species
2.真菌的分类
• 按菌落形态分：酵母型、霉菌型和双相型真菌 三大类 – Yeast: Cryptococcus neoformans • Yeast like: Candida species C. albicans (Monilia albicans), C. glabrata , C. tropicalis, C. krusei, C. parapsilosis – Mold: Aspergillus: Aspergillus fumigatus Mucor: Mucor corymbifer – Dimorphic: Coccidioides immitis， fungal Sporotrichum schenckii Histoplasma capsulatum Blastomyces dermatitidis
两性霉素B
• 主要药物学特点： –口服、肌内注射不吸收。 –肝中浓度最高，其次是脾、肾和肺。 –不能穿透血脑屏障，脑脊液浓度仅为血浓度24%，可在脑室引流后做脑室内注射。 –蛋白结合率91〜95%，t1/2为24h-48h。 –代谢途径不明，但为双相消除。主要经肾缓慢 排出。肾功能不全者慎用，透析不能清除此药。 • 毒副作用： – 寒战、高热、头痛、恶心、呕吐 – 肝、肾损害，以肾为主 – 低钾，心率紊乱 – 血小板减少，消化道出血 • 给药方法：缓慢滴注、逐渐增加剂量
不同制剂两性霉素B比较（安全性）
Studies ABCD vs. AMB in aspergillosis Nephrotoxicity 8% vs. 43% Reference White et al. CID 1997; 24: 635
L-AMB vs. AMB in febrile neutropenia
非烟曲霉
黄曲霉 黑曲霉 土曲霉
烟曲霉
镰刀霉
茄病镰刀霉 尖孢镰刀霉
暗色孢霉
链格孢霉属 万氏霉属 双极菌属 弯孢属
赛多孢属
尖端赛多孢 多育赛多孢
接合菌
根霉属 毛霉属 根毛霉属 梨头霉属
小克银汉霉属
霉
菌
曲霉
青霉
霉
菌
双 相 真 菌
组织胞浆菌Histoplasma capsulatum
双相样菌 Dimorphic fungi
Incidence of Invasive Fungal Infections
• Solid Organ Transplant
– – – – – Kidney Heart Heart-Lung/Lung Pancreas Liver
5 - 42%
5 – 14% 5 – 32% 15 – 36% 18 – 38% 7 – 42 %
Available Lipid-Based Amphotericin B Agents
Product
Ampho B Lipid Complex ABLC; Abelcet®
Chemical Structure
微胶粒 两性霉素B去氧胆酸盐, <25nm •带、层状 •二豆寇磷脂酰胆碱/二豆寇磷脂酰甘油 •Molecular ratio (drug: lipid) = 3:7 •Particle size = 1,600 – 11,000 nm.
抗真菌药物的合理应用
山东省千佛山医院 孙淑娟 2014.7.9
1
Contents
• 一、真菌与真菌感染
• 二、常用抗真菌药物
• 三、不同类抗真菌药物的比较
一、真菌（Fungi）概述
• 1. 真菌及其分布
• 2. 真菌的分类 • 3. 真菌的致病性
1.真菌及其分布
• 真菌在自然界中分布广泛，有 25 万多种，其 中能引起人或动物感染的真菌仅占极少部分， 约300种。 • 真菌是人体正常菌群的一部分，在人体口腔、 上呼吸道、肠道、泌尿道及皮肤表面均有少 量存在，与细菌起着重要的生态平衡作用。 • 机体免疫功能下降或正常菌群相互制约作用 失调时，真菌便会大量繁殖，引起疾病。
Rank order of nosocomial bloodstream pathogens and their associated mortality
Rank
1 2 3 4 5
Pathogen
Coagulase negative-staphylococci Staphylococcus aureus Enterococci Candida species Escherichia coli
• 常用抗真菌药物各论
抗真菌药物的研发进展
Sordarins Pradamicin Ravuconazole Posaconazole 伏立康唑 卡泊芬净 米卡芬净 Anidulafungin L-nystatin
L-AmB 1997 ITR OS 1997
ABCD 1996 ABLC 1995
氟康唑 1990 伊曲康唑 1993 咪康唑 1978 酮康唑 1981 5FC 1970 脱氧胆酸盐两性霉素B / 灰黄霉素 1958 制霉菌素 1954
Viridans streptococci
1.4
1.4
26
23
* attributable
* In a 3-year (1995-1998) surveillance study of 49 hospitals in the United States. Adapted from Edmond MB et al Clin Infect Dis 1999;29:239-244. Andriole VT J Antimicrob Chemother 1999;44:151-162; Uzun O, Anaissie EJ Ann Oncol 2000;11:1517-1521