纯化水、注射用水(纯蒸汽)系统验证方案

纯化水、注射用水（纯蒸汽）系统验证方案
1 主题内容
本方案制定了纯化水、注射用水（纯蒸汽）的验证方法及标准。

2 适用范围
本方案适用于纯化水、注射用水（纯蒸汽）的验证。

3 引用标准
《药品生产验证指南》2003年版
《药品生产质量管理规范》1998年版
4 职责
设备工程部：负责水系统设计确认、安装确认、运行确认、性能确认及各设备的文件确认，并负责起草水系统的SOP及系统维护保养规程，生产用水系统的运行和请验；
质量管理部：负责系统的监测及验证的结果评价、文件检查，并汇总整理验证报告。

5 内容
5.1 纯化水、注射用水处理系统和纯蒸汽系统的流程图
5.2 纯化水系统概述
5.3 纯化水系统的验证
5.3.1 纯化水系统设计确认
由设计单位或设备工程部、质量管理部进行纯化水系统设计确认。

由设备工程部、质量管理部对设计单位设计的流程图、系统描述及设计参数进行确认。

5.3.2 纯化水系统的安装确认
5.3.2.1 纯化水系统安装确认所需要的文件。

5.3.2.1.1 纯化水系统生产工艺流程及质量控制图、系统管网图。

5.3.2.1.2 水处理设备及管路的开箱、安装和调试验收记录。

5.3.2.1.3 各设备及仪器、仪表的合格证明文件及说明书。

5.3.2.1.4 贮罐、过滤器、管路等关键设备的材质证明书。

5.3.2.1.5
仪器、仪表的检定记录及报告。

5.3.2.1.6 纯化水系统标准操作规程及清洗、消毒及维护岗位SOP 和相关记录。

5.3.2.1.7 关键焊接部位及管道焊缝探伤报告及管道试压记录。

5.3.2.1.8 贮罐及管道清洗钝化记录。

5.3.2.2 纯化水系统安装确认的主要内容
5.3.2.2.1 纯化水设备及管道的安装确认
机器设备安装后，对照设计图纸和供应商提供的技术资料，检查安装是否符合设计及规范。

纯化水处理装置主要有：砂滤器、碳滤器、精滤器、水泵、反渗透装置、贮水罐等，检查项目有电气、连接管道、蒸汽、压缩空气、仪表、供水过滤器等的安装及连接情况并记录。

5.3.2.2.2 对贮水容器（贮水罐）的基本要求。

5.3.2.2.2.1316L不锈钢制作，内壁电抛光并作钝化处理。

5.3.2.2.2.2贮水罐上安装0.22m疏水性聚四氟乙烯的通气过滤器（呼吸器），并做完整性试验。

5.3.2.2.2.3 排水阀采用不锈钢隔膜阀。

5.3.2.2.3 对纯化水输送泵的基本要求
5.3.2.2.3.1 316L不锈钢（浸水部分），电抛光钝化处理。

5.3.2.2.3.2 卫生夹头做连接件。

5.3.2.2.3.3 润滑剂采用纯化水本身。

5.3.2.2.3.4 可完全排除积水。

5.3.2.2.4 对管路及分配系统的基本要求
5.3.2.2.4.1 采用316L不锈钢管材内壁电抛光并作钝化处理。

5.3.2.2.4.2 管道采用热熔式氩弧焊焊接，应用去离子水进行试压，试验压力为工作压力的1.5倍，并不低于0.3MPa，应无渗漏。

5.3.2.2.4.3 阀门采用不锈钢聚四氟乙烯隔膜阀，卫生夹头连接。

5.3.2.2.4.4 管道的倾斜度确保完全排除存水。

5.3.2.2.4.5 管道采取循环布置，回水流入贮罐，使用点阀门处的“盲管”段长度，不得大于6倍管径。

5.3.3 纯化水系统的运行确认
纯化水系统的运行确认是为证明该系统是否能达到设计要求及生产工艺
要求而进行的实际运行试验，运行的工作如下。

5.3.3.1 系统操作参数的检测
5.3.3.1.1 检查纯水处理各个设备的运行情况。

逐个检查所有设备，如砂滤器、碳滤器、精滤器、水泵、反渗透装置运行是否正常，检查电压、电流、蒸汽、供水压力等。

5.3.3.1.2 测定设备的参数。

通过化验分析每个设备进出口处的水质来确定该设备的去除率、效率、产量，看是否达到设计要求。

5.3.3.1.2.1 取样点
应至少进行如下点的取样检测：饮用水、一级反渗透前、一级反渗透后、二级反渗透后、纯化水贮罐。

5.3.3.1.2.1 产水量的要求
第一级反渗透产水不低于2.8T/h，第二级反渗透产水不低于2T/h。

5.3.3.1.3 检查管路情况，堵漏、更换有缺陷的阀门及密封圈。

5.3.3.1.4 检查水泵，保证水泵按规定方向运转。

5.3.3.1.5 检查阀门和控制装置工作是否正常。

5.3.3.2 纯化水水质的预先测试分析
在正式开始纯化水检测（验证）之前，在二级反渗透后取样，对纯化水水质进行化学指标及微生物指标的检测，以便发现问题及时解决。

5.3.4 纯化水系统的检测（验证）
纯化水系统按照设计要求正常运行后，记录日常操作的参数，然后进行监测。

5.3.4.1 纯化水的初期验证
纯化水系统按照设计要求安装、调试、运转正常后即可进行验证。

验证需3周，包括3个验证周期，每个验证周期为一周（7天），共计21天。

5.3.4.1.1 取样频次
5.3.4.1.1.1 纯化水贮水罐，在3个周期内天天取样。

5.3.4.1.1.2 总送水口，总回水口，天天取样，并记录水温。

5.3.4.1.1.3 各使用点，每个验证周期取水一次，共3次（重新取样除外）。

记录使用点水温。

5.3.4.1.2 纯化水合格标准
应符合Q00C001 《水质量标准》对纯化水的要求。

5.3.4.1.3 重新取样
由于取样、化验等因素影响，有时会出现个别点水质不合格的现象，这时必须考虑重新取样化验。

5.3.4.1.3.1 不合格的使用点再取一次样。

5.3.4.1.3.2 重新化验不合格的指标。

5.3.4.1.3.3 重测该指标必须合格。

5.3.4.1.4 纯化水贮罐清洗、消毒方法验证
5.3.4.1.4.1 文件要求：纯化水贮罐消毒、清洗标准操作规程。

5.3.4.1.4.2 纯化水贮罐所用消毒剂消毒效果验证：模拟纯化水贮罐消毒程序，在消毒剂中枯草芽孢杆菌使终浓度为100个/ml左右，按规定方法及时间灭菌完成后，用膜过滤法进行消毒剂中枯草芽孢杆菌残留量检查，应无菌生长。

5.3.4.1.4.3 纯化水贮罐消毒方法验证：消毒前对纯化水贮罐水样进行取样测定微生物。

按规定程序消毒后对淋洗用纯化水及最终淋洗水进行取样测定微生物，最终淋洗水中微生物数量不得高于淋洗用纯化水中微生物数量。

5.3.4.1.4.4 纯化水贮罐清洗方法验证
5.3.4.1.4.4.1 于纯化水贮罐内壁均匀喷洒1μg/ml核黄素，按规定程序进行清洗，清洗完成后用紫外灯照射贮罐内壁，应无荧光。

5.3.4.1.4.4.2 对纯化水贮罐消毒后按规定程序进行淋洗，对淋洗用纯化水及最终淋洗水进行pH及电导率测定，两者应一致（符合注射用水标准）。

5.3.4.2 纯化水的后期验证（回顾性分析）
纯化水的后期验证应根据日常监控计划（见下表）完成取样和测试。

该阶段紧接着初期验证，持续一年时间。

积累所有数据后，对数据进行偏差分析，并对各指标进行趋势分析，对一年的运行情况进行总结、评价，并追加到初期验证的报告中。

纯化水日常检测计划
合格标准及分析方法均按Q00T007《工艺用水检验操作规程》及Q00C001《水质量标准》执行（一级反渗透前、一级反渗透后、二级反渗透后水样除外）。

重新取样同纯化水的初期验证。

5.3.5 纯化水系统的验证周期
5.3.5.1 纯化水系统新建或改建后必须作验证。

5.3.5.2 水系统正常运行后循环水泵不得停止工作，若停止工作7天以上，在正式生产3个星期前开启纯水处理系统并做3个周期的监控。

5.3.5.3 纯化水管道一般每周用清洁蒸汽消毒一次。

5.3.5.4 纯化水的日常监控见“纯化水日常检测计划”表。

5.4 注射用水的验证
5.4.1 注射用水系统设计确认
由设计单位或工程设备部、质量管理部进行纯化水系统设计确认。

由工程设备部、质量管理部对设计单位设计的流程图、系统描述及设计参数进行确认。

5.4.2 注射用水系统的安装确认
5.4.2.1 注射用水系统安装确认所需要的文件
5.4.2.1.1 纯化水系统生产工艺流程及质量控制图、系统管网图。

5.4.2.1.2水处理设备及管路的安装、调试记录。

5.4.2.1.3 注射用水系统调试验收规程及验收报告。

5.4.2.1.4 各设备及仪器、仪表的合格证明文件及说明书。

5.4.2.1.5 贮罐、过滤器、管路、蒸汽发生器等关键设备的材质证明书。

5.4.2.1.6 仪器、仪表的检定记录及报告。

5.4.2.1.8 注射用水岗位SOP及相关记录。

5.4.2.1.9 设备标准操作规程及注射用水系统清洗、消毒及维护岗位SOP和相关记录及使用点标准操作规程及操作记录。

5.4.2.1.10 注射用水系统过滤器使用维护SOP及使用消毒记录。

5.4.2.1.11 关键焊接部位及管道焊缝探伤报告及管道试压记录。

5.4.2.1.12 贮罐及管道清洗钝化记录。

5.4.2.2 注射用水系统安装确认的主要内容
5.4.2.2.1 注射用水设备及管道的安装确认
机器设备安装后，对照设计图纸供应商提供的技术资料，检查安装是否符合设计及规范。

注射用水处理装置主要有：砂滤器、碳滤器、精滤器、水泵、反渗透装置、EDI装置、多效蒸馏水机、贮水罐等，检查项目有电气、连接管道、蒸汽、压缩空气、仪表、供水过滤器等的安装及连接情况并记录。

5.4.2.2.2 对贮水容器（贮水罐）的基本要求
5.4.2.2.2.1 316L不锈钢制作，内壁电抛光并作钝化处理。

5.4.2.2.2.2 贮水罐上安装0.22m疏水性聚四氟乙烯的通气过滤器（呼
吸器），并可以加热消毒。

5.4.2.2.2.3 能经受121C高温蒸汽的消毒。

5.4.2.2.2.4 排水阀采用不锈钢隔膜阀。

5.4.2.2.3 注射用水输送泵的基本要求
5.4.2.2.3.1 316L不锈钢（浸水部分），电抛光钝化处理。

5.4.2.2.3.2 卫生夹头做连接件。

5.4.2.2.3.3 润滑剂采用注射用水本身。

5.4.2.2.3.4 可完全排除积水。

5.4.2.2.4 对管路及分配系统的基本要求
5.4.2.2.4.1 采用316L不锈钢管材内壁电抛光并作钝化处理。

5.4.2.2.4.2 管道采用热熔式氩弧焊焊接，应用去离子水进行试压，试验压力为工作压力的1.5倍，并不低于0.3MPa，应无渗漏。

5.4.2.2.4.3 阀门采用不锈钢聚四氟乙烯隔膜阀，卫生夹头连接。

5.4.2.2.4.4 管道的倾斜度确保完全排除存水。

5.4.2.2.4.5 管道采取循环布置，回水流入贮罐，使用点阀门处的“盲管”段长度，不得大于6倍管径。

5.4.2.2.4.6 管路用清洁蒸汽消毒，消毒温度121℃。

5.4.2.2.4.7 贮水罐上安装的各种通气过滤器必须做完整性试验。

5.4.2.2.5 .对热交换器的基本要求
5.4.2.2.5.1 采用316L不锈钢制。

5.4.2.2.5.2 按卫生要求设计。

5.4.2.2.5.3 电抛光和钝化处理。

5.4.2.2.5.4 可完全排除积水。

5.4.3 注射用水系统的运行确认
纯化水系统的运行确认是为证明该系统是否能达到设计要求及生产工艺要求而进行的实际运行试验，运行的工作如下。

5.4.3.1 系统操作参数的检测
5.4.3.1.1 检查纯水处理各个设备的运行情况。

逐个检查所有设备，如砂滤器、碳滤器、精滤器、水泵、反渗透装置、EDI装置、多效蒸馏水机运行
是否正常，检查电压、电流、蒸汽、供水压力等。

5.4.3.1.2 测定设备的参数。

通过化验分析每个设备进出口处的水质来确定该设备的去除率、效率、产量，看是否达到设计要求。

5.4.3.1.2.1 取样点
应至少进行如下点的取样检测：纯化水贮罐、多效蒸馏水机后、注射用水贮罐、洁净蒸汽发生器后。

5.4.3.1.2..2 产水量的要求
多效蒸馏水机产水不低于500L/h.
5.4.3.1.3 检查管路情况，堵漏、更换有缺陷的阀门及密封圈。

5.4.3.1.4 检查水泵，保证水泵按规定方向运转。

5.4.3.1.5 检查阀门和控制装置工作是否正常。

5.4.3.1.6 检查贮水罐的加热保温情况。

5.4.3.1.7 检查注射用水计算机控制系统。

确认各状态参数（各效温度、蒸馏水温度、各流量、蒸汽压力及电导率）、趋势图及历史报表的准确性；设备是否按设定参数运行；控制按钮及报警功能的控制准确性及灵敏性。

5.4.3.2 注射用水水质的预先测试分析
在正式开始注射用水检测（验证）之前，在多效蒸馏水机及洁净蒸汽发生器出口处取样，对注射用水水质进行检测，重点测试项目为热原，以便发现问题及时解决。

5.4.4 注射用水系统的检测（验证）
注射用水系统按照设计要求正常运行后，记录日常操作的参数，然后进行监测。

5.4.4.1 注射用水的初期验证
注射用水系统按照设计要求安装、调试、运转正常后即可进行验证。

先记录水处理系统开始运行的日期、贮水罐注水及排放的日期、贮水罐投入使用的日期和水温；记录管道分配系统的冲洗日期、使用点和回水总管的水温。

验证需3周，包括3个验证周期，每个验证周期为一周。

5.4.4.1.1 取样频次及检测指标
5.4.4.1.1 注射用水贮水罐
5.4.4.1.1.1 每个验证周期的第一天在贮罐中注满同一批号的注射用水并脱离制备装置，在验证期间不得有新的注射用水流入贮罐。

5.4.4.1.1.2 每个贮罐的验证周期为7天，共进行3个周期的验证。

5.4.4.1.1.3 一个验证周期每天测试贮罐中注射用水的微生物及细菌内毒素（热原）的指标，每个验证周期测一次化学指标。

5.4.4.1.2 分配系统：验证周期同贮水罐，也是3个周期。

5.4.4.1.2.1 每个使用点严格按照使用点标准操作规程进行操作、取样，每天需测微生物和细菌内毒素（热原）指标，每周测一次化学指标。

5.4.4.1.2.2 总回水管每天需测试微生物、化学和细菌内毒素（热原）指标。

若总回水管没有测试口，则以管路系统的最后一个用水点代表总回水管。

5.4.4.1.2 注射用水合格标准
应符合Q00C001《水质量标准》对注射用水的要求。

5.4.4.1.3 重新取样
由于取样、化验等因素影响，有时会出现个别点水质不合格的现象，这时必须考虑重新取样化验。

5.4.4.1.3.1 不合格的使用点再取一次样。

5.4.4.1.3.2 重新化验不合格的指标。

5.4.4.1.3.3 重测该指标必须合格。

5.4.4.1.3.4 注射用水使用点操作方法验证
5.4.4.1.3.4.1 文件要求：注射用水使用点标准操作规程。

5.4.4.1.3.4.2 使用点操作验证：注射用水使用点消毒后，每天轮流在使用点不使用1天、2天、3天……7天后取样，取样时按标准操作规程操作，在全开出水阀门出水1分钟后取样，测定微生物、细菌内毒素，应符合注射用水标准。

5.4.4.2 注射用水的后期验证
注射用水的后期验证应根据日常监控计划（见下表）完成取样和测试。

该阶段紧接着初期验证，持续一年时间。

积累所有数据后，对数据进行偏差分析，并对各指标进行趋势分析，对一年的运行情况进行总结、评价，并追加到初期验证的报告中。

注射用水日常检测计划
5.4.4.3 注射用水前期验证及后期验证的合格标准
注射用水水质分析主要是热源、温度及电导率及微生物指标。

合格标准及分析方法均按Q00T007《工艺用水检验操作规程》及Q00C001《水质量标准》执行。

重新取样同注射用水的初期验证。

5.4.5 注射用水系统的验证周期
5.4.5.1 注射用水系统新建或改建后必须作验证。

5.4.5.2 水系统正常运行后循环水泵不得停止工作，若停止工作7天以上，在正式生产3个星期前开启纯水处理系统并做3个周期的监控。

5.4.5.3 注射用水管道一般每周用清洁蒸汽消毒一次。

5.4.5.4 注射用水的日常监控见“注射用水日常检测计划”表。

5.5 纯蒸汽发生器验证的要求
5.5.1 纯蒸汽发生器调试验收合格报告。

5.5.2 采用316L不锈钢管材质。

5.5.3 纯蒸汽冷凝水符合注射用水标准，连续检测三批。

5.5.4 纯蒸汽发生器日常检测计划见“注射用水日常检测计划”表。

5.6 验证记录及报告
每次验证过程应认真填写验证记录，偏差处理记录及对系统可靠性的评估，发放验证报告，并存档备查。

5.7 验证合格后发放验证合格证。

附：
基因部纯化水和注射用水取样点及编号
纯蒸汽发生器系统的验证报告
纯化水（注射用水）系统验证--
文件检查记录
验证依据：Q00V006验证代号：检查日期：报告日期：
检查人：复核人：
纯化水系统安装确认记录
验证依据：Q00V006验证代号：检查日期：报告日期：
检查人：复核人：
注射用水系统安装确认记录验证依据：Q00V006 验证代号：检查日期：报告日期：
检查人：复核人：
洁净蒸汽系统安装确认记录验证依据：Q00V006 验证代号：检查日期：报告日期：
检查人：复核人：
纯化水系统运行确认记录
验证依据：Q00V006验证代号：检查日期：报告日期：
检查人：复核人：
纯化水贮罐消毒清洗验证报告
注射用水系统运行确认记录验证依据：Q00V006 验证代号：检查日期：报告日期：
检查人：复核人：
注射用水使用点操作方法验证报告
注射用水计算机控制系统验证报告
注射用水计算机控制系统状态显示检查记录
验证依据：Q00V006 验证代号：
检查日期：报告日期：
检查人：复核人：
注射用水计算机控制系统控制检查记录
验证依据：Q00V006 验证代号：
检查日期：报告日期：
检查人：复核人：
洁净蒸汽系统运行确认记录验证依据：Q00V006 验证代号：检查日期：报告日期：
检查人：复核人：
纯化水系统检测报告
（初期）
验证依据：Q00V006验证代号：检查日期：报告日期：检测周期：
检查人：复核人：
注射用水及洁净蒸汽系统检测报告
（初期）
验证依据：Q00V006验证代号：
检查日期：报告日期：
检测周期：
检查人：复核人：
纯化水系统检测报告
（后期）
验证依据：Q00V006验证代号：检查日期：报告日期：
检查人：复核人：
注射用水及洁净蒸汽系统检测报告
（后期）
验证依据：Q00V006验证代号：
检查日期：报告日期：
检查人：复核人：
纯化水（注射用水）系统验证-- 电阻率测定记录
检验人：复核人：
纯化水（注射用水）系统验证--
细菌内毒素含量测定记录
检验人：复核人：
纯化水（注射用水）系统验证--
微生物检查记录
检验人：复核人：
纯化水（注射用水）系统验证—
pH值测定记录
一、实验方法
1．开启pH计，用蒸馏水充分清洗电极后用pH 4.00标准缓冲液校准仪器，再用pH 6.86 的标准缓冲液核对一次，误差；
2．误差不超过0.1%，测定待检样品；
3．关闭pH计，清洗电极并置pH4.0的电极缓冲液中保存。

二、实验结果
检验人：复核人：。