早产儿及新生儿的临床合理用药

早产儿及新生儿的临床合理用药重庆医科大学儿童医院余加林口服给药：对早产儿和早期新生儿不太适合；静脉注射：对早产儿和新生儿是最理想的给药途径治疗新生儿败血症和新生儿感染性肺炎的首选药是青霉素及氨苄青霉素，对吗？A．对B．不对新生儿不是成人的缩影，也不是年长儿的缩影，当然早产儿也不是足月新生儿的缩影，这些情况也反应在其临床用药上，因为发育不成熟，药物在其体内的药代动力学及药物毒性反应受其胎龄、日龄及患病的影响，不能将成人的药理学资料应用于早产儿及新生儿。

要使这类人群的用药有效并且安全，必须熟悉其药代动力学特征，严格掌握用药指征，合理用药。

一、早产儿及新生儿的药代动力学特点药物对机体的作用（或效应）依赖于药物的体内浓度（多数用血药浓度代表），而后者又取决于药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄。

（一）药物的吸收：除药物的理化性质外，与给药的途径密切关系。

1、口服给药：对早产儿和早期新生儿不太适合：（1）早产儿出生后1w内几乎没有胃酸分泌，新生儿初生时胃液pH接近中性，第2天之内有短暂下降，以后再度回升至中性，所以胃内缺乏必要的酸度。

（2）胃排空延迟易使药物到达肠道的时间较长。

（3）胃食道反流常见。

（4）脂肪吸收不良，对脂溶性药物的肠道吸收有影响。

（5）早产儿如持续胃管滴注，可影响药物的吸收和生物利用度。

（6）特殊慢性病（如心衰和慢性肺部疾病）可引起右心房压增高，进而引起肠道淤血。

2、肌肉注射、皮下注射或皮肤外用药：药物吸收的多少取决于局部血液灌注和药物沉积面积。

早产儿和新生儿有以下不足：（1）肌肉组织少、局部血液灌注不足，特别是在缺氧、低体温或休克时。

（2）由于肌肉组织少，预期注射到肌肉的药物可能进入皮下。

（3）对小早产儿肌肉注射可局部硬结或脓肿、储库效应。

（4）皮肤角化层薄，体表面积相对较大，有些药物经皮肤黏膜吸收迅速且过多，可发生中毒反应（如硼酸、类固醇激素等）。

3、静脉注射：对早产儿和新生儿是最理想的给药途径需要注意的事项：（1）最好用微量泵。

（2）用脐血管要小心，脐静脉、脐动脉给药有分别引起肝坏死、肢体或肾坏死的危险。

（3）对于极低体重儿，静脉输液极慢时，可延缓药物进入血液循环。

（二）药物分布：药物从血液循环进入各种体液、器官和组织。

早产儿及新生儿的特点；1、体液因素：新生儿体液占体重的比例高（达80%），早产儿更高。

使水溶性药物在细胞外液中容易稀释，浓度较低。

2、脂肪因素：含量低，早产儿仅占体重的1%~3%，足月儿占12%~15%，脂溶性药物（如地高辛）不能与之充分结合，使血中游离药物浓度升高。

3、血浆白蛋白因素：（1）与药物联结力低：新生儿尤其是早产儿血浆白蛋白产生不足，并且以胎儿白蛋白为主。

在血药浓度不变的情况下，游离药浓度增加使药性增强但半衰期缩短。

某一总血药浓度对成人和年长儿是治疗范围，在早产儿则可能已处于中毒范围。

（2）影响联结的因素：①游离脂肪酸、胆红素浓度较高，血pH值较低，降低联结，容易药物中毒。

②在白蛋白上联结受体上的竞争，如有机阴离子药（磺胺类、消炎痛等）的不当应用可使游离胆红素增多造成核黄疽。

（三）药物代谢：药物代谢主要在肝脏进行，过程包括氧化、还原、水解和结合。

孕29w早产时，肝脏代谢酶的活性只有成人的36%，对药物的代谢能力较差。

早产儿及新生儿的特点：1、新生儿肝细胞微粒体中细胞色素P-450总量仅为成人的一半，对茶碱、咖啡因、安定、苯巴比妥等水解清除率低，半衰期明显延长。

2、葡萄糖醛酸转移酶等活性低，可致氯霉素的“灰婴综合征”。

通过该途径代谢的药还有：吗啡、对乙酰氨基酚等，所以应用非常谨慎。

3、磺基转移酶发育已完善，茶碱可在新生儿体内代谢转化成咖啡因。

4、酶诱导剂的应用，几天以后某些药物用常见剂量，药效可能降低。

（四）药物排泄：主要从肾脏，其次从肠道、胆道和肺排出。

早产儿、新生儿的特点：1、肾小球和肾小管功能低，肾血流量及肾小球滤过率均不足成人的40%，早产儿更低，1w后，肾小球滤过率增加，出现球管不平衡现象并且持续几个月。

需要从肾脏排泄的药物有抗生素、地高辛等，对早产儿及新生儿易在体内蓄积中毒，所以一般来说，日龄越小，出生体重越轻，药物半衰期越长。

<1w的新生儿尤其是早产儿应q12h给药，1w后改为q8h.2、病理情况的影响：如缺氧和低血压可使肾血流量减少，注意减少剂量，延长间隔时间。

二、早产儿及新生儿进行血药浓度检测的特点（一）新生儿的药理学复杂：NICU广泛应用新药，极低体重儿已能成活，但这类人群的常见药代动力学资料缺乏。

（二）新生儿的药物毒性反应高，为24%，儿童及成人为6%~17%。

（三）新生儿需监测的药物：治疗量与中毒量比较接近的药（苯巴比妥、茶碱、地高辛等），毒性较大的药（氨基糖苷类）。

三、早产儿、新生儿的抗菌药物应用（一）早产儿的抗菌药物应用1、给药方法：国内外多种教科书均将早产儿不同孕龄或不同出生体重分开列出各种抗菌药物的用量和间隔，全部采用静脉给药。

同时注意早产儿致病菌的耐药问题。

2、预防性使用抗生素：非常普遍，客观上造成抗菌药物的高选择性压力，不但给当事早产儿治疗带来困难，也给整个微生态环境制造出更多的耐药菌株。

3、氨苄西林：不太适合用于早产儿首选抗生素。

4、青霉素：在西方国家是早产儿感染的首选抗生素，因为GBS（B组溶血性链球菌）在早产儿感染相当普遍，但我国GBS对早产儿的感染尚不普遍存在，所以青霉素也不宜用作为早产儿首选抗生素。

5、喹诺酮类药：在其他抗生素治疗无效又有药敏结果支持的细菌感染的早产儿仍可选用该类药物。

6、静脉用丙种球蛋白（IVIG）：早产儿IgG水平与胎龄呈正相关，从母体获得的IgG不足，加上感染时血清IgG浓度更低。

IVIG中IgG浓度高，直接输入可有效提高体内浓度，胎龄越小越有应用IVIG的指征。

有两篇报告均提示早产儿感染用IVIG疗效十分满意。

在预防方面，有报告，早产儿和足月小样儿用IVIG预防组较对照组：感染发生率，严重感染发生率，死亡率，出生体重≤2000g的死亡率及孕周≤34w 的死亡率均降低。

应用国产IVIG于30例早产儿预防感染，结果发生感染者仅5例，与对照组21／30比较X2=28.8，p<0.05，病死率也降低。

但是Ohlsson等总结文献资料大约5000例早产儿和/或LBW婴儿使用IVIG 后败血症及严重感染的发生率明显减少，但没有明显减少死亡率，故建议尚需寻求其他预防早产儿院内感染的措施。

（二）新生儿败血症的抗菌药物应用1、一般原则（1）临床诊断败血症，在使用抗生素前收集各种标本，不需等细菌学结果即应及时使用抗生素；（2）根据病原菌可能来源初步判断病原菌种，未明确前可选择既针对G+菌又针对G-菌的抗生素，可先用两种抗生素，掌握不同地区、不同时期有不同优势致病菌及耐药谱，经验性地选用抗生素；（3）一旦有药敏结果，应作相应调整，尽量选用一种针对性强的抗生素；如果临床疗效好，虽药敏结果不敏感，亦可暂不换药；（4）一般采用静脉注射，疗程10-14d。

GBS及G-菌所致化脓性脑膜炎（简称化脑）疗程14-21d。

2、主要针对G+菌的抗生素（1）青霉素与青霉素类：★ 链球菌属感染，首选青霉素G。

★ 葡萄球菌属，青霉素普遍耐药，宜用耐酶青霉素如苯唑西林、氯唑西林（邻氯青霉素）等。

（2）第1、2代头孢菌素：★ 第1代：头孢唑啉较好，主要针对G+菌，对G-菌有部分作用，但不易进入脑脊液。

头孢拉定对G+和G-球菌作用好，对G-杆菌作用较弱。

★ 第2代：头孢呋辛较常用，对G+菌比第1代稍弱，但对G-及β－内酰胺酶稳定性强，故对G-菌更有效。

（3）万古霉素：作为二线抗G+菌抗菌素，主要针对耐甲氧西林葡萄球菌（MRS）。

3、主要针对G-菌的抗生素（1）第3代头孢菌素：对肠道杆菌有效，极易进入脑脊液，常用于G-菌引起的败血症和化脑，但由于对金葡菌、李斯特杆菌作用较弱，不宜单用，对肠球菌完全耐药。

常用药物：头孢噻肟、头孢哌酮、头孢他啶、头孢曲松。

（2）哌拉西林（氧哌嗪青霉素）：对G-菌及GBS均敏感，易进入脑脊液。

（3）氨基糖苷类：主要针对G-菌，对葡萄球菌作用亦较好，但进入脑脊液较差。

★ 奈替米星，耳肾毒性较小。

★ 阿米卡星（丁胺卡那霉素），因对新生儿易造成耳毒性肾毒性，如有药敏试验的依据且有条件监测其血药浓度的单位可以慎用，不作为首选，并注意临床监护。

（4）氨曲南：单环（内酰胺类抗生素，对G-菌的作用强，对β－内酰胺酶稳定，不良反应少。

4、针对厌氧菌：用甲硝唑。

5、其他广谱抗生素（1）亚胺培南+西司他丁：为新型（内酰胺类抗生素（碳青霉烯类），对绝大多数G+及G-需氧和厌氧菌有强大杀菌作用，对产β－内酰胺酶的细菌有较强的抗菌活性，常作为第二、三线抗生素。

但不易通过血脑屏障，且有引起惊厥的副作用，故不推荐用于化脓性脑膜炎。

（2）帕尼培南十倍他米隆：为另一种新型碳青霉烯类抗生素，抗菌谱与泰能相同。

（3）头孢吡肟：为第四代头孢菌素，抗菌谱广，对G+及G-均敏感性，对β－内酰胺酶稳定，且不易发生耐药基因突变，但对MRS不敏感。

（三）考虑序贯疗法选择抗生素序贯疗法既在急期或住院期间采用静脉用药，病情稳定或出院后改为口服用药，以达到巩固疗效、清除致病菌的目的。

静脉用药转换为口服药继续治疗的标准：①静脉用药至少48～72h后，感染的症状与体征改善或消失②病儿未发热（腋温≤37℃）或热退后24h以上③白细胞总数和分类恢复正常④C反应蛋白恢复正常。

新生儿期注意以下几点：1、注意药效：因为我国新生儿败血症致病菌为葡萄球菌及大肠埃希菌，而美国为GBS，加上我国新生儿致病菌对青霉素及氨苄青霉素普遍耐药，而且国内文献报道我国GBS分离株也对青霉素及氨苄青霉素普遍耐药，但国内一些教科书仍将这两种药作为治疗新生儿败血症和新生儿感染性肺炎的首选药，已不适合当前我国的情况。

应考虑选新型耐酶青霉素、万古霉素或第一代头孢菌素，联合第三代头孢菌素。

或二代头孢菌素，或氨苄西林+β－内酰胺酶抵制剂或喹诺酮类。

2、选择可行序贯疗法的抗菌药物：（1）青霉素类：青霉素V只适合于链球菌属感染。

氨苄西林+舒巴坦因有β－内酰胺酶抑制剂使抗菌谱及效率大大增加。

阿莫西林+舒巴坦为静脉制剂，阿莫西林+克拉维酸为口服制剂，两者序贯使用也是很好的选择。

（2）头孢类：第1代头孢菌素中头孢氨苄和头孢拉啶为口服制剂，如果G+菌感染且没有并发化脓性脑膜炎时可以选用。

第2代头孢菌素中头孢呋辛酯为较常用口服制剂，对G+菌比第1代稍弱，但对G-菌及β－内酰胺酶稳定，故对G+、G-菌均有效，口服吸收后代谢变为头孢呋辛而发挥药效，且易于进入脑脊液；头孢克罗也是新生儿较常用的。

第3代头孢中常有头孢克肟，抗菌谱广抗菌活性强，对G-菌尤其对肠杆菌科细菌作用较强性，对G+菌也有作用，对多种β－内酰胺酶稳定且半衰期长，但对金葡菌、表皮葡萄球菌、肠球菌、绿脓杆菌和不动杆菌属耐药。