去甲氧基姜黄素纳米乳在大鼠体内的药代动力学研究
姜黄素纳米乳的制备及对大鼠心肌缺血再灌注的保护作用
2020年5月第30卷㊀第5期中国比较医学杂志CHINESE JOURNAL OF COMPARATIVE MEDICINEMay,2020Vol.30㊀No.5李迪,李杨,吴迪.姜黄素纳米乳的制备及对大鼠心肌缺血再灌注的保护作用[J].中国比较医学杂志,2020,30(5):97-103.Li D,Li Y,Wu D.Preparation of curcumin nanoemulsion and its protective effect on myocardial ischemia-reperfusion in rats [J].Chin J Comp Med,2020,30(5):97-103.doi:10.3969/j.issn.1671-7856.2020.05.015[作者简介]李迪,硕士,主治医师,从事心血管疾病的基础和临床研究㊂E-mail:lidihospital@姜黄素纳米乳的制备及对大鼠心肌缺血再灌注的保护作用李㊀迪1∗,李㊀杨2,吴㊀迪1(1.大庆油田总医院心内科,黑龙江大庆㊀163000;2.大庆市人民医院,黑龙江大庆㊀163001)㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀目的㊀构建姜黄素(CUR)纳米乳给药系统并研究其对大鼠心肌缺血再灌注的保护作用和作用机制㊂方法㊀制备姜黄素纳米乳(CUR-NMs)并通过透射电镜对其进行形态表征;以冠状动脉左前降支结扎法建立大鼠心肌缺血再灌注模型,随机将大鼠分为假手术组㊁模型组㊁CUR 处理组和CUR-NMs 处理组,CUR 处理组和CUR-NMs 处理组在缺血前4h 分别腹腔注射CUR(20mg /kg)和CUR-NMs(20mg /kg)预处理,模型组以等体积溶剂预处理;检测各组大鼠血流动力学变化;TUNEL 染色检测大鼠心肌细胞凋亡情况;试剂盒检测CK㊁LDH㊁MDA 和SOD 水平;蛋白印记实验检测心肌calpain1㊁calpastatin㊁Bcl-2㊁cleaved-caspase 3蛋白表达变化㊂结果㊀制备的CUR-NMs 大小均一,形态圆整,粒径为(121ʃ23)nm㊂模型组大鼠缺血30min 再松开灌注2h 后LVDP㊁+dp /dtmax 和-dp /dtmax 指标均明显下降(P <0.01),血清LDH㊁CK㊁MDA 明显升高,SOD 显著降低(P <0.01);相较于模型组,CUR 处理组和CUR-NMs 处理组大鼠LVDP㊁+dp /dtmax 和-dp /dtmax 均有不同程度升高(P <0.05或P <0.01),LDH㊁CK㊁MDA 显著下降,SOD 明显升高(P <0.05或P <0.01);与CUR 处理组相比,CUR-NMs 处理组LVDP㊁+dp /dtmax 和-dp /dtmax 升高幅度更大(P <0.01),LDH㊁CK㊁MDA 降低,SOD 升高(P <0.05或P <0.01)㊂与假手术组相比,模型组心肌细胞凋亡明显增加(P <0.01),calpain1和cleaved-caspase 3蛋白表达明显上调,Bcl-2和calpastatin 蛋白表达显著下调(P <0.01);相较于模型组,CUR 处理组和CUR-NMs 处理组心肌细胞凋亡明显减少(P <0.01),calpain1和cleaved-caspase 3蛋白表达显著下调,Bcl-2和calpastatin 蛋白表达明显上调(P <0.05或P <0.01);与CUR 处理组相比,CUR-NMs 处理组心肌细胞凋亡明显减少(P <0.01)calpain1和cleaved-caspase 3蛋白表达下调,Bcl-2和calpastatin 蛋白表达上调(P <0.05或P <0.01)㊂结论㊀CUR-NMs 可改善大鼠心肌缺血再灌注损伤,且效果优于CUR;该效应可能与增强细胞摄取㊁抑制calpain1蛋白表达和活性有关㊂ʌ关键词ɔ㊀姜黄素;纳米乳;心肌缺血再灌注;钙蛋白酶1;凋亡ʌ中图分类号ɔR-33㊀㊀ʌ文献标识码ɔA㊀㊀ʌ文章编号ɔ1671-7856(2020)05-0097-07Preparation of curcumin nanoemulsion and its protective effect onmyocardial ischemia-reperfusion in ratsLI Di 1∗,LI Yang 2,WU Di 1(1.Department of Cardiology,Daqing Oilfield General Hospital,Daqing 163000,China.2.Daqing People s Hospital,Daqing 163001)㊀㊀ʌAbstract ɔ㊀Objective ㊀We constructed a curcumin (CUR)nanoemulsion drug delivery system to study itsprotective effect on myocardial ischemia-reperfusion in rats and elucidate the underlying mechanisms.Methods ㊀Curcumin nanoemulsions (CUR-NMs)were produced and morphologically characterized by transmission electron microscopy.The ratmodel of myocardial ischemia-reperfusion was established by ligation of the left anterior descending coronary artery.The rats were randomly divided into sham operation,model,CUR treatment,and CUR-NMs treatment groups.The CUR treatment and CUR-NMs treatment groups were intraperitoneally administered CUR(20mg/kg)and CUR-NMs(20mg/kg)4h before ischemia.The hemodynamic changes were detected in each group of rats.TUNEL staining was used to measure the apoptosis of rat myocardial cells.CK,LDH,MDA,and SOD levels were detected using commercial kits.The protein expression of calpain1,calpastatin,Bcl-2,and cleaved-caspase3were detected by western blot.Results㊀The prepared CUR-NMs are uniform in size,round in shape,and have a particle size of(121ʃ23)nm.After30minutes of ischemia and2hours of reperfusion,Left ventricular developmental pressure(LVDP),maximal left ventricular pressure rising rate (dp/dt max),and maximal left ventricular pressure decreasing rate(-dp/dt max)indicators in the model group were significantly decreased(P<0.01),serum LDH,CK,and MDA were significantly increased,and SOD was significantly reduced(P<0.01).Compared with the model group,the LVDP,dp/dt max,and-dp/dt max of the CUR-treated and CUR-NMs-treated groups were all increased to varying degrees(P<0.05or P<0.01),whereas LDH,CK,and MDA were significantly decreased,and SOD was significantly increased(P<0.05or P<0.01).Compared with the CUR-treated group,LVDP,dp/dt max,and-dp/dt max increased in the CUR-NMs treatment group(P<0.01),serum LDH,CK,and MDA decreased,and SOD increased(P<0.05or P<0.01).Compared with the sham operation group,myocardial apoptosis in the model group was significantly increased(P<0.01),the expression levels of calpain1and cleaved-caspase 3were significantly increased,and the levels of Bcl-2and calpastatin were significantly reduced(P<0.01).Compared with the model group,myocardial apoptosis was significantly reduced in the CUR-treated and CUR-NMs-treated groups(P< 0.01),the expression levels of calpain1and cleaved-caspase3were significantly reduced,and the levels of Bcl-2and calpastatin were significantly increased(P<0.05or P<0.01).Compared with the CUR-treated group,myocardial apoptosis was significantly reduced in the CUR-NMs-treated group(P<0.01),calpain1and cleaved-caspase3proteins were downregulated,and Bcl-2and calpastatin proteins were upregulated(P<0.05or P<0.01).Conclusions㊀CUR-NMs can improve myocardial ischemia-reperfusion injury in rats more effectively than CUR.This effect may be related to enhanced cell uptake or inhibited calpain1protein expression and activity.ʌKeywordsɔ㊀curcumin;nanoemulsion;myocardial ischemia-reperfusion;calpain1;apoptosis㊀㊀心肌缺血再灌注损伤指冠状动脉部分或完全急性阻塞后,一定时间又重新获得再通,但其组织损伤反而呈进行性加重的病理过程[1]㊂一般来说,休克治疗㊁动脉搭桥术㊁溶栓疗法㊁经皮腔内冠脉血管成形术㊁心脏外科体外循环㊁心肺脑复苏㊁断肢再植和器官移植等方法可引起心肌缺血再灌注[2]㊂心肌缺血再灌注损伤可加重原有的损伤,引起心肌细胞的结构及功能发生不可逆性改变[3]㊂因此如何预防心肌缺血再灌注损伤具有重要的临床意义㊂天然化合物由于其安全有效,并且副作用小,受到全球研究学者的关注㊂姜黄素(Curcumin, CUR)是姜黄根中的多酚类物质,具有降血脂㊁抗肿瘤㊁抗炎㊁利胆㊁抗氧化等作用[4-5]㊂CUR可降低胆固醇吸收和抵抗炎症,因而可降低心血管疾病的风险,具有心脏保护作用[4-5]㊂但作为药物来讲,CUR 脂溶性较强,但在水中很难溶解,口服吸收困难,靶细胞不易摄取,这限制了它的临床应用㊂近年来,新型给药系统,如缓控释给药系统㊁靶向给药系统㊁纳米给药系统㊁透皮给药系统㊁粘附给药系统等,发展迅速并且解决了许多药物的溶解㊁释放以及靶向性问题㊂CUR纳米乳(CUR nanoemulsion,CUR-NMs)解决了CUR水溶性问题,目前已用于抗炎㊁抗肿瘤及组织器官损伤保护等㊂但CUR-NMs是否对心肌缺血再灌注损伤具有保护作用还未有研究报道㊂本研究通过构建CUR-NMs药物载体,观察其对大鼠心肌缺血再灌注的保护作用和作用机制,为CUR的临床应用提供更多的理论依据㊂1㊀材料和方法1.1㊀实验动物健康清洁级雄性SD大鼠40只,体重180~200 g,由北京维通利华实验动物有限公司提供[SCXK (京)2016-0001],本实验获本院伦理委员会批准,批准文号:20180825㊂所有动物饲养于黑龙江中医药大学屏障环境中[SYXK(黑)2018-007],每笼3~ 4只动物,自由饮水㊁摄食,12h光照/12h黑暗,温度20ħ~25ħ,相对湿度40%~70%㊂,实验前动物饲养一周以适应动物房环境㊂整个动物实验期间严格按实验动物3R原则给予实验动物人道主义关怀㊂1.2㊀主要试剂与仪器㊀姜黄素(批号20181221)购自大连美仑生物科技有限公司;棕榈油和吐温-80购自国药集团化学试剂有限公司;CK㊁LDH㊁MDA和SOD试剂盒购自南京建成生物工程有限公司;calpain1㊁calpastatin㊁Bcl-2㊁caspase3抗体购自美国CST公司;GAPDH抗体购自武汉博士德公司;异氟烷购自北京华中海威公司;TUNEL染色试剂盒(货号ATK00001)购自武汉普健生物公司㊂电子天平(赛多利斯);高速剪切机(德国IKA);高压均质机(德国APV公司);CX31倒置显微镜(日本奥林巴斯);64R高速低温离心机(美国贝克曼公司);JEOL JEM-2100F场发射透射电子显微镜(日本JEOL);NanoSight NS300纳米颗粒跟踪分析仪(英国Malvern公司);小动物心电图监测系统(美国IVORX公司);SpectraMax190酶标仪(美国Molecular Devices公司);AI600凝胶成像仪(美国GE公司);小动物麻醉机(购自北京众实迪创科技发展有限责任公司)㊂1.3㊀实验方法1.3.1㊀CUR纳米乳的构建及表征参考文献[6]制备CUR-NMs,首先将处方中的棕榈油和姜黄素溶于无水乙醇中作为油相,使其浓度为1mg/mL,以去离子水作为连续相制备水包油型乳剂㊂将油相加入到水相中12000rpm剪切5min 形成初乳,随后用高压均质机以15000PSI的压力进行均质10min,得到包载姜黄素的CUR-NMs㊂取制备的CUR-NMs,用去离子水稀释100倍,移液枪吸取5μL样品溶液滴加到覆有碳支持膜的铜网上,自然条件下晾干,利用透射电子显微镜观察CUR-NMs的表面形态,同时通过纳米颗粒分析仪对其粒径分布进行测定㊂1.3.2㊀分组及给药SD大鼠40只,其中30只冠状动脉左前降支结扎30min再松开灌注2h建立心肌缺血再灌注模型㊂按照随机数字表将其分为三组,每组10只动物,分别为模型组㊁CUR处理组和CUR-NMs处理组,CUR处理组和CUR-NMs处理组在缺血前4h分别腹腔注射CUR(20mg/kg)和CUR-NMs(20mg/ kg)预处理,模型组以等体积溶剂预处理㊂剩余10只动物只手术但不做结扎处理设为假手术组,假手术组予以等体积上述溶剂预处理㊂手术时,实验动物采用小动物麻醉机给与异氟烷持续吸入麻醉,维持浓度为3%㊂1.3.3㊀指标检测多导生理记录仪分别于基础状态㊁再灌注30㊁60㊁90㊁120min时记录LVDP㊁+dp/dtmax和-dp/ dtmax㊂生理记录仪信号采集结束后,各大鼠进行腹主动脉取血约3mL,室温下静置至凝固,随后3000 rpm离心10min,取上层血清,参照肌酸激酶(CK)㊁乳酸脱氢酶(LDH)㊁丙二醛(MDA)㊁超氧化物歧化酶(SOD)检测试剂盒说明书检测血清CK㊁LDH㊁MDA和SOD水平㊂1.3.4㊀TUNEL染色检测大鼠心肌细胞凋亡情况取血后迅速处死大鼠,并进行解剖,取出心脏,切取结扎部位周边组织,用生理盐水冲洗表面血液后置于4%多聚甲醛中固定,参考文献[7]将收集好的心肌组织石蜡包埋㊁切片㊁苏木素染核,将切面放入Tris-HCL(含3%BSA和20%牛血清)中15ħ~ 25ħ浸泡,以PBS浸泡切片两次,晾干,取50μL TUNEL反应混合液滴于切片上,37ħ孵育1.5h, PBS洗3遍,稍微晾干,于倒置显微镜下观察组织细胞凋亡情况,并拍照,随机选取5个非重叠400倍镜视野,计数凋亡心肌细胞数和心肌细胞总数,计算凋亡指数,心肌细胞凋亡指数=凋亡心肌细胞数/心肌细胞总数ˑ100%㊂1.3.5㊀蛋白印记实验检测心肌calpain1㊁calpastatin㊁Bcl-2㊁caspase3蛋白表达变化取各组大鼠心脏组织0.5g,加入细胞组织裂解液液于均质仪研碎,冰上静置5min,参考文献[8]的方法进行蛋白提取㊁SDS-PAGE电泳㊁转膜及封闭㊂按需求加入calpain1抗体(1ʒ2000)㊁calpastatin抗体(1ʒ1000)㊁Bcl-2抗体(1ʒ1000)㊁caspase3抗体(1ʒ800)或GAPDH抗体(1ʒ5000)4ħ温育过夜㊂次日, TBST洗膜3次,再加入相应的抗兔IgG-HRP二抗(1ʒ2000),室温杂交1h,PVDF膜以ECL发光试剂盒进行显色,用AI600进行成像并对蛋白印迹条带进行处理和分析㊂1.4㊀统计学方法应用SPSS17.0软件进行统计学分析,数据以平均数ʃ标准差( xʃs)表示㊂两组间比较采用t检验,多组间比较采用单因素方差分析,两两多重比较方法用LSD-t检验㊂P<0.05差异有统计学意义(双尾)㊂2㊀结果2.1㊀CUR-NMs的表征图1A所示,制备的CUR纳米乳外观呈现类球型,大小较为均一,通过纳米颗粒跟踪分析仪对其粒径分布进行分析,结果如图1B,其平均粒径大小为(121ʃ23)nm㊂2.2㊀各组大鼠血流动力学变化与假手术组相比,模型组大鼠缺血30min再松开灌注2h后LVDP㊁+dp/dtmax和-dp/dtmax指标均明显下降(P<0.01);相较于模型组,CUR处理组和CUR-NMs处理组大鼠LVDP㊁+dp/dtmax和-dp/dtmax 均有不同程度升高(P<0.05或P<0.01);与CUR处理组相比,CUR-NMs处理组LVDP㊁+dp/dtmax和-dp/dtmax升高幅度更大(P<0.01),见表1㊂2.3㊀各组大鼠血清LDH㊁CK㊁MDA㊁SOD水平比较大鼠缺血30min再松开灌注2h后,相较于假手术组,模型组大鼠血清LDH㊁CK㊁MDA明显升高, SOD显著降低(P<0.01);与模型组相比,CUR处理组和CUR-NMs处理组LDH㊁CK㊁MDA显著下降, SOD明显升高(P<0.05或P<0.01);与CUR处理组相比,CUR-NMs处理组LDH㊁CK㊁MDA降低,SOD 升高(P<0.05或P<0.01),见表2㊂图1㊀CUR-NMs表面形态及其粒径分布Figure1㊀Surface morphology and particle size distribution of CUR-NMs表1㊀各组大鼠缺血再灌注血流动力学参数的变化( xʃs,n=10)Table1㊀Changes in the hemodynamic parameters of ischemia-reperfusion rats in each group组别Groups左心室发展压Left ventriculardevelopment pressure左心室内压最大上升速率Maximum rate of rise ofleft ventricular pressure左心室内压最大下降速率Maximum rate of decrease inleft ventricular pressure假手术组Sham group102.30ʃ8.6198.25ʃ9.1399.67ʃ9.29模型组Model group56.58ʃ4.12∗∗60.57ʃ6.39∗∗60.08ʃ4.83∗∗CUR处理组CUR treatment group71.12ʃ5.23#77.67ʃ5.25#78.12ʃ5.66#CUR-NMs处理组CUR-NMs treatment group86.16ʃ7.16әә##94.33ʃ7.52әә##93.17ʃ7.02әә##注:与假手术组相比,∗∗P<0.01;与模型组相比,#P<0.05,##P<0.01;与CUR处理组相比,әәP<0.01㊂pared with the sham group,∗∗P<pared with the model group,#P<0.05,##P<pared with the CUR treatment group,әәP <0.01.表2㊀各组大鼠血清LDH㊁CK㊁MDA㊁SOD水平较( xʃs,n=10)Table2㊀Comparison of serum LDH,CK,MDA,and SOD levels of the rats in each group组别Groups乳酸脱氢酶(U/mL)LDH肌酸激酶(U/mL)CK丙二醛(nmol/mL)MDA超氧化物歧化酶(U/mL)SOD 假手术组Sham group0.18ʃ0.020.51ʃ0.06 2.86ʃ0.02125.30ʃ9.18模型组Model group0.58ʃ0.07∗∗0.98ʃ0.08∗∗7.25ʃ0.59∗∗76.72ʃ6.23∗∗CUR处理组CUR treatment group0.45ʃ0.04#0.78ʃ0.05# 5.86ʃ0.51#98.12ʃ7.02#CUR-NMs处理组CUR-NMs treatment group0.28ʃ0.02әә##0.62ʃ0.04әә## 3.78ʃ0.35әә##116.63ʃ8.63ә##注:与假手术组相比,∗∗P<0.01;与模型组相比,#P<0.05,##P<0.01;与CUR处理组相比,әP<0.05,әәP<0.01㊂pared with the sham group,∗∗P<pared with the model group,#P<0.05,##P<pared with the CUR treatment group,әP<0.05,әәP<0.01.2.4㊀各组大鼠心肌细胞凋亡情况大鼠缺血30min再松开灌注2h后,假手术组㊁模型组㊁CUR处理组㊁CUR-NMs处理组凋亡指数分别为(1.98ʃ0.20)㊁(22.50ʃ2.12)㊁(15.00ʃ1.65)㊁(7.52ʃ0.66)㊂与假手术组相比,模型组心肌细胞凋亡明显增加(P<0.01);与模型组相比,CUR处理组和CUR-NMs处理组心肌细胞凋亡明显减少(P<0.01);而相较于CUR 处理组,CUR-NMs处理组心肌细胞凋亡明显减少(P<0.01),见图2㊂2.5㊀各组大鼠心肌calpain1㊁calpastatin㊁Bcl-2㊁cleaved-caspase3蛋白表达变化大鼠缺血30min再松开灌注2h后,模型组较假手术组calpain1和cleaved-caspase3蛋白表达明显上调,Bcl-2和calpastatin蛋白表达明显下调(P<0.01);与模型组相比,CUR处理组和CUR-NMs处理组calpain1和cleaved-caspase3蛋白表达显著下调,Bcl-2和calpastatin蛋白表达明显上调(P<0.05或P<0.01);相较于CUR处理组,CUR-NMs处理组calpain1和cleaved-caspase3蛋白表达下调,Bcl-2和calpastatin蛋白表达上调(P<0.05或P<0.01)(见图3,表3)㊂图2㊀各组大鼠心肌细胞凋亡情况Figure2㊀Apoptosis of myocardial cells in each group图3㊀各组大鼠心肌calpain1㊁calpastatin㊁Bcl-2㊁cleaved-caspase3表达变化Figure3㊀Changes in myocardial calpain1,calpastatin,Bcl-2,and cleaved-caspase3expression in each group of rats 表3㊀各组大鼠心肌calpain1㊁calpastatin㊁Bcl-2㊁cleaved-caspase3表达变化Table3㊀Changes in myocardial calpain1,calpastatin,Bcl-2,and cleaved-caspase3expression in each group of rats组别Groups钙蛋白酶1Calpain1钙蛋白酶抑制蛋白Calpastatin B淋巴细胞瘤-2Bcl-2半胱天冬酶3剪切体Cleaved-caspase3假手术组Sham group0.52ʃ0.030.79ʃ0.06 2.16ʃ0.180.22ʃ0.02模型组Model group 1.36ʃ0.12∗∗0.36ʃ0.02∗∗0.43ʃ0.03∗∗0.97ʃ0.11∗∗CUR处理组CUR treatment group0.53ʃ0.04##0.61ʃ0.06#0.69ʃ0.04##0.36ʃ0.03##CUR-NMs处理组CUR-NMs treatment group0.33ʃ0.03ә## 1.28ʃ0.11әә## 1.03ʃ0.09әә##0.17ʃ0.01ә##注:与假手术组相比,∗∗P<0.01;与模型组相比,#P<0.05,##P<0.01;与CUR处理组相比,әP<0.05,әәP<0.01㊂pared with the sham group,∗∗P<pared with model group,#P<0.05,##P<pared with CUR treatment group,әP< 0.05,әәP<0.01.3㊀讨论一般来讲,在心肌缺血基础上恢复血流后组织损伤反而加重,甚至发生不可逆性损伤的现象称为心肌缺血再灌注损伤㊂心肌缺血再灌注能引起心功能改变,表现为心室舒张末期压力(VFDP)增大,心室收缩峰(VPSP)㊁心室内压ʃdp/dt max降低,室性期前收缩㊁阵发性室速及室颤等[9]㊂心肌缺血再灌注还能破坏心肌超微结构,引起心肌能量代谢异常,如释放细胞内LDH和CK[10]㊂本研究模型组大鼠缺血30min再松开灌注2h后LVDP㊁+dp/dtmax 和-dp/dtmax指标均明显下降,血清LDH㊁CK显著升高,提示本研究模型成功,心肌缺血再灌注引起心肌细胞损伤㊂而CUR和CUR-NMs处理均能抑制上述指标的变化,且与CUR相比,CUR-NMs处理后心肌缺血再灌注模型鼠LVDP㊁+dp/dtmax和-dp/ dtmax升高幅度更大,LDH和CK下降更多㊂进一步研究发现,CUR和CUR-NMs均能抑制心肌缺血再灌注引起的心肌细胞凋亡,二者中CUR-NMs的抑制效应更强㊂这些提示,CUR和CUR-NMs均对心肌缺血再灌注损伤具有保护作用,且CUR-NMs 明显优于CUR㊂研究显示,心肌缺血再灌注可产生大量的氧自由基和其降解产物(如MDA),内源性自由基清除物(如SOD)不足以将过多的氧自由基清除[11]㊂而过多的氧自由基可导致细胞膜脂质过氧化,细胞通透性增加,引起氧化损伤[12]㊂本研究显示,大鼠心肌缺血再灌注引起MDA增加,SOD减少,而CUR和CUR-NMs可抑制MDA和SOD的变化,且CUR-NMs的抑制作用更强㊂提示CUR和CUR-NMs均可减轻心肌缺血再灌注引起的氧化损伤,CUR-NMs效果更佳㊂钙蛋白酶1(calpain1)属于Ca2+依赖性的半胱氨酸蛋白酶水解家族成员,其活性受到钙离子浓度和其天然的活性抑制分子calpastatin的限制[13]㊂研究显示,毛蕊异黄酮可能通过抑制calpain-1的表达发挥抗脑缺血再灌注损伤作用[14]㊂提示calpain1参与缺血再灌注损伤㊂为此,本研究观察了calpain1在心肌缺血再灌注中的变化㊂结果发现心肌缺血再灌注模型组细胞calpain1表达上调,而calpastatin表达下调,提示缺血再灌注大鼠心肌calpain1表达和活性增加㊂而CUR和CUR-NMs预处理后calpain1和calpastatin蛋白表达变化受到抑制,且CUR-NMs的抑制作用更强㊂提示CUR和CUR-NMs可能通过抑制calpain1蛋白表达和活性从而对心肌缺血再灌注损伤起到保护作用㊂CUR脂溶性较强,但在水中很难溶解㊂因此从制剂角度解决CUR的药物输送问题十分关键㊂纳米乳剂是脂质体输送亲脂性化合物的理想工具[15]㊂纳米乳剂的表面特性与机体细胞膜的生物学特性类似,易被细胞摄取,因此在改善溶解度的同时也能够增加药物在体内的摄取[16-17]㊂这是本研究CUR-NMs对心肌缺血再灌注保护作用强于CUR的可能原因㊂但CUR-NMs稳定性不佳,对于储存条件要求较高,工业化难度大,因而它的广泛应用还面临很大挑战㊂总之,本研究发现CUR-NMs可改善大鼠心肌缺血再灌注损伤,且效果优于CUR;该效应可能与增强细胞摄取㊁抑制calpain1蛋白表达和活性有关㊂CUR-NMs可能是临床治疗心肌缺血再灌注损伤的潜在药物㊂参考文献:[1]㊀Xu XZ,Luo B,Xiao Y,et al.Effects of lncRNA MALAT1-mediatedβ-catenin signaling 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姜黄素滴丸在大鼠体内药代动力学研究
姜黄素滴丸在大鼠体内药代动力学研究
韩刚;范颖;翟冠钰;董月;原海忠;林庆辉
【期刊名称】《中成药》
【年(卷),期】2009(031)003
【摘要】目的:以聚乙二醇6000(PEG)为基质制备姜黄素滴丸(固体分散体)和以淀粉为基质的姜黄素片相比较,研究基质对姜黄素在大鼠体内的药动学过程的影响.方法:SD大鼠分别灌胃,给予纯姜黄素、姜黄素片剂、姜黄素滴丸,HPLC法测定大鼠体内姜黄素的血药浓度,使用3P97软件计算药动学参数.结果:在大鼠体内药学过程符合单室模型,姜黄素滴丸与姜黄素相比Cmax、AUC显著增大,姜黄素滴丸对姜黄素的相对生物利用度为1 046%.结论:姜黄素滴丸能显著提高姜黄素在大鼠体内的生物利用度.
【总页数】3页(P377-379)
【作者】韩刚;范颖;翟冠钰;董月;原海忠;林庆辉
【作者单位】华北煤炭医学院药学系,唐山市新药基础研究重点实验室,河北,唐山,063000
【正文语种】中文
【中图分类】R969.1
【相关文献】
1.姜黄素在大鼠体内药代动力学和生物利用度研究 [J], 张立康;汪小珍;李婉姝;邱相君;孙未;胡国新
2.姜黄素注射液在大鼠体内的药代动力学 [J], 韦晓瑜;陈世忠
3.双去甲氧基姜黄素及姜黄素在SD大鼠体内的药代动力学特征对比研究 [J], 侯乐萍;魏晓炎;支玲姣
4.姜黄素对洛伐他汀在非酒精性脂肪肝大鼠体内药代动力学行为的影响 [J], 谢媛;王洪;冯冬;郝海平;王广基
5.姜黄素纳米脂质载体的制备及大鼠体内药代动力学 [J], 陈曦;肖衍宇;陈祎楠;平其能;张灿
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姜黄素纳米粒的制备及药动学研究
姜黄素纳米粒的制备及药动学研究张文文;张国喜;孙考祥【摘要】目的研究姜黄素纳米粒大鼠尾静脉注射后的药动学特性.方法采用乳化溶剂扩散法制备姜黄素纳米粒,大鼠尾静脉注射姜黄素纳米粒和游离姜黄素后,利用HPLC测定不同时间点血浆中药物浓度,DAS 3.0软件处理数据,求算药动学参数.结果姜黄素纳米粒给药后的药时曲线下面积AUC显著提高,分布容积和清除率显著降低.采用较大分子量聚合物制备的纳米粒具有更高的AUC、更低的分布容积和清除率,显示了更加优异的长循环特性,与体外释放的结果相吻合.结论姜黄素纳米粒在大鼠体内消除慢,能显著提高姜黄素的生物利用度.【期刊名称】《南京中医药大学学报》【年(卷),期】2015(031)004【总页数】4页(P388-391)【关键词】姜黄素;纳米粒;体外释放;药代动力学【作者】张文文;张国喜;孙考祥【作者单位】烟台大学药学院,山东烟台264005;南京绿叶思科药业有限公司,江苏南京210061;烟台大学药学院,山东烟台264005【正文语种】中文【中图分类】R283.6姜黄素(Curcumin，CUR)是从姜科植物姜黄、莪术、郁金及天南星科植物菖蒲等中药的根茎中提取的一种小分子二酚类物质，具有抗炎、清除自由基、降低胆固醇、抗疟疾、改善囊性纤维化及阿尔兹海默症等多种生物学作用[1]。
此外，CUR抑制癌细胞的转移、增殖和侵袭，是一种极具开发前景的抗肿瘤药物[2]。
但由于CUR 水溶性差(pH 7.3时，水中溶解度约为0.3μg/mL)，且不稳定、易降解，导致体内半衰期短，口服生物利用度低，限制了其在临床上的应用。
聚合物纳米粒(NPs)作为一种新型药物传递系统，具有提高药物稳定性、控制药物释放速率及实现主动和被动靶向给药等优势[3]。
聚乳酸(PLA)是一类可生物降解的合成高分子材料，已被FDA批准用于组织工程、医用材料和药物载体等[4]。
将甲氧基聚乙二醇(mPEG)与PLA共聚可改善PLA的亲水性和降解速率，得到的甲氧基聚乙二醇-聚乳酸二嵌段共聚物(mPEG-PLA)具有良好的生物相容性及生物可降解性，作为药物载体表现出巨大的潜能。
姜黄素前体脂质体在大鼠体内药动学研究
《按摩与康复医学》2021 年第 12 卷第9 期 Chinese Manipulation and Rehabilitation Medicine，2021,Vol.l2N o.09•63 •^^*药代动力学•姜黄素前体脂质体在大鼠体内药动学研究*徐文杰，李智勇，陈雪婷(广东省第二中医院(广东省中医药工程技术研究院），广东省中医药研宄开发重点实验室，广东广州，510095)[摘要]目的：建立測定大鼠血浆中姜黄素的HPLC/MS方法，评价姜黄素和其前体脂质体在大鼠体内的药代动力学特征。
方法：SD大鼠随机分为姜黄素原料药组和姜黄素前体脂质体组，灌胃给药，分别于给药后不同时间点取血，采用HPLC/MS測 定姜黄素的血药浓度，绘制药时曲线，运用药动学软件计算单次给药后的姜黄素药动学参数。
结果：原料药组与前体脂质体组的姜黄素均符合二室开放模型，与原料药相比，前体脂质体八1；(：〇_、1……、(：…1…、0^均有显著性差异(/><0.01),1,/2|1、1^、¥均无显著性差异(P>0.05)。
给药后lO m in〜480min, 口服姜黄素原料药和姜黄素前体脂质体的药动学参数A U C k分别为（0.35± 0.037)和（11.51±0.047) 〜分别为（0.32±0.06)和（10.05±0.02) h't w分别为（3.05±0.11)和(4.98±0.08)h'W分别为(0.580±0.001)和（2.43±0.002)h，C…»分别为（0.13±0.049)和（0.58±0.042)tng.L'C L分别为（1020.61±38.51)和（80.78±8.63)L* h'k g'V分别为（439.04±20.22)和（80.20±7.45)L*kg\结论:将姜黄素制备成前体脂质体能提高其生物利用度，达到了实验 预期要求。
姜黄素在大鼠体内药代动力学和生物利用度研究
姜黄素在大鼠体内药代动力学和生物利用度研究张立康;汪小珍;李婉姝;邱相君;孙未;胡国新【期刊名称】《中国药理学通报》【年(卷),期】2011(27)10【摘要】Aim To study the pharmacokinetics and absolute bioavailability of curcumin in rats with different administration.Methods A HPLC method was developed for the determination of curcumin in rat plasma.Oral, intraperitoneal and ranine vein doses of 200,20 mg · kg-1 an 10 mg · kg-1 were respectively administered, and the concentrations of curcumin were determined with HPLC.The pharmacokinetic parameters were calculated with the program DAS 2.0.The absolute bioavailability of curcumin was calculated according to AUC(0-∞ ) and the doses of curcumin following oral, intravenous and intraperitoneal administration.Results Excellent linear relationship was obtained in the range of 0.05 ～6.00 mg · L-1( r=0.9998 ).The lower limit determination of curcumin was 0.05 mg · L-1.The relative recoveries were ( 99.29 ±5.40 )％,( 104.21 ±4.72 )％and( 99.83 ±1.97 )％respectively at three concentrations ( 0.10 mg · L-1, 1.00 mg ·L-1, 4.00 mg · L-1 ).The intraday RSD were 4.49％ , 3.90％ and1.72％.The interday RSD were 4.61％ , 4.27％ and2.00％ respectively.The metabolic processes of curcumin in rats all fit in with the two-compartment model following oral,intravenous and intraperitoneal administration.Elimination half life were ( 159.28 ± 18.12 ), ( 90.79 ±11.55 ),( 11.96 ± 2.64 ) min respectively and AUC(0-∞) were ( 86.36 ± 12.90 ) mg · min · L-1,( 73.39 ±8.72 ) mg · min · L-1, ( 104.62 ± 11.89 )mg · min · L-1 respectively.The absolute bioavailability of intraperitoneal administration was 35.07％and the absolute bioavailability of intragastric administration was 4.13％.Conclusion With different administration, the pharmacokinetics process of curcumin is similar in rats.The absolute bioavailability of intraperitoneal administration is relatively high, while the absolute bioavailability of intragastric administration is low.%目的研究姜黄素不同给药途径在大鼠体内的药代动力学和绝对生物利用度.方法建立大鼠血浆中姜黄素的HPLC检测方法.考察大鼠分别经灌胃ig(200 mg·kg-1)、ip腹腔注射(20 mg·kg-1)、舌下静脉iv(10 mg·kg-1)给予姜黄素后血药浓度变化.用DAS2.0软件计算药动学参数,根据腹腔注射、灌胃和静脉给药药-时曲线下面积AUC(0-∞) 和给药剂量,计算腹腔注射和口服姜黄素的绝对生物利用度.结果姜黄素浓度在0.05～6.00 mg·L-1范围内线性关系良好(r=0.9998);定量下限为0.05 mg·L-1;低(0.10 mg·L-1)、中(1.00 mg·L-1)、高(4.00 mg·L-1)3个浓度的回收率分别为(99.29±5.40)%、(104.21±4.72)%和(99.83±1.97)%;日内RSD分别为4.49%、3.90%和1.72%,日间RSD分别为4.61%、4.27%和2.00%.大鼠经灌胃、腹腔注射和静脉注射姜黄素后,姜黄素在大鼠体内的代谢过程均符合二室模型,消除半衰期分别为(159.28±18.12)、(90.79±11.55)和(11.96±2.64)min;AUC(0-∞)分别为(86.36±12.90)、(73.39±8.72)、(104.62±11.89)mg·min·L-1.按剂量折算,姜黄素经腹腔注射给药的绝对生物利用度为35.07%,灌胃给药的绝对生物利用度为4.13%.结论姜黄素经不同途径给药在大鼠体内的药代动力学过程相似,腹腔注射给药的绝对生物利用度较高,口服生物利用度低.【总页数】5页(P1458-1462)【作者】张立康;汪小珍;李婉姝;邱相君;孙未;胡国新【作者单位】温州医学院药学院,浙江,温州,325035;温州医学院附属第二医院,浙江,温州,325027;温州医学院药学院,浙江,温州,325035;河南科技大学医学院,河南,洛阳,471003;温州医学院药学院,浙江,温州,325035;温州医学院药学院,浙江,温州,325035【正文语种】中文【中图分类】R-332;R282.71;R452【相关文献】1.双去甲氧基姜黄素及姜黄素在SD大鼠体内的药代动力学特征对比研究 [J], 侯乐萍;魏晓炎;支玲姣2.赛西尼在大鼠体内药代动力学和生物利用度研究 [J], 邹全飞;陆榕;樊慧蓉;赵广荣;张铁军;司端运3.基于LC-MS/MS研究异夏佛塔苷在大鼠体内药代动力学及其绝对生物利用度[J], 梁枫;李多;汪荣斌;舒畅;丁黎4.丹参素大鼠体内药代动力学及生物利用度研究 [J], 潘坚扬;赵筱萍;邵青5.梓醇在大鼠体内的药代动力学和生物利用度研究 [J], 武丽南;陆榕;谷元;刘昌孝;司端运因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
姜黄素脂质体在大鼠体内药代动力学研究
湖北中医学院学报Jour nal of H ubei Colleg e of T CM 2007年3月第9卷第1期M arch 2007,Vo l 9,No 1基金项目:湖北省自然科学基金项目,[2006ABA062]。
作者简介:许汉林(1964 ),男,湖北中医学院药学院副教授。
【药学研究】姜黄素脂质体在大鼠体内药代动力学研究许汉林1,孙 芸2,邵继征1,熊利容1,张 念1,黄成刚1(1.湖北中医学院药学院,湖北武汉430065; 2.新疆医科大学医药学院,新疆乌鲁木齐830054)摘要:目的 研究姜黄素脂质体口服液在大鼠体内的药代动力学行为。
并与游离姜黄素溶液进行比较,评价姜黄素脂质体药代动力学特征。
方法 大鼠灌胃给药,摘眼球取血,H PL C 测定血药浓度;采用3P87药代软件模拟房室模型并计算药代动力学参数。
结果 当姜黄素的给药量1次接近300mg/kg 时,其药代动力学过程为非线性动力学过程。
结论 姜黄素脂质体口服液比姜黄素混悬液入血速度明显加快,有利于机体的吸收,并且消除减慢,血液中浓度高,在组织中分布广。
关键词:姜黄素;姜黄素脂质体;药代动力学中图分类号:R285 文献标识码:A 文章编号:1008-987X(2007)01-0042-02Study On Pharmacokinetics of the Curcumin Liposom es in RatXU H an lin 1,SU N Y un 2,SH A O Ji zhen 1,et al(1.H ubei Co lleg e of T raditio nal Chinese M edicine 430065; 2.Xinjiang M edical U niver sity ,Wulumuqi 830054)Abstract:Objectiv e:T o study the concent ratio n of the cur cumin liposomes o ral liquid in rat with time changed in co mpar isio n o f the fr ee cur cumin suspension,and then estimate the phar maco kinet ic characterist ics of the cur cumin liposo mes.M ethods:Draw ing the bloo d fro m eyeball o f rat after or al administr ation and the blo od concentr ations w ere determ ined by H PL C.Simulating com par tment model w ith soft war e pro gr am 3P87and calculating pharmaco kinetics par ameters.R esult s:T he phar macokinetic char acteristics w ere nonlinear w hen cur cumin w as 60mg each time.Conclusion:Curcumin liposomes or al liquid is absor bed mo re rapidly and eliminated mor e slow ly than curcumin suspension,w hich is a lso distr ibut ed in mor e tissues and the concentr atio ns in blo od is higher.Key words :Cur cumin liposomes;Curcumin;Phar maco kinet ic姜黄素是中药姜黄的主要有效成分,现代药理研究表明其具有抗癌、抗凝、抑制H IV 酶、抗炎、抗氧化、降血脂等作用,这些作用主要是通过局部注射或体外试验所观察到的药效[1]。
姜黄素纳米结构脂质载体的药动学
姜黄素纳米结构脂质载体的药动学万坤;孙立力;胡雪原;杨梅;张景勍【期刊名称】《中成药》【年(卷),期】2014(036)012【摘要】目的建立测定大鼠血浆中姜黄素的HPLC法,并研究姜黄素纳米脂质体大鼠灌胃给药后的药动学行为.方法 12只SD大鼠随机分成2组,单剂量灌胃给予纳米脂质体及游离姜黄素后,采用HPLC法测定血浆中药物浓度,计算药代动力学参数.结果建立了姜黄素在大鼠血浆中的测定方法.结果表明纳米脂质体在大鼠体内吸收迅速,清除率降低,其AUC(0-t)为(930.08±18.95)μg·h/L,t1/2为(10.71±3.30)h,Cmax为(117.57 ±4.61) μg,/L,相对于游离药物,纳米脂质体的生物利用度提高了约800％.结论纳米脂质体是姜黄素较好的递送系统,HPLC法可用于大鼠血浆姜黄素测定及药代动力学研究.【总页数】5页(P2503-2507)【作者】万坤;孙立力;胡雪原;杨梅;张景勍【作者单位】重庆医科大学药物高校工程研究中心和生物化学与分子药理学重点实验室,重庆400016;重庆医科大学药物高校工程研究中心和生物化学与分子药理学重点实验室,重庆400016;重庆医科大学药物高校工程研究中心和生物化学与分子药理学重点实验室,重庆400016;重庆医科大学药物高校工程研究中心和生物化学与分子药理学重点实验室,重庆400016;重庆医科大学药物高校工程研究中心和生物化学与分子药理学重点实验室,重庆400016【正文语种】中文【中图分类】R969.1【相关文献】1.隐丹参酮纳米结构脂质载体的制备及药动学研究 [J], 郝海军; 屈战果; 范明松2.白杨素纳米结构脂质载体制备及大鼠体内药动学 [J], 刘丹花; 马记平; 张智强; 范明松3.熊果酸磷脂复合物纳米结构脂质载体的制备及其体内药动学研究 [J], 张艳慧;丁玉;李淑荣4.田蓟苷纳米结构脂质载体的制备及其体内药动学研究 [J], 刘勇华;张留超;郭晓娜5.大黄素纳米结构脂质载体在大鼠体内的药动学及组织分布 [J], 马开;辛玉凤;田萍;位恒超;祝侠丽;刘雅敏;韩德恩因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
姜黄素脂质体在大鼠体内药代动力学研究
中 图分 类 号 ：Ｒ ８ ２５ 文 献标 识 码 ： Ａ 文 章 编 号 ：１ ０ — ９ ７ ２ ０ ） １ ０ ２ ０ ０ ８ ８ Ｘ（０ ７ ０ —０ ４ － ２
素脂质 体 口服液比姜黄素混悬液入血速度 明显加快 ， 有利于机 体的吸收 ， 并且 消除减 慢， 血液 申浓度 高， 在组织 中分布广 。
Ｋｅ ＩＩ：Ｃｕ ｃ ｍｉ ｉｏ ｍ ｅ Ｃｕ ｃ ｍｉ ｙ ＷＯ ｃ ｓ ｒｕ ｎ ｌ ｓ ｐｏ ｓ ｒｕ ｎ；Ｐ ａｍａ ｏ ｉｅｉ ｈ ｒ ｃｋｎｔ ｃ
姜黄素是 中药姜 黄 的主要 有效成 分 ， 现代 药理研 究表 明其 具有抗癌 、 抗凝 、 制 ＨⅣ 酶 、 抑 抗炎 、 氧化 、 血脂 等作 用 ， 抗 降 这 些作用主要是通过局部注射或体外 试验所观察 到 的药 效Ｌ 。笔 】 ］ 者研究 了姜黄素脂质 体 口服给药 在大 鼠体 内的动力 学特征 ， 为
Ｃ ｒ ｕ ｎ ｌ ｏ ｏ ｓ ｏ ａ ｉｕ ｄ ｉ ａ ｓ ｒ ｅ ｒ ａ ｉ ｌ ｄ ｅ ｉ ｉ ａ ｅ ｒ ｌ ｗｌ ｈ ｕ ｃ ｍｉ ｕ ｐ ｎ ｉ ｎ ｕ ｃ ｍｉ ｉ ｓ ｍｅ ｒ ｌ ｑ ｉ ｓ ｂ ｏ ｂ ｄ ｍｏ ｅ ｒ ｐ ｄ ｙ ａ ｌ ｎ ｔ ｄ ｍｏ ｅｓｏ ｙ ｔ ａ ｃ ｒ ｕ ｎ ｓ ｓ ｅ ｓｏ ｗｈ ｃ ｌ ｐ ｌ ｎ ｍ ｎ ｉｈ ｉ ａ ｓ ｓ ｏ ｄ ｓ ｒｂ ｔ ｄ ｉ ｒ ｉｓ ｅ ｎ ｈ ｏ ｃ ｎ ｒ ｔｏ ｓ ｉ ｌ ｄ ｉ ｉ ｈ ｒ ｉｔ ｉ ｕ ｅ ｍｏ ｅｔｓ ｕ ｓ ａ ｄ ｔ ｅｃ ｎ ｅ ｔ ａ ｉ ｎ ｎ ｂ ｏ ｈ ｇ ｅ ． ｎ ｓ ．
姜黄素固体脂质纳米粒在大鼠体内的组织分布研究
姜黄素固体脂质纳米粒在大鼠体内的组织分布研究李旭;郝迪;王梓;李楠【期刊名称】《中国药房》【年(卷),期】2023(34)3【摘要】目的研究姜黄素固体脂质纳米粒(Cur-SLN)在大鼠体内的组织分布特点。
方法采用微乳法制备Cur-SLN。
将SD大鼠随机分为Cur原料药组和Cur-SLN 组,每组45只。
两组大鼠均单次静脉注射相应药物(以Cur计,注射剂量均为25mg/kg),分别于给药0.25、0.5、1、2、4、6、8、12、24 h时,分离大鼠心、肺、肾和肝组织,采用高效液相色谱法测定Cur在不同组织中的含量,并分析其组织分布情况。
结果 Cur在心、肺、肾和肝组织中检测质量浓度的线性范围分别为0.064 75~129.50、0.064 75~64.75、0.064 75~129.50、0.064 75~129.50μg/mL(r均大于0.99),定量下限均为0.064 75μg/mL,检测限均为0.012 95μg/mL;日内、日间精密度以及准确度、提取回收率均符合生物样品定量分析的要求。
与Cur原料药组比较,Cur-SLN组大鼠心、肾、肺(0.25~24 h各时间点)和肝(0.25~1 h、12~24 h各时间点)组织样品中Cur的含量均显著升高(P<0.05或P<0.01);而肝(2~8 h各时间点)组织样品中Cur的含量均显著降低(P<0.01)。
结论将Cur制成固体脂质纳米粒后,增加了其在心、肾、肺组织的分布。
【总页数】4页(P294-297)【作者】李旭;郝迪;王梓;李楠【作者单位】天津市医药科学研究所【正文语种】中文【中图分类】R969.1【相关文献】1.姜黄素长循环固体脂质纳米粒大鼠体内药物动力学研究2.替莫唑胺固体脂质纳米粒在动物体内药动学及组织分布研究3.黄芩苷固体脂质纳米粒的制备及其在小鼠体内组织分布研究4.黄芩苷固体脂质纳米粒的制备及其在小鼠体内组织分布研究5.大蒜油固体脂质纳米粒中二硫化物和三硫化物在大鼠体内的组织分布因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
2种姜黄素聚合物胶束在大鼠体内的药动学比较研究
2种姜黄素聚合物胶束在大鼠体内的药动学比较研究研究嵌段共聚物材料mPEGPLA疏水端经Boc苯丙氨酸（BP）修饰后对所制备姜黄素（curcumin，CUR）聚合物胶束药动学特征的影响，为其制剂处方优化提供试验依据。
将健康雄性SD大鼠随机分为3组，分别经尾静脉单次注射给予载药胶束CURmPEGPLA，CURmPEGPLABP和参比制剂CUR的DMSO溶液（n=6），给药剂量以CUR计均为20 mg·kg-1。
分别于给药前和给药后不同时刻采集各组动物血样，HPLC测定CUR血药浓度，绘制药时曲线，采用DAS 2.0软件计算非房室模型药动学参数，并进行组间差异的统计分析。
结果发现，载药胶束CURmPEGPLA在大鼠体内的药动学特征与CUR的DMSO溶液相似，主要药动学参数无显著性差异；但CURmPEGPLABP 组较CURmPEGPLA组的药时曲线下面积（AUC0∞）显著提高，清除率（CL）降低，同时消除半衰期（t1/2）和平均滞留时间（MRT）明显延长（P＜0.05）。
研究结果表明，采用疏水端修饰的共聚物材料mPEGPLABP制备的姜黄素载药胶束体内药动学特性更佳，适于深入研发。
标签：姜黄素；聚合物胶束；mPEGPLA；Boc苯丙氨酸；药代动力学姜黄素（curcumin，CUR）是一种具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤等广泛药理活性的天然产物，作为新一代肿瘤化学预防剂备受关注。
然而，水溶性低、化学和体内代谢稳定性差所致的极低系统生物利用度成为姜黄素深入开发应用的重要限制，解决溶解性和提高稳定性为目标的新型给药系统研究[13]日益引起广泛的研究兴趣。
通过疏水性内核对药物进行包封，使聚合物胶束成为改善药物水溶性和稳定性的一种有效制剂形式。
低的临界胶束浓度（1×10-7～1×10-6 mol·L-1）使聚合物胶束具有很强的抗稀释能力，经注射入血后可在较长时间内保持稳定。
此外，纳米尺寸和亲水性外壳结构可避免聚合物胶束被网状内皮组织系统识别，有效延长药物在血液循环中的驻留时间[45]。
姜黄素纳米混悬剂的制备及大鼠体内药动学研究_张小飞
收稿日期：2014-06-27基金项目：陕西省中药制药重点学科资助作者简介：张小飞（1982-），男，硕士，讲师，研究方向：中药新技术与新剂型；Tel ：029-38185175，E-mail ：zhangxiaofei830@ 。
姜黄素纳米混悬剂的制备及大鼠体内药动学研究张小飞1，果秋婷2（1.陕西中医学院，陕西咸阳712046； 2.咸阳职业技术学院，陕西咸阳712000）摘要目的：制备姜黄素纳米混悬剂，并考察其在大鼠口服给药后体内的药动学特征。
方法：采用高压均质法制备姜黄素纳米混悬剂，以纳米混悬剂粒径、多聚分散系数（PdI ）和Zeta 电位为指标，考察制备姜黄素纳米混悬剂的影响因素，并对制得的纳米粒进行表征；采用高效液相色谱法测定大鼠血浆中的姜黄素浓度，计算相应的药动学参数。
结果：姜黄素纳米混悬剂平均粒径为396.4ʃ67.2nm ，PdI 为0.369ʃ0.061，Zeta 电位为－16.7ʃ3.5mV 。
姜黄素原料药和纳米混悬剂在大鼠体内的AUC （0-t ）分别为3.62ʃ0.66mg /（L ·h ）和14.36ʃ1.20mg /（L ·h ）；t 1/2分别为0.62ʃ0.06h 和2.15ʃ0.15h ；t max 分别为1.83ʃ0.11h 和1.02ʃ0.09h ；C max 分别为0.94ʃ0.12mg /L 和5.78ʃ0.46mg /L 。
结论：姜黄素原料药制成纳米混悬剂后能显著提高药物在大鼠体内的生物利用度。
关键词姜黄素；纳米混悬剂；高压均质；药动学中图分类号：Ｒ286.1/Ｒ285.5文献标识码：A文章编号：1001-4454（2015）01-0163-04DOI ：10.13863/j.issn1001-4454.2015.01.043Preparation of Curcumin Nanosuspensions and Its Pharmacokinetic Behavior in ＲatsZHANG Xiao-fei 1，GUO Qiu-ting 2（1.Shaanxi University of Chinese Medicine ，Xianyang 712046，China ； 2.Xianyang Vocational College ，Xianyang 712000，China ）AbstractObjective ：To prepare curcumin nanosuspensions （Cur-NS ），and to study the pharmacokinetics of Cur-NS inrats.Methods ：Cur-NS was prepared by the high pressure homogenization technology.The particle size ，PdI and Zeta electric potential of nanosuspensions were taken as the indexes to determinate the factors that influenced the preparation process greatly.Curcumin concen-trations in plasma were determined by HPLC and the pharmacokinetic parameters were calculated.Ｒesults ：The particle size ，polydisper-sion index ，Zeta potential of Cur-NS were found to be 396.4ʃ67.2nm ，0.369ʃ0.061and －16.7ʃ3.5mV ，respectively.AUC （0-t ）of curcumin bulk drugs and Cur-NS were estimated to be 3.62ʃ0.66mg /（L ·h ）and 14.36ʃ1.20mg /（L ·h ），half lifes （t 1/2）were 0.62ʃ0.06h and 2.15ʃ0.15h ，t max were 1.83ʃ0.11h and 1.02ʃ0.09h ，C max were 0.94ʃ0.12mg /L and 5.78ʃ0.46mg /L ，respectively.Conclusion ：The pharmacokinetic results demonstrate that the curcumin bulk drugs prepared into Cur-NS can increase the drug's bioavailability in rats significantly.Key wordsCurcumin ；Nanosuspensions ；High pressure homogenization ；Pharmacokinetic姜黄素（Curcumin ，Cur ）具有抗炎、抗氧化、降血脂、抗HIV 病毒等作用〔1，2〕，且毒性低、安全性好。
姜黄素纳米脂质载体的制备及大鼠体内药代动力学
姜黄素纳米脂质载体的制备及大鼠体内药代动力学陈曦;肖衍宇;陈祎楠;平其能;张灿【期刊名称】《中国药科大学学报》【年(卷),期】2012(43)5【摘要】采用熔融-乳化法制备姜黄素(Cur)纳米脂质载体(Cur-NLC),并考察其形态、粒径、Zeta电位、包封率和载药量等理化性质,同时以透析法研究制剂的体外释药特性。
测定Cur-NLC和Cur原料的混悬液经大鼠灌胃后的体内药代动力学行为,并通过DAS2.0软件计算药代动力学参数。
结果显示,透射电镜观察Cur-NLC 呈较规则类球体,平均粒径为(187.5±4.67)nm,Zeta电位为(-23.65±2.86)mV,包封率、载药量分别为(98.33±0.40)%和(4.59±0.19)%;Cur-NLC和Cur混悬液体外释药行为分别符合一级方程和Peppas方程,Cur-NLC在HCl(pH 1)和PBS(pH 6.8)中的36 h累积释放量分别为24.3%和19.2%,Cur混悬液的36 h累积释放量分别为90.2%和84.2%,说明Cur担载于纳米脂质体后具有明显的缓释特性。
经大鼠灌胃后,Cur-NLC和Cur混悬液的AUC0-∞分别为(621.14±179.92)ng.h/mL和(32.49±3.55)ng.h/mL,cmax分别为(92.81±38.52)ng/mL和(5.39±0.13)ng/mL,Cu r-NLC的AUC0-∞和cmax分别提高了19.12倍和17.22倍。
因此,Cur-NLC对Cur起到很好的保护作用,避免了药物的渗漏,载药量和包封率均较高,能显著增强Cur在胃肠道的吸收,提高Cur的口服生物利用度。
【总页数】6页(P412-417)【关键词】姜黄素;纳米脂质载体;理化性质;口服生物利用度;药代动力学【作者】陈曦;肖衍宇;陈祎楠;平其能;张灿【作者单位】中国药科大学药剂学教研室;中国药科大学新药研究中心【正文语种】中文【中图分类】R944;R969.1【相关文献】1.UPLC-MS/MS法考察多西他赛纳米脂质载体的大鼠体内药代动力学研究 [J], 赵明明;路宝庭;李国飞;肇丽梅2.槐定碱纳米脂质体在大鼠体内药代动力学及组织分布研究 [J], 胡鹏翼;郑琴;陈慧;伍振峰;岳鹏飞;杨明3.双去甲氧基姜黄素及姜黄素在SD大鼠体内的药代动力学特征对比研究 [J], 侯乐萍;魏晓炎;支玲姣4.基于透明质酸-紫杉醇前药的载药胶束的制备及大鼠体内药代动力学 [J], 王竞;霍美蓉;周建平;张勇;张栩源;王磊;殷婷婕5.洛伐他汀仿生纳米脂质体的制备、体外靶向性及家兔体内药代动力学 [J], 陈瑶;谷晓因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
姜黄素在大鼠体内的代谢研究
上海中医药杂志 ２００８ 年第 ４２ 卷第 ８ 期 ＳＨ．Ｊ．ＴＭ Ａｕｇ．， ２００８； Ｖｏ１．４２ Ｎｏ．８
·７５·
５０ ｍｌ 后分次灌胃给予姜黄素，给药剂量为 ５００ ｍｇ／ｋｇ，并连续 收集 ０～１６ ｈ 累积尿样，置于－ ２０ ℃冰箱中保存待测。 １．７ 原尿液的酶解反应 取原尿液 １０ ｍｌ，加入浓度为 １ ０００ Ｕ 的 β－ 葡萄糖醛酸水解酶缓冲盐溶液（ｐＨ 值为 ６．８），恒温水浴 ３７ ℃水解 ３ ｈ，取出后立即置于冰水中停止酶解反应，溶液备 测。 １．８ 样品制备 原尿液和酶解后尿样分别用旋转蒸发仪浓缩， 用 ３０ ｍｌ 甲醇溶液进行提取，提取液用旋转蒸发仪浓缩，冷冻离 心机 １３ ５００ ｒ／ｍｉｎ 离心 １０ ｍｉｎ，离心后液体立即用于 ＬＣ／ＭＳ－ ＭＳ 分析。
【关键词】 姜黄素；尿；代谢；大鼠；液质联用 【中图分类号】 Ｒ９１７ 【文献标识码】 Ａ 【文章编号】 １００７－ １３３４（２００８）０８－ ００７４－ ０４
Ｓｔｕｄｙ ｏｎ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｓ ｏｆ Ｃｕｒ ｃｕｍｉｎ ｉｎ Ｒａｔｓ
ＬＩＵ Ａｎ－ ｃｈａｎｇ１，２ ＬＯＵ Ｈｏｎｇ－ ｘｉａｎｇ１ ＺＨＡＯ Ｌｉ－ ｘｉａ２
·７４·
上海中医药杂志 ２００８ 年第 ４２ 卷第 ８ 期 ＳＨ．Ｊ．ＴＣＭ Ａｕｇ．， ２００８； Ｖｏ１．４２ Ｎｏ．８
方药揽胜
姜黄素在大鼠体内的代谢研究
刘安昌 １，２ 娄红祥 １ 赵丽霞 ２
１． 山东大学药学院 （山东 济南 ２５００１２） ２． 山东大学齐鲁医院 （山东 济南 ２５００１２）
Ma x.2.5e4cp s.
2.5e4 2.4e4
12.50
Ｍ４：ＲＴ １０．８８ ｍｉｎ
2.2e4
姜黄素注射液在大鼠体内的药代动力学
姜黄素注射液在大鼠体内的药代动力学
韦晓瑜;陈世忠
【期刊名称】《北京大学学报（医学版）》
【年(卷),期】2003(035)003
【摘要】@@ 姜黄素是中药姜黄Curcuma longa L.中的主要有效成分,现代药理研究表明其具有抗癌、抗凝、抑制HIV酶、抗炎、抗氧化、降血脂等作用,主要是通过局部注射或体外试验所观察到的药效.综合国内外近年的研究,发现姜黄素口服后极少原形吸收入血,Wahlstrom等通过对大鼠口服姜黄素后的血浆和胆道排泄物检测发现姜黄素很少从肠道吸收.因此,我们把姜黄素制成注射液,以提高血液中的药物浓度.本文研究了姜黄素注射液在大鼠体内的动力学特性,为临床研究和新药设计提供理论基础和方法.
【总页数】1页(P230-230)
【作者】韦晓瑜;陈世忠
【作者单位】北京大学药学院中药研究室,北京,100083;北京大学药学院中药研究室,北京,100083
【正文语种】中文
【中图分类】R28
【相关文献】
1.姜黄素注射液在小鼠体内的药代动力学 [J], 温彩霞;丁延辉;许建华;黄秀旺
2.姜黄素在大鼠体内药代动力学和生物利用度研究 [J], 张立康;汪小珍;李婉姝;邱
相君;孙未;胡国新
3.双去甲氧基姜黄素及姜黄素在SD大鼠体内的药代动力学特征对比研究 [J], 侯乐萍;魏晓炎;支玲姣
4.姜黄素对洛伐他汀在非酒精性脂肪肝大鼠体内药代动力学行为的影响 [J], 谢媛;王洪;冯冬;郝海平;王广基
5.姜黄素纳米脂质载体的制备及大鼠体内药代动力学 [J], 陈曦;肖衍宇;陈祎楠;平其能;张灿
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双去甲氧基姜黄素与姜黄素纳米乳药代动力学的比较研究
双去甲氧基姜黄素与姜黄素纳米乳药代动力学的比较研究陈静;杨梅;张景勍;蒋心惠;胡雪原【期刊名称】《食品与生物技术学报》【年(卷),期】2017(036)004【摘要】制备并考察双去甲氧基姜黄素纳米乳和单体姜黄素纳米乳的药代动力学特征.雄性SD大鼠口服灌胃分别给予双去甲氧基姜黄素纳米乳和单体姜黄素纳米乳后,于大鼠眼底静脉丛取血,采用HPLC法测定血浆中单体双去甲氧基姜黄素和姜黄素的浓度,DAS 2.1.1药动学软件计算药动学参数.得到双去甲氧基姜黄素纳米乳和单体姜黄素纳米乳主要药动学参数Tmax为1.50h和1.00 h;Cmax为(85.87±2.53)和(85.60±2.30) μg/L;AUC0～72 h为(788.23±52.04)和(1 345.50±64.88) μg/L·h.表明姜黄素纳米乳的口服生物利用度比双去甲氧基姜黄素纳米乳更好.【总页数】5页(P420-424)【作者】陈静;杨梅;张景勍;蒋心惠;胡雪原【作者单位】重庆医科大学药物高校工程研究中心,重庆400016;重庆医科大学药物高校工程研究中心,重庆400016;重庆市长寿区中医院,重庆401220;重庆医科大学药物高校工程研究中心,重庆400016;重庆医科大学药物高校工程研究中心,重庆400016;重庆医科大学药物高校工程研究中心,重庆400016【正文语种】中文【中图分类】TS202.3【相关文献】1.鱼组织中双去甲氧基姜黄素、去甲氧基姜黄素和姜黄素含量的超高效液相色谱法测定 [J], 刘永涛;李乐;王赛赛;余琳雪;杨秋红;杨移斌;艾晓辉2.超高效液相色谱同时测定渔用饲料中双去甲氧基姜黄素、去甲氧基姜黄素和姜黄素 [J], 刘永涛;李乐;徐春娟;杨移斌;董靖;胥宁;杨秋红;艾晓辉3.HPLC法测定不同产地醋莪术饮片中姜黄素、双去甲氧基姜黄素和去甲氧基姜黄素的含量 [J], 高红宁;殷奕;毛春芹;陆兔林4.姜黄提取物中姜黄素、去甲氧基姜黄素、双去甲氧基姜黄素的含量测定 [J], 史晶晶;冯素香;郝蕊;苗艳艳;刘琦;王辉;苗明三5.姜黄素、去甲氧基姜黄素和双去甲氧基姜黄素稳定性研究 [J], 韩刚;崔静静;毕瑞;赵琳琳;张卫国因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
姜黄素涂膜剂中姜黄素在大鼠体内的药代动力学研究
姜黄素涂膜剂中姜黄素在大鼠体内的药代动力学研究陈俊红;戴薇;蔡煜;刘裕鹏;祁宇晨;方光远;茅慧华;戴鼎震【期刊名称】《畜牧与兽医》【年(卷),期】2022(54)11【摘要】姜黄素涂膜剂具有促进动物伤口愈合的作用,其疗效取决于有效部位的血药浓度和持续时间,本文旨在研究姜黄素涂膜剂中姜黄素在大鼠体内的药物代谢动力学。
选取小鼠皮肤,采用智能透皮试验仪测定姜黄素涂膜剂中不同浓度薄荷醇和聚乙二醇-400(PEG-400)单独以及联合使用时姜黄素在12 h内的累积透过量和渗透系数,分析其对姜黄素透皮吸收的量效关系。
结果显示,4%的薄荷醇和6%的PEG-400共同促进姜黄素的透皮吸收时,累积透过量及其渗透系数最高,极显著高于其他各组,据此确定了姜黄素涂膜剂的最佳促透方案。
将试验大鼠给予该姜黄素涂膜剂后,用Agilent 1200液相色谱-质谱联用仪(LC-MS/MS)测定48 h内姜黄素在大鼠体内的血药浓度,并用DAS3.2.7软件对药动学数据进行估算。
结果表明,大鼠血药浓度的峰值C_(max)为483.8 ng/mL,达峰时间T_(max)为2 h,血浆中药物消除半衰期t_(1/2)为9.5 h。
试验结果表明,姜黄素涂膜剂中姜黄素能够透过皮肤进入血液,并维持一定的血药浓度,测定结果可为姜黄素涂膜剂的临床用药提供依据。
【总页数】6页(P51-56)【作者】陈俊红;戴薇;蔡煜;刘裕鹏;祁宇晨;方光远;茅慧华;戴鼎震【作者单位】金陵科技学院动物科学与食品工程学院【正文语种】中文【中图分类】S853.73【相关文献】1.姜黄素滴丸在大鼠体内药代动力学研究2.姜黄素在大鼠体内药代动力学和生物利用度研究3.双去甲氧基姜黄素及姜黄素在SD大鼠体内的药代动力学特征对比研究4.姜黄素对洛伐他汀在非酒精性脂肪肝大鼠体内药代动力学行为的影响因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
双去甲氧基姜黄素及姜黄素在SD大鼠体内的药代动力学特征对比研究
双去甲氧基姜黄素及姜黄素在SD大鼠体内的药代动力学特征对比研究作者：侯乐萍魏晓炎支玲姣来源：《中国现代医生》2021年第28期[摘要] 目的探討双去甲氧基姜黄素（CurⅢ）及姜黄素（CurⅠ）在SD大鼠体内的药代动力学特征。
方法选取16只雄性SD大鼠作为研究对象，随机分成甲乙两组，其中甲组大鼠给予双去甲氧基姜黄素混悬液灌服，乙组大鼠给予姜黄素混悬液灌服，测定两种混悬液的性质;于不同时间点抽取大鼠静脉血，利用DAS2.1.1软件计算动力学参数，分析两种药物在大鼠体内的药代动力学特征。
结果 CurⅢ的lgP值、粒径及Zeta电位分别为（0.71±0.04）、（510.35±18.31）nm、（-56.83±-3.44）mV，CurⅠ的lgP值、粒径及Zeta电位分别为（1.62±0.13）、（841.29±26.38）nm、（-75.21±-4.06）mV，两种成分差异有统计学意义;相同条件下，CurⅢ释放速率更快、溶解度更大;CurⅢ的Tmax、MRT0～72 h、MRT0～∞、AUC0～72 h、AUC0～∞分别为（0.76±0.13）h、（8.91±0.54）h、（9.73±0.66）h、（281.02±17.22）μg/（L·h）、（291.27±18.05）μg/（L·h），CurⅠ的Tmax、MRT0～72 h、MRT0～∞、AUC0～72 h、AUC0～∞分别为（0.24±0.02）h、（5.61±0.31）h、（8.37±0.52）h、（171.56±11.16）μg/（L·h）、（190.28±12.38）μg/（L·h），药代动力学参数差异有统计学意义。
结论与姜黄素相比，双去甲氧基姜黄素水溶性更好、物理稳定性更高，溶解度较大，药物吸收更好，生物利用度较高。
新型兽用纳米乳载药系统在大鼠体内的药代动力学研究
中国畜牧兽医2019,46(4)$2361243ChinaAnimalHusbandry&Veterinary Medicine新型乳系统在大鼠体内的代动力学研究时菲菲，王媳，秦枫，陈晓兰，高建如，魏宇，张龙"(江苏农牧科技职业学院，泰州225300)摘要：为了解氟苯尼考纳米乳(FFNE)在大鼠体内药代动力学行为，本试验以氟苯尼考溶液(FFSol)为参比制剂，以30mg/kg剂量给大鼠灌胃和肌内注射给药，分别于给药后0.5、1、2、4、8、12、24、36、48、72h采血，利用高效液相色谱法测定血浆中氟苯尼考含量，利用DAS2.0软件计算房室模型与非房室模型条件下药代动力学参数。
结果显示，在两种给药方式下，FFNE与FFSol在大鼠体内均符合二室模型。
灌胃给药后,FFNE与FFSol在房室模型条件下AUC"x)分别为1085.047和2176.490mg/L・h,半衰期分别为10.566和13.687h,FFNE的相对生物利用度为187.4%。
肌内注射给药后，FFNE与FFSol在房室模型条件下AUC"x)分别为1530.55和3243.338mg/L・h,半衰期分别为7.533和13.335h,FFNE的相对生物利用度为2119%。
结果表明，FFNE通过灌胃和肌内注射给药在大鼠体内分布较广，灌胃相对肌内注射吸收差，消除快。
将氟苯尼考制成纳米乳剂后促进了氟苯尼考的吸收，氟苯尼考的生物利用度显著提高。
关键词：氟苯尼考；纳米乳；药代动力学；生物利用度中图分类号：S859.79文献标识码：ADoi：10.16431/k!1671-7236.201904033开放科学(资源服务)标识码(OSID):Study on Pharmacokinetics of4Novel Veterinary NanoemulsionDrug Loading System in RatsSHIFeifei,WANG Jing,QIN Feng,CHEN Xiaolan,GAO Jianru,WEI Yu,ZHANG Long"(Jiangsu Agri~animal Husbandry Vocational College,Taizhou225300,China)To study the pharmacokinetics behavior of florfenicol nanoemulsion in rats,florfenicol Abstract:solutionwaschosenasthecontrastmedicine,themedicinewastakenoralandintramusculardoseof30mg/kgbodyweight,andsampledat05,1,2,4,8,12,24,36,48and72h$Theconcentrationsofflorfenicolin plasmasamples were detected by a high performanceliquid chromatography (HPLC)method$Thedata wereanalyzed withthepharmacokineticprogram DAS2$0$There-sultsshowedthattheconcentration-timecourseofflorfenicolsolutionandflorfenicolnanoemul-sioninplasmafi t eda2-compartmentopen model$TheparametersofFFNE and FFSolunder compartmental model after oral administration,AUC(0—x)were1085047and2176490mg/L・h, half-life were10$566and13$687h,the relative bioavailability of florfenicol nanoemulsion was 1874%$TheparametersofFFNEandFFSolundercompartmentalmodelafterintravenousad-ministation,AUC(—X)were1530.55and3243.338mg/L•h respectively,the half-life were7.533and13335h,respectively,andtherelativebioavailabilityofflorfenicolnanoemulsion was收稿日期:2018-11-28基金项目：江苏农牧科技职业技术学院科研课题(NSF201805)%江苏农牧科技职业技术学院科研课题(NSFPT201836)%江苏高校“青蓝工程”项目；学院“凤凰人才工程”项目(10434014001)作者简介：时菲菲(1985-)，女，内蒙古赤峰人，硕士，讲师，研究方向：药物制剂与药物分析，E-mail$ff7996@"通信作者：张龙(1966-),男，江苏泰州人，博士，教授，研究方向：药物新剂型研发,E-mail:longz98@4时菲菲等:新型兽用纳米乳载药系统在大鼠体内的药代动力学研究1237211.9%.The results indicated that FFNE had an adequate distribution in rats after intramscular and oral administration,however,elimination rate was faster by oral administration than by intramuscular of most rats.The prepared florfenicol nanoemulsion promoted absorption of florfenicol, and the bioavailability of florfenicol nanoemulsion was significantly improved.Key words:florfenicol；nanoemulsion；pharmacokinetic；bioavailability氟苯尼考(florfenicol,FF)是一种新型酰胺醇类动物专用抗菌药，其抗菌活性及抗菌谱明显优于甲3霉素及氯霉素，结构中抑制骨髓造血机能的-0H和-NO：基团被F原子及-CH3SO2基团所取代，在保持其抗菌活性的同时无潜在致再生障碍性贫血作用[12],安全性高，在畜牧兽医领域得到广泛关注[34]…氟苯尼考由美国先灵一葆雅公司研制并成功上市，中国于1999年用于防治畜禽细菌性疾病作为国家二类新兽药批准上市，近年来广泛应用于畜牧业和水产养殖业。
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去甲氧基姜黄素纳米乳在大鼠体内的药代动力学研究杨梅，张景勍，李娜，罗见春，胡雪原*（重庆医科大学药物高校工程研究中心，重庆400016）[摘要] 目的研究去甲氧基姜黄素纳米乳在大鼠体内的药代动力学行为，并与游离药物去甲氧基姜黄素混悬液进行比较, 评价去甲氧基姜黄素纳米乳药代动力学特征。
方法口服灌胃给予制剂去甲氧基姜黄素纳米乳和游离药物去甲氧基姜黄素混悬液后，于SD大鼠眼底静脉丛取血，采用HPLC方法测定血浆中去甲氧基姜黄素的浓度。
结果去甲氧基姜黄素纳米乳和去甲氧基姜黄素的药代动力学参数如下：AUC(0-∞)分别为(962.84±75.27)μg/（L·h）和(235.62±11.28)μg/（L·h）；T1/2分别为（38.85±6.54）h和（8.23±2.92）h；MRT(0-∞)分别为（50.92±4.58）h和（8.46±2.61）h，去甲氧基姜黄素纳米乳的AUC(0-∞)、T1/2、MRT(0-∞)分别为去甲氧基姜黄素的4.08、4.72和6.01倍；结论去甲氧基姜黄素纳米乳相对于去甲氧基姜黄素而言，生物利用度有明显的提高。
[关键词]去甲氧基姜黄素；去甲氧基姜黄素纳米乳；药代动力学[中图法分类号][文献标志码] A Pharmacokinetics study of the deme-thoxycurcumin nanoemulsion in rats Yang Mei, Zhang Jingqing, Li Na, Luo Jianchun, Hu Xueyuan*(Medicine Engineering Research Center, ChongqingMedical University, Chongqing 400016)[Abstract] Objective To study the concentration of the deme-thoxycurcumin nanoemulsion in rats with time changed in comparision of the free deme-thoxycurcumin suspension, and estimate the pharmacokinetic characteristics of the deme-thoxycurcumin nanoemulsion. Methods Blood was collected from retinal venous plexus of SD rats after oral administration of deme-thoxycurcumin nanoemulsion curcumin, and the blood concentration was determined by HPLC.Results The pharmacokinetic parameter of deme-thoxycurcumin nanoemulsion and deme-thoxycurcumin were calculated as follows: AUC(0-72)(μg·h/L)were (962.84±75.27) μg/L·h and (235.62±11.28) μg/L·h; T1/2were (38.85±6.54) h and (8.23±2.92) h; MRT(0-∞)were (50.92±4.58) h and (8.46±2.61) h deme-thoxycurcumin nanoemulsion was increased 4.08 , 4.72 and6.01 times compared with deme-thoxycurcumin.Conclusion Compared with deme-thoxycurcumin, the bioavailability ofdeme-thoxycurcumin nanoemulsion was higher.[Key words] deme-thoxycurcumin; deme-thoxycurcumin nanoemulsion; pharmacokineticsCorresponding author: Hu Xueyuan, E-mail：xueyuanhu96@[通信作者] 胡雪原，E-mail: xueyuanhu96@姜黄色素(curcumin)是从姜科姜黄属植物(如姜黄、郁金及莪术)根茎中提取的一种天然多酚类化合物[1]。
研究表明，姜黄色素能穿过血脑屏障，在体内具有较高的生物活性[2]，如抗炎、抗氧化、抗肿瘤以及抗菌等活性[3]，最新的研究报道，姜黄色素还有一定的抗辐射功能[4]。
此外，姜黄色素还可用于医药化妆品的着色及食品添加剂[5]。
因此，对姜黄色素的性质及其在体内的代谢动力学吸引了研究人员和临床医生的广泛关注[6]。
然而，姜黄色素却因其水溶解度低[7]、血浆半衰期短、生物利用度低、吸收差[8-9]等缺点，一定程度上制约了姜黄色素的推广使用[10]。
姜黄色素主要包括了姜黄素（Curcumin）、去甲氧基姜黄素（Deme-thoxycurcumin，DTI）、双去甲氧基姜黄素，这3种成分结构相似，具有多种相似的药理活性[5]。
研究表明，将纳米技术与生物医药相结合，能够显著改善了难溶性药物吸收差、半衰期短、生物利用度低等导致临床应用受限的问题[11]。
近年来研究发现去甲氧基姜黄素降血脂的活性明显高于姜黄素[12]，本课题将从姜黄色素中分离出的单体去甲氧基姜黄素作为考察对象，将其制备成去甲氧基姜黄素纳米乳（Deme-thoxycurcumin- nanoemulsion，DTNE）制剂，研究了以DTNE为模型药物，口服给药后在大鼠体内的动力学特征，为新药剂型设计提供一定的理论基础和方法。
1 材料与方法1.1 材料1.1.1 仪器DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器(巩义市于华仪器有限责任公司)；KQ2200B型超声波清洁器(江苏昆山市超声仪器有限公司)；TGL-16B台式高速离心机(上海安亭科学仪器厂)；FA1004A电子天平（上海精天电子仪器有限公司）；DZF-6020型真空干燥箱（上海博迅实业有限公司医疗设备厂）；QL-901涡旋仪（海门市其林贝尔仪器制造有限公司）；BCD-649WE冰箱（青岛海尔股份有限公司）；LC-2010AHT 高效液相色谱仪（日本岛津公司）；激光粒度仪(英国Malvern 公司)。
1.1.2 试药姜黄色素(西安帅诺生物科技有限公司)；去甲氧基姜黄素（Dem, 纯度>99 %，实验室自制)；油酸乙酯(分析纯，上海化学试剂二厂)；聚氧乙烯蓖麻油(EL-35, 德国BASF公司)；聚乙二醇(PEG-400, 分析纯，天津精细化工有限公司)；维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(成都艾科试剂化学技术有限公司)。
1.1.3 实验动物清洁级SD大鼠，雄性，体质量(250±20)g, 实验前并未使用过其他药物(重庆医科大学实验动物中心提供)。
1.2 方法1.2.1 DTNE的制备精密称取油酸乙酯，聚氧乙烯蓖麻油EL-35，聚乙二醇PEG-400，及维生素E聚乙二醇琥珀酸酯于反应瓶中，恒温40℃搅拌溶解后，加入DTI 15 mg，待药物溶解后，加入水相，制备得澄清透明淡黄色纳米乳。
1.2.2 DTI 混悬液的制备精密称取DTI 15.0 mg于干燥洁净的研钵中，研磨1.5 h后，称取研磨后的药物，加入适量无水乙醇作为润湿剂，然后再加入15 mL0.5 %的CMC-Na，超声混匀，制备淡黄色混悬液。
1.2.3 DTNE和DTI的粒径及Zeta电位的测定取适量制备得到的DTNE和DTI，蒸馏水稀释一定倍数后，用激光粒径测定仪测定DTNE和DTI的粒径及Zeta电位。
1.2.4 DTNE和DTI体外释放行为的考察用动态透析法考察DINE和DTI的体外释药，以0.1 mol/L HCl溶液（pH=1.2），pH6.8磷酸盐缓冲液分别模拟胃、肠道生理环境作为释放介质，并加入20%乙醇和0.5%SDS，释放介质体积为100 mL，取1 mL 的DTNE和DTI置于透析袋中，密闭置于恒温水浴震荡器中，在37 ℃下，以100 r/min的速度搅拌。
分别于1、2、4、6、8、10、12、24、48、72、96、120、144、168 h取出1 mL释放介质，同时补充等温等体积的释放介质。
1.2.5 给药方案及样品采集用单剂量给药方案，雄性SD大鼠12只，随机分为两组：分别灌胃给予DTI和DTNE（均相当于给药量DTI 50 mg/kg），给药前禁食12 h，不禁水。
分别在给药后5 min，10 min，15 min，30 min，45 min等眼底静脉采血于肝素浸润过的试管中，6000 rpm离心10 min 后分离血浆于洁净的EP管中，放入-20℃冷冻，待高效液相法检测。
1.2.6 色谱条件检测器：全紫外波长检测器；检测波长：420 nm；流动相：乙腈：5 %冰醋酸= 43:57；流速：1 mL/min；色谱柱：大连伊利特LichrospherC18柱（250 mm×4.6 mm，5 μm）；柱温：30 ℃；进样量：20 μL。
1.2.7 血浆样品的处理方法吸取血浆样品200 μL于2 mL 离心管，加入内标(尼群地平)工作液，再加入乙酸乙酯，漩涡后，12000 rpm离心10 min，转移上层有机相于另一离心管中，用氮气吹干仪吹干。
最后用100 μL 流动相复溶，取复溶液20 μL 进样。
1.2.8 标准曲线的制备分别精密称量DTI 10.0 mg和内标尼群地平(NT）5.0 mg溶于甲醇溶液中，移至50 mL棕色容量瓶中定容，摇匀即得200 μg/mL DTI工作溶液和100 μg/mL NT内标工作溶液，于4℃冰箱中保存。
临用时将吸取DTI工作溶液适量用甲醇稀释成浓度为0.5 μg/mL作为对照品溶液；取空白血浆200 μL于2 mL离心管中，分别加入适量的DTI(0.5μg/mL) 对照品溶液配制成浓度为15，70，105，140，175，210，245 ng/mL系列浓度的DTI对照品溶液，再加入100 μL NT内标工作溶液。
按照1.2.7项下方法操作后，得到标准曲线。
1.2.9 方法学考察1.2.9.1 精密度试验分别取高、中、低浓度(210 ng·mL-1，140 ng·mL-1，70 ng·mL-1）的加有DTI的血浆样品，按“1.2.7“项下操作方法处理后，进样20 μL测定分析，每个浓度3次，连续测定5天。