试诉新药临床前安全性评价的内容

1.试诉新药临床前安全性评价的内容。

答：新药临床前安全性评价的内容分为两大类，一是一般毒性试验，二是特殊毒性试验。

所谓特殊毒性试验，是指以观察和测定新药能否会引起某种或某些特定的毒性反应为目的而设计的毒性试验，即此类毒件试验观测的毒性指标是明确的。广义的特殊毒性试验包含的面比较广。如遗传毒性试验、生殖毒性试验、依赖性毒性试验、过敏性试验、局部刺激性试验、免疫毒性试验、眼毒试验、耳毒试验及致癌试验等，而狭义的特殊毒性主要是指遗传毒性、生殖毒性和致癌性，即—般常说的“三致”试验。

所谓一般毒性试验，是指那些不以观察和测定某种特定的毒性反应为目的而设计的毒性试验，这意味着观测的毒性指标具有广谱性和不确定性的特点、包括生理学、血液学、血液生化及病理形态学等多方面的综合性指标。如用不同种属的动物及不同给药途径进行的急性毒性试验、反复多次给药的长期毒性试验。

一般药理学试验，是观察新药在一定的剂量条件下，除了主要药效学以外的对机体各系统的影响，国外称为安全性药理试验，理所当然的属于安全性研究的内容，我们国家的新药审评办法，对一般药理试验的要求比较简单，仅要求观察药物对神经、心血管及呼吸系统的影响，而且各系统的试验观察指标也很有限。

另外，除了一般常用的口服、肌内注射、皮下注射、静脉注射途径外，新开发的结药途径及其剂型，其安全性试验的内容，陈了一般性的要求外，尚应根据其具体特点设计能说明问题的毒性试验。

2、试述新药安全性评价的局限性。

答:临床前毒理学评价的基本手段是动物试验，动物实验的第一个局限是而动物由于缺乏第二信号系统，不能象人一样能述说主观感觉性质的毒性反应，如疼痛、腹胀、视物不清、头晕、头昏、耳鸣、疲乏等，这些反应在动物上是难于发现或者是不可能发现的。另外，由于生物进化上的差异，致使有的反应只出现于人．有的则只出现于动物。人和动物共同都出现的反应仅占一部分。

动物实验的第二个局限是实验动物的数量有限，那些发生率很低的毒性反应，在少量的动物中难以发现。据统计，要想确定发生率为5％的反应(P＝0.05)，至少需要58只动物、确定发生率为1%或0.1％的反应．则分别需要299及2995只动物。而新药上临床后，出现某种发生率很低却又非常严重的毒性反应的例子并不少见。近年来。一种名叫

Benoxaprofen的非甾体抗炎药。临床上毒性反应的发生率仅万分之一，但却使61名病人中毒死亡。

动物试验的第三个局限，是常规毒性试验所用的动物多系实验室培养的品种，且一般为健康动物，反应较单一。而临床用药的广大病人，

他们对药物的敏感性各不相同。有的可能对某种药物非常敏感而出现特异性反应。临床用药的病人则可能同时患有多种疾病，而某种疾病的存在往往会成为发生某种毒性反应的必要条件。此外，动物毒性试验中采用

大剂量的作法也与临床用药相差甚远，特别是那些毒性低、给药量很大的药物，有时会给

实验结果造成假象。例如，在进行乳糖的长期毒性试验时，大剂量导致钙性肾病，这一结验。

果令人难以理解，后经深入观察分析，才弄清钙性肾病并不是乳糖直接产生的，而是由于

乳糖剂量过大，超过了小肠的水解吸收能力，使大量乳糖残留于肠内、引起肠道细菌发酵，导致腹泻、失水、失钠、使肾曲管代赏性地增加对钠钙的吸收，久之而引起钙性肾病。第四个局限是现有的评价方法和技术还有待完善。作为—个科学工作者来说，等于是对自己职责的再认识，不断丰富自己探索研究的课题，从临床前到临床，又从临床回到实验动物，不断深化对药物毒理机制的了解，不断探索识别新药毒性反应的新技术新方法。实际上在新药安全评价的历史过程中，正是对这种局限性认识的不断提高，使新药安全性评价技术不是停留在一种固定的水平上，而是在不断认识矛盾和解决矛盾的过程中不断提高，使比较药理学和比较毒理学成了生物科学在新药研究开发中的热门话题。在新药毒理学评价的发展历史上，有着许多这种成功的事例。

例如致癌及生殖毒性试验等的试验方法和模型，就是在发现了一些化学物质在临床上致癌、致畸、麻醉用气体影响男性麻醉师的生殖能力和女性麻醉师流产、己烯雌酚用于防止流产而使子代女性成熟后，出现阴道癌等反应后建立起来的；又如，在临床发现青霉素严重的过敏反应，使许多病人死于非命后，人们便进行多方面的深入研究，了解到引起过敏反应的机制，是由于青霉素在人体内遇到蛋白质等含氨基的物质后，生成青霉噻唑酸等半抗原。找出与人类有同样反应的动物模型豚鼠，建立起检测这类药物的致敏方法；再如，氨基苷类抗生素，在临床使用时，出现耳毒和肾毒，经大量深入研究，了解到耳毒是由于药物浓集于内耳的内淋巴液中，引起内耳损伤造成的；肾毒是由于这类药物及它们的代谢产物主要经尿排比并在肾近曲管上皮中浓集和潴留。从而直接损伤肾近曲管上皮组织，引起病变。在阐明中毒机制的基础上，筛选出合适的动物模型，建立起特异的评价方法。另外，三环类抗抑郁药及安定镇痛药。在临床过量或长期服用引起病人心血管系统的损害，导致突然死亡。科技人员利用生理学、生化学和形态学等综合手段，对比了人和动物在这类药物作用下，心血管系统的变化，找出了人和动物共同的特异性观察指标，建立了评价这类药物对心脏损伤的实验方法。上面列举的这些方法和模型的建立，大大地提高了动物试验对这类不良反应的预测能力，目前，药物毒理学尚处于她的婴儿阶段，但人们通过这些成功的历史，不难看到她成功的未来。相信在药理毒理学家的不断努力下，随着有关学科的迅速发展，药物毒理学必定会快速成长起来，新药临床前毒理评价的预测能力，必将

得到大大的提高。我们在讨论新药临床前安全性试验重要性的同时，也讨论了目前安全性试验结果在预低血氧容量又将氧结合曲线左移。因此，高铁血红蛋白血症可能是导致另一种贫血性组织测人体不良反应方面存在的局限性，作为医药科技工作者，了解新药临床前安全性研究的缺氧的原因。重要性，在新药研究开发的实践中，一切从病人出发，永远把新药的安全性放在考虑的第一位，防止或者尽量避免患者身心再受“二次伤害”之苦，从科学上看，这是一个从事新药研究开发的科技工作者基本的业务素质，从道义上来看，则是“一个新药研究开发工作者最基本的道德水平，从而不断提高我们的思想和业务技术水平，在动物毒性试验中，象在异常Hb（如HbM或H）。可以断定，这三种情况不可能是通过同一机理产生硫血红蛋白妈妈对待婴儿那样对待实验动物，不断提高业务素质，累积试验观察的经验，尽量捕捉到的试验动物可能出现的毒性反应，提高动物毒性试验结果的预测价值。另一方面也需要明白是，即使我们提高了业务素质和道德水准．在目前生物科学发展的水平上，也不可能达到新药临床应用时可以不冒任何风险，这就是当前新药临床前安全评价技术存在的局限性。

（学习的目的是增长知识，提高能力，相信一分耕耘一分收获，努力就一定可以获得应有的回报）