房颤患者合并冠心病的抗栓治疗

APPRAISE* APPRAISE-2
1 715 7 392
三联疗效终点相当，但 大出血显著增加
*为II期研究 J Am Coll Cardiol 2012; 59:1413–25 22
ATLAS ACS2-TIMI 51显示利伐沙班可降低ACS患者的 血栓风险，但增加了出血风险
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*非房颤
与标准治疗相比，加用利伐沙班 显著降低心血管因死亡+心梗+卒 中的联合终点；
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心梗/冠心病死亡的风险
血栓栓塞的风险
华法林+阿司匹林（HR 1.12［0.94-1.34］）或者华法林+氯吡格雷（HR 1.53［0.932.52］）的心梗/冠心病死亡风险与华法林单药治疗的风险相当。
Antiplatelet Lamberts M, Gislason GH, Lip GY, et al. Antiplatelet Therapy for Stable Coronary Artery Disease in Atrial Fibrillation Patients on Oral Anticoagulant: A Nationwide Cohort Study. Circulation. 2014 Jan 27.
Result
房颤患者中，合并冠心病的比例为14%-32% 房颤患者中，合并冠心病和心肌梗死的比例分别 为15.0%和6.4% 阵发性、持续性和永久性房颤患者中，合并冠心 病的比例分别为30.0%、32.9%和34.3% STEMI和NSTE-ACS患者中，合并房颤的比例为 7.5% 急性心肌梗死患者中，合并房颤的比例为22.1%
RE-DUAL PCI研究简介
总结
6
血栓形成与抗栓治疗
高流速 白血栓“动脉血栓”
ACS 冠脉血栓 抗血小板+抗凝
低流速 红血栓“静脉血栓”
AF 心房血栓 抗凝
7
抗凝与抗血小板治疗的靶点
抗凝治疗
组织因子
华法林 II, VII, IX, X 阿司匹林
抗血小板治疗
胶原
血浆凝血级联反应 促凝血酶原
安慰剂 非CABG相关大出 血 颅内出血 致死性出血
0.6% 0.2% 0.2%
利伐沙班2.5mg bid
1.8% (p<0.001) 0.4% 0.1%
利伐沙班5mg bid
2.4% (p<0.001) 0.7% 0.4%
但利伐沙班显著增加了 非CABG相关大出血和 颅内出血
N Engl J Med 2011November 13(10.1056/NEJMoa1112277)
Lopes RD, et al. Heart. 2008; 94: 867-973
Rathore SS, et al. Circulation. 2000; 101(9): 969-974
临床上，房颤与冠心病存在紧密的相关性
3
房颤对冠心病患者的预后造成严重不良影响
房颤患者 非房颤患者
在4年的随访过程中，房颤患者的的主要复合终点（包括全因死亡率、心肌梗塞、 卒中和出血）风险均明显高于非房颤患者
AT 普通肝素 低分子肝素
ADP
血栓素A2
间接Xa因子抑制剂 磺达肝癸钠
氯吡咯雷 替格瑞洛 普拉格雷
直接Xa因子抑制剂 利伐沙班 阿哌沙班 依度沙班
促凝血酶Xa
AT
GP Ⅱb/Ⅲa 构象激活 血小板聚集
GP Ⅱb/Ⅲa 抑制剂
凝血酶Ⅱa
直接凝血酶抑制剂 达比加群
纤维蛋白原
纤维蛋白
血栓
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凝血与抗凝系统

达比加群 150 mg BID
3 462 三联疗效终点显著降低 16%，但显著增加大出 血和颅内出血 15 526
利伐沙班
2011
ROCKET-AF
14 264
华法林
2012 ATLAS ACS2 -TIMI 51
2011 阿哌沙班 2011
ARISTOTLE AVERROES
18 201 5 599
华法林 阿司匹林
2009 2011
Dual antiplatelet 双联抗血小板治疗
Relative Risk 1.44, P=0.0003
3.93%
5.60%
主要终点：卒中, 非中枢神经系统全 身性栓塞, 心梗, 或血管性死亡
primary outcome
ACTIVE Investigators. Lancet 2006;151:1903–12
IXa
Va IX
VIIIa
Xa X II
IIa
IIa IIa
IIa
Monroe DM et al. Arterioscler Thromb Biol 2002;22:1381-9
13
ACTIVE-W研究显示，对于房颤患者*，华法林降低 脑卒中风险显著优于双联抗血小板治疗
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*非冠心病
Warfarin 华法林
调整年龄,性别, 华法林用药史, 收缩压, 冠状动脉疾病,心衰,高血压, 糖尿病, 既往TIA, 肌酐 清除率,他汀类药物应用;结果不受抗血小板药物使用时限(<50%或≥50%的试验期限)或抗血小板药 物使用数量的影响
所有治疗组中合并治疗均增加大出血发生率， 但达比加群110mg的大出血风 险最低
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卒中
心梗
Int J Cardiol. 2011; 148: 96–101
18
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然而全因死亡率相当，主要是由于三联治疗的大出血 增加，抵消了卒中的获益
全因死亡率
大出血
Int J Cardiol. 2011; 148: 96–101
19
在稳定性冠心病合并房颤的患者中，华法林治疗基础上加入抗 血小板药物不降低冠心病事件或者血栓栓塞的再发
开放设计，有可能产生偏倚
研究旨在评价双联治疗在主要出血终点方面的优效性，并不是为评价
次要血栓事件终点的非劣效性而设计的 在双联治疗组中，未使用安慰剂代替阿司匹林
未收集华法林的TTR信息
Dewilde WJ, et al. Lancet. 2013; 381: 1107-1115
17
另一项荟萃分析显示，三联治疗较非三联治疗显著降 低卒中风险，而心梗风险相当
23
RE-LY研究联用抗血小板治疗亚组分析
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达比加群
110 mg BID
达比加群
150 mg BID
华法林
年发生率, % 无抗血小板药物
2.2 2.6 2.8
加入抗血小板药物
HR (95% CI)
3.9 1.5 (1.2–1.9)
4.4 1.6 (1.3–2.0)
4.8 1.7 (1.3–2.0)
2005年1月至2008年8月在北京安贞医院接受PCI置入DES的房颤患者622例，分析患者出 院时使用抗栓药物的情况以及12个月时的患者依从性。
5
Gao F, et al. Circ J. 2010; 74: 701-708
房颤合并冠心病
抗凝治疗与抗血小板治疗 房颤合并冠心病的抗栓治疗指南推荐
XIIa
抗凝血酶
XIa
IXa Va Xa
VIIa-III 组织因子途径抑制物
蛋白C/蛋白S VIIIa IIa
纤维蛋白原
纤维蛋白
9
凝血与抗凝系统
XIIa
内源性凝血 系列（监测 ACT APTT) Va 共同通路（监测TT) VIIIa IIa
XIa
IXa Xa
VIIa-III
外源性凝血(检测指标PT)
20
然而，华法林治疗基础上加入抗血小板药物，出血风 险显著增高
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大出血风险
华法林治疗的基础上增加阿司匹林（HR 1.50［1.23-1.82］）或者氯吡格雷（HR 1.84［1.11-3.06］）出血风险增加。
Antiplatelet Lamberts M, Gislason GH, Lip GY, et al. Antiplatelet Therapy for Stable Coronary Artery Disease in Atrial Fibrillation Patients on Oral Anticoagulant: A Nationwide Cohort Study. Circulation. 2014 Jan 27. 21
纤维蛋白原
纤维蛋白
10
启动阶段
IXa IX
TFPI Xa or AT
少量凝血酶
IIa II
VIIa VII IX Xa X TF
成纤维细胞
Va V
活化 血小板 vWF
损伤部位
Monroe DM et al. Arterioscler Thromb Biol 2002;22:1381-9
11
爆破阶段
BID = 一日两次; BP = 血压; HR = 风险率; CI = 可信区间; TIA = 短暂性缺血发作 Circulation. 2013;127:634-640.
24
RE-LY研究联用双联抗血小板的分析: 抗凝治疗大 出血风险增加，但达比加群风险低于华法林
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达比加群 110 mg BID 阿司匹林+氯吡格雷 年发生率(%) 与华法林相比 RR (95% CI) 未使用阿司匹林+氯吡格雷 年发生率(%) 与华法林相比 RR (95% CI) P值(交互)
2009年起，新型口服抗凝药物开始用于心血管患者
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AF
发表年 达比加群 2009 研究名称 RE-LY 样本量 18 113 对照组 华法林 发表年 2011
ACS（对照组均为安慰剂）
研究名称 RE-DEEM* 样本量 1 861 结果 无明确获益 未进行III期研究
2009
ATLAS ACS -TIMI46*
Dewilde WJ, et al. Lancet. 2013; 381: 1107-1115
15
WOEST研究显示：三联治疗组的出血事件发生率显 著升高，但血栓事件也未减少
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三联治疗组 华法林+氯吡格雷
累积发生率（%）
三联治疗组 华法林+氯吡格雷
患者数
时间（天）
出血事件
累积发生率（%）
三联治疗组 双联治疗组
14
WOEST研究比较了华法林+单个抗血小板药物和三联 抗栓治疗的疗效与安全性
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多中心（比利时和荷兰15个中心）、开放、随机对照研究
284例接受双联治疗 573例患者：
氯吡格雷预治疗5天， PCI前24小时负荷剂量300mg，或4小时前600mg； 华法林（INR 2.0）
279例纳入 ITT分析
少量凝血酶 XIa XIa IX
IIa
VIII
vWF
活化的血小板 V
Va IX
VIIIa
Monroe DM et al. Arterioscler Thromb Biol 2002;22:1381-9
12
形成阶段
XIa IX IX
大量凝血酶
IIa IIa IIa IIa IIa IIa
活化的血小板
长期抗凝治疗适应症 严重冠脉疾病需行PCI 18-80岁
289例接受三联治疗
氯吡格雷预治疗5天， PCI前24小时负荷剂量300mg，或4小时前600mg； 阿司匹林80-100mg， 无治疗史患者给予320mg负荷剂量； 华法林（INR 2.0）
284例纳入 ITT分析
主要终点为PCI后1年内的出血发生率，次要复合终点包括死亡、心肌梗死、卒中、靶血管血运重建以及支架内血栓。 两组的中位随访时间均为365天，双联治疗组的平均随访时间为358天，三联治疗组为351天。
房颤患者合并冠心病的抗栓治疗
1
房颤合并冠心病
抗凝治疗与抗血小板治疗 房颤合并冠心病的抗栓治疗指南推荐
RE-DUAL PCI研究简介
总结
2Baidu Nhomakorabea
房颤合并冠心病患者的流行病学数据
Publication
Zoni-Berisso M, et al. Clin Epidemiol. 2014; 16: 213-220 Akao M, et al. J Cardiol. 2013; 61: 260266 Chiang CE, et al. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2012; 5: 632-639
Pilgrim T, Kalesan B, Zanchin T,et al. EuroIntervention. 2013;8(9):1061-71.
4 *
中国房颤伴冠心病患者抗栓治疗现状
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持续服用至12个月的患者比例（%）
三联抗栓治疗 (64/142)
双联抗血小板 (340/355)
华法林+ 抗血小板单药 (116/125)
患者数
时间（天）
三联治疗组 双联治疗组
血栓栓塞事件
Dewilde WJ, et al. Lancet. 2013; 381: 1107-1115 16
WOEST研究的结论与局限性
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• 在长期抗凝且行PCI治疗的患者中，与阿司匹林+氯吡格雷联合华
法林治疗相比，氯吡格雷单药联合华法林可在不增加血栓事件的基 础上，显著降低出血事件发生率。 • 局限性