清洁验证新版GMP附录

生产部
2015年11月
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怎样才算洗干净？ 怎样才能洗干净？ 是不是洗干净就可以了？
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定义： 有文件和记录证明所批准的清洁规程能有效地清洁 设备，使之符合药品生产要求。 法规要求： 第一百四十三条 清洁方法应当经过验证，证实其 清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验 证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和 消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、 残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等 因素（2010版GMP正文）
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当清洁只用于同一产品的不同批次生产中 （或在原料生产中同一中间体的不同批） 时，公司只需要满足设备“看的见的清洁” 即可，这种批次清洁工艺无需验证。 （FDA清洁工艺验证1993年7月）
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专用生产设备 第四十九条 如无法采用清洁验证的方式来评价设 备清洁效果，则产品应当采用专用设备生产。（附 录：确认与验证） 限度太低，不能检测 清洗不干净 不宜清洗的附件：如滤器、滤袋等
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0.1%日治疗剂量
10ppm
基于ADE值来计算最大残留量 基于毒性数据的计算标准（LD50）
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通常以下两个标准被广泛应用于清洁验证接受限的 计算 0.1%日治疗剂量 10ppm
但是： 这些接受限既没有充分考虑到药品的药理学和毒理 学数据，也没有考虑治疗周期，有可能：过于严格 或控制不足。



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清洁前 清洁 生产安排 清洁前等待 清洁后
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第四十五条 当采用最差条件产品的方法进行清洁 验证模式时，应当对最差条件产品的选择依据进行 评价，当生产线引入新产品时，需再次进行评价。 如多用途设备没有单一的最差条件产品时，最差条 件的确定应当考虑产品毒性、允许日接触剂量和溶 解度等。每个使用的清洁方法都应当进行最差条件 验证。 在同一个工艺步骤中，使用多台同型设备生产，企 业可在评估后选择有代表性的设备进行清洁验证。

产品分组验证的前提必须是产品在相同的设备组中生产， 用同样的清洁程序清洁。同类产品中的最差成员的验证 接受标准可作为同类产品所有产品的验证接受标准。
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用于生产单一品种的设备
是否需要进行清洁验证需进行评估，评估内容：清洗剂 残留、微生物残留及可接受限度（例如：目检清洁、清 洁剂残留如适用、微生物残留）须基于流程要求及能力。 须建立清洁剂残留限度。设备放置时间也必须被验证。
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第四十四条 当采用阶段性生产组织方式时，应当 综合考虑阶段性生产的最长时间和最大批次数量， 以作为清洁验证的评价依据。
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ADE（Acceptable Daily Exposure 日可接受剂量） /PDE（Permitted Daily Exposure）定义 个体在规定的最长持续时间使用携带污染物的药 品，在该剂量或低于该剂量下不太可能有害健康事 件或不良的生理作用。如果不能可靠的估计该持续 期，假设为终生使用。
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清洁验证的目的就是证明经过清洁程序清洁后，设备上的残
留物(可见的和不可见的：包括前一产品的残留物或清洗过程 中洗涤剂的残留物)达到了规定的清洁限度要求，不会对将生 产的产品造成交叉污染。 由于清洁方法直接影响产品的质量、安全性和有效性，为了 确保清洁的有效，以确保后续产品中没有带入超过接受标准 的污染物，避免产品的交叉污染，以致影响患者的用药安全 必须对清洁方法进行验证。
清洗规程是否全面、详细、准确并且批准？ 是否定期对清洗规程进行回顾？

相关验证：
分析仪器是否经过验证？ 清洁分析方法是否经过验证？
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第四十六条 为降低污染和交叉污染的风险，厂房、 生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺 流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用， 并符合下列要求：（GMP正文） （一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定 用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共 用的可行性，并有相应评估报告；
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可以对单一产品和产品组进行清洁程序验证。产品组包 括产品、中间产物和相似组分。产品分类时考虑下列因 素但不限于：
产品活性和剂量 毒性 工艺残留物的批量，连续生产的批号工艺残留物的化学和物理特性（如：
溶解性、粘性） 工艺时间（如：工艺步骤的连续周期性生产时间） 实验室的挑战性试验结果 产品的清洁经验
可调用固定的清洗程序，自动清洗冻干箱、冷阱及相关部件， √ 清洗程序通过三级密码权限保护
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设备自带管路需满足3D要求，同时避免清洗后积水与盲管， √ 各工位清洗效果均可验证
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第八十四条 应当按照详细规定的操作规程清洁生产设 备。 生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完整的清 洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、 去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免 受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检 查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现的、有效 的方式对各类设备进行清洁。 如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺序和方法； 如需对设备消毒或灭菌，还应当规定消毒或灭菌的具体 方法、消毒剂的名称和配制方法。必要时，还应当规定 设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限。

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清洗管道及阀门 -设备自带管路需满足3D要求，同时避免清洗后积水与 盲管，各工位清洗效果均可验证 -管道材质应为AISI 316L不锈钢，全部采用自动焊接， 内窥镜检查 -连接应用快接头，并用卫生级密封垫密封，不得有螺 纹连接方式 -进水阀门要采用卫生级阀门，材质应为316L，要能耐 受蒸汽灭菌高温，重要阀门需有信号反馈 -清洗水的控制应采用卫生级隔膜阀。隔膜阀的膜片应 为PTFE材质 -在线清洗需具有清洗水取样口
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第四十一条 验证应当考虑清洁方法的自动化程度。 当采用自动化清洁方法时，应当对所用清洁设备设 定的正常操作范围进行验证；当使用人工清洁程序 时，应当评估影响清洁效果的各种因素，如操作人 员、清洁规程详细程度（如淋洗时间等），对于人 工操作而言，如果明确了可变因素，在清洁验证过 程中应当考虑相应的最差条件。

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活性物质残留 清洁剂残留 微生物 -内毒素
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1.目检 2.活性物质残留 3.清洁剂残留 4.微生物残留
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确保在清洁程序执行后，没有可见的残留、异物、 外来物质和积水或溶剂痕迹。目检检查需要第二个 人来确认。

第三十九条 在清洁验证中，不能采用反复清洗至 清洁的方法。目视检查是一个很重要的标准，但通 常不能作为单一可接受标准使用。（附录：确认与 验证）
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10.6.1.Therapeutic macromolecules and peptides are known to degrade and denature when exposed to pH extremes and/or heat, and may become pharmacologically inactive. A toxicological evaluation may therefore not be applicable in these circumstances.（欧盟 GMP 附录15）
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物理 • 擦拭
• 溶解
化学 • 酸碱
• 螯合
• 冲洗
•……
• 氧化还原
•……
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清洁方法 • 浸泡 • 搅拌
关键参数 • 时间 • 温度
清洁形式 • CIP/SIP • COP离线清洁
• 冲洗
• 超声波 •……
• 压力
• 喷射速度 • 清洁剂浓度 (如使用) •……
• 人工
• 混合方式 WIP+手工清 洁
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清洗剂
种类 浓度
配制方法
消毒剂
种类
浓度
配制方法
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设备拆装 清洁难点
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不能被喷淋头覆盖且不能在回流过程中被有效搅拌覆盖的 产品接触面 容易和产品发生机械摩擦（积压、研磨等）的面和点，例 如：耙式干燥器搅拌桨叶、压滤机的搅拌桨叶 容易被产品渗透，积累物料的机械连接处，例如：垫圈， 部件间缝隙等处 设备表面不规整，不平整处 滤板表面，例如：多孔金属烧结板 历史经验显示难清洁处 目视清洁有困难处


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第四十八条 对于处于研发阶段的药物或不经常生 产的产品，可采用每批生产后确认清洁效果的方式 替代清洁验证。每批生产后的清洁确认应当根据本 附录的相关要求进行。 （附录：确认与验证）
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设备和设施设计：
设计是否易于清洗与检查?
是否对自动系统进行了验证(e.g.
在线清洗系统)?

清洗规程的管理：
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板层可实现动态清洗，在机房内与无菌室内均设有控制升降 按钮
视镜内部须有清洗头，以保证清洗冻干机时能有效对其进行 清洗 操作方便：手动和自动，可切换 应确保冻干箱和冷阱所有地方都能清洗到，确保无死角 管道材质应为AISI 316L不锈钢，全部采用自动焊接，内窥 镜检查
√
√ √ √ √
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直接接触药品的设备 第三十八条 为确认与产品直接接触设备的清洁操 作规程的有效性，应当进行清洁验证。应当根据所 涉及的物料，合理地确定活性物质残留、清洁剂和 微生物污染的限度标准。（2010版GMP附录：确 认与验证）
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需要考虑-工艺表面 产品可能转移到的非接触部件，如烘箱的风扇、加 热装置、密封、法ຫໍສະໝຸດ 、搅拌轴等1112
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设备有在线清洁功能，应确保冻干箱和冷阱所有地 方清洗到，应确保无死角，清洗能覆盖箱体内表面 -板层可实现动态清洗，在机房与无菌室内均设有 控制升降按钮 -透视镜内部须有清洗头，以保证清洗冻干机时能 有效对其进行清洗