抗菌药物的PKPD参数对合理设计给药方案的意义
PKPD理论指导抗菌药物的合理用药及其在多重耐药菌感染中的意义
PKPD理论指导抗菌药物的合理用药及其在多重耐药菌感染中的意义PK/PD理论指导抗菌药物的合理用药及其在多重耐药菌感染中的意义多重耐药（multi-drug Resistance，MDR）菌、泛耐药（extensive drug resistance，XDR）菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、全耐药（pan-drug resistance，PDR）菌、、产超广谱β内酰胺酶（ESBL）肠杆菌科细菌（肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌），广泛耐药非发酵菌（铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌）、以及产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌（CRE，主要是产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌KPC），使临床治疗更困难。
其中，耐药菌产生的重要原因之一是不充分的抗菌药暴露。
应用药代动力学（pharmacokinetics，PK）、药效学（pharmacodynamics, PD）（PK/PD）理论指导XDR、PDR菌的感染时合理应用抗菌药物，发挥最大的抗菌作用、减少耐药菌的产生。
一、抗菌药物PK/PD的基本概念PK是指药物在体内吸收、分布和排泄的过程，PD是指作用部位药物浓度与疗效的关系。
以往常常将抗感染药物的PK和PD分开来研究，对抗感染药物活性的评价根据药效学指标如最低抑菌浓度（MIC）来比较，或根据药代动力学指标如血药浓度来设计给药方案。
这不能反映感染局部药物浓度动态变化与杀菌作用的关系。
而将PK和PD结合起来，研究抗感染药物的选择、最佳给药剂量和给药方法，才能够制定最佳治疗方案，这对耐药菌感染的治疗尤为重要[1-3]。
1. 时间依赖性抗感染药物：大多数β内酰胺类、林可霉素类、利奈唑胺、大环内酯类的多数品种属于此类。
主要评价指标为T＞MIC，即抗菌作用主要与药物在体内浓度高于MIC的时间有关，当血药浓度高于致病菌MIC的4-5倍以上时，杀菌速率达到饱和状态，继续增加血药浓度，其杀菌效力不再增加，但杀菌活性与药物浓度超过细菌MIC的持续时间有关。
从PKPD角度谈抗菌药物的合理应用
从PKPD角度谈抗菌药物的合理应用2规范化抗菌治疗离不开两个方面，第一针对不同病原菌药敏试验结果选择抗菌药，第二针对不同感染患者群体尤其是在特殊生理（老年人、新生儿等）、病理（肝肾功能减退）情况下选择最合适的给药方案，包括剂量、间期、给药方法、疗程只有这样，才能提高抗菌治疗的临床疗效和细菌学疗效，防止细菌耐药性产生，做到了合理应用抗菌药，并节约医疗费用。
3抗菌治疗成功与否取决于感染部位浓度是否达到了杀灭或抑制病原菌的所需的有效治疗浓度。
通过人体药代动力学（PK ）研究可获得药物在人体内血液及组织体液中药物浓度，通过在体外测定感染部位病原菌的最低抑菌浓度（MIC，PD），可获知药物杀灭或抑制细菌菌所需的抗菌药浓度，将PK和PD结合起来制定的给药方案，将预期在人体内达到有效的杀灭病原菌的抗菌药物浓度，从而取得临床和细菌学疗效。
防止耐药性产生。
4传统的抗菌药物给药方案的制定往往只考虑血药浓度高于细菌MIC的几倍。
5妥布霉素和环丙沙星对铜绿假单胞菌ATCC 27853的体外杀菌曲线结果显示，随着抗菌药物浓度升高，杀灭细菌的速率越快和杀菌活力越强。
反之，替卡西林浓度为4倍MIC浓度后，再增加其浓度，杀菌速率变化不大。
6抗菌药物在体内杀菌模式有2种，浓度依赖性和时间依赖性。
浓度依赖性抗菌药物PK/PD 参数为Cmax/MIC和AUC24h/MIC; 时间依赖性抗菌药物要求药物浓度高于MIC时间越长越好。
其参数为T>MIC, 除于给药间期，为%T>MIC7抗菌药物按PK/PD理念分成2大类，浓度依赖性和时间依赖性。
浓度浓度依赖性PK/PD 参数为2个，Cmax/MIC和 AUC24h/MIC ；时间依赖性又根据PAE有无和长短分成2类，时间依赖性短或无PAE：PK/PD 参数为%T>MIC，如果长PAE， PK/PD 参数为AUC24h/MIC。
8治疗细菌性感染时，除根据患者感染部位、感染严重程度和病原菌种类选用抗菌药物外，应参考重要的PK/PD参数制订给药方案，如时间依赖性的β内酰胺类抗生素等消除半衰期短者应一日多次给药(个别例外)或延长静脉滴注时间（静脉制剂）；使T>MIC的时间延长，达到最佳临床和细菌学疗效，而浓度依赖性的氨基糖苷类、氟喹诺酮类则可减少每日给药次数，增加每次给药剂量，或单次给药，使AUC24h/MIC和Cmax/MIC值达较高水平，以达到最大的杀菌作用。
PKPD理论在抗菌素应用中的意义
20世纪70年代，PKPD理论开始萌芽，主要关注药物在体内的代谢 和排泄过程。
形成阶段
20世纪80年代，随着计算机技术的发展，PKPD理论逐渐形成，开 始将药效学数据与药物浓度数据结合起来进行分析。
成熟阶段
20世纪90年代至今，PKPD理论不断完善和成熟，广泛应用于新药 研发、临床用药和抗菌素耐药性研究等领域。
感染部位的抗菌药物浓度
感染部位的抗菌药物浓度是影响疗效的重要因素，通过监测药物浓 度可以及时调整给药方案，提高疗效。
抗菌素的剂量调整
根据患者的生理状况调整剂量
根据患者的年龄、体重、性别、肝肾功能等生理状况调整抗菌药物的剂量，可以确保药物在体内的有效浓度，避免药 物不足或过量。
根据感染的严重程度调整剂量
优势
精确预测药效
PKPD理论能够根据药物在体内的浓度、代谢和排泄情况，精确预测 抗菌素在体内的药效，有助于医生制定更加合理的治疗方案。
提高用药安全性
通过PKPD理论，医生可以更好地了解抗菌素在体内的药代动力学特 征，避免药物过量或不足的情况发生，提高用药安全性。
优化给药方案
根据PKPD理论，医生可以制定更加个性化的给药方案，以满足不同 患者的需求，提高治疗效果。
如何影响药物疗效。
02
药效动力学（PD）
研究药物如何与靶点相互作用并产生疗效，以及这种相互作用如何随药
物浓度变化而变化。
03
PKPD理论
将药物动力学和药效动力学结合起来，通过数学模型描述药物在体内的
动态变化和药效的量效关系，为药物研发、临床用药提供科学依据。
PKPD理论在抗菌素领域的重要性
抗菌素PKPD研究
03
患者依从性差
由于PKPD理论的给药方案可能较为 复杂，患者可能难以理解和遵守治疗 方案，影响治疗效果。
PKPD相关参数对于合理用药的意义
（一）. 时间依赖性抗生素
1、短 PAE 时间依赖性 ：青霉素类、头孢菌 素类、氨曲南、碳青霉烯类、 大环内酯类、 复方磺胺甲恶唑、克林霉素类； 2、长 PAE 时间依赖性：四环素、万古霉素、 替考拉宁、氟康唑、新型大环内酯类 (阿奇霉 素)。
时间依赖性抗菌药物
评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为 time>MIC
2、血药浓度一时间曲线下面积 (AUC)
定义：由浓度-时间曲线和横坐标围成的面积 称为曲线下面积，即AUC,其是血药浓度随时 间变化的积分值，反应一段时间内，吸收到 血中的相对累积量。
3、抗菌药物的最低抑菌浓度 (MIC) ：抗菌药 物能抑制细菌生长的最低浓度。
4、24 小时 AUC 与 MIC 的比率 (24 小时 AUIC)：浓度依赖型抗菌药物,其杀灭致病菌 的效果主要取决于24小时用药时曲线下面积 AUC与最小抑菌浓度（MIC）的比值，以及 血药浓度峰值（Cmax）与MIC的比值。
临床上采用的给药方案
浓度依赖性抗生素的杀菌作用与药物浓度成 正比，一般采取一日剂量，一次给药。
谢
谢
对于这类抗菌药物如随意延长给药间隔（即 减少每日给药次数），将无法保证有效的丁 ＞MIC 百分率，此时非但不能将细菌杀死 （这时药物浓度可能长期处于使细菌亚致死 水平），反而可使细菌菌株产生选择耐药， 导致细菌耐药性的产生。 时间依赖性抗菌药物半衰期短者，需多次给 药，使给药间隔时间（T）>MIC 的时间延长， 达到最佳疗效；
结合以上抗菌药物药效学的特点，合理、科 学地使用时间依赖性抗菌药物的关键在于优 化细菌暴露于有效抗菌药物浓度的时间，即 使用药物后的 24 小时内有 40％ 一 60％ 的 时间体内血药浓度超过致病菌的 MIC 时抗菌 疗效最佳。 临床上每日多次（2 一 4 次）给药可达到此 目的，对于有较高 MIC 的病原菌甚至需采用 持续静脉输注的办法。
PKPD在合理使用抗生素中的意义
美平0.5g q8h, iv 60min, 对不同细菌 的Time>MIC(%)
铜绿假单胞菌(268) 不动杆菌属(211) 大肠埃希菌(365) 肺炎克雷伯菌(244) 阴沟肠杆菌(96)
MIC90 (mg/L) Time above MIC (h) Time>MIC (%)
5
常用大环内酯类抗菌药物
分类
14 员环 15 员环 16 员环
药
物
半衰期（b）
特点
用法
红霉素（Brythromycin）
1.4
对 G（+）菌，军团菌 0.25~0.5Tid
衣原体，支原体等有效
罗红霉素（Rxithromycin）
13
对细菌作用比红霉素差 0.15Q12 或 0.3Qd
克拉霉素（Clarithromycin）
亚胺培南
浓 度 g/ml
铜绿假单胞菌 流感嗜血杆菌 奇异变形杆菌 阴沟肠杆菌 肺炎克雷白杆菌 大肠杆菌
小时
小时
图6 静脉给予美平或亚胺培南1g后 血浆浓度与重要革兰阴性菌MIC的关系
S. Rangar Norrby, et al. 世界医学杂志. 1998; 2(7): 59-62.
32
美平0.5g q8h, iv 60min, 药时曲线
Temafloxacin*
Broad-spectrum Systemics
Trovafloxacin*
* Withdrawn from market
Adapted from Andersson MI, MacGowan AP. J Antimicrob Chemother. 2003;51(suppl S1):1-11.
抗菌药物的PKPD理论及其临床意义
12
时间依赖性抗菌作用（T>MIC）
100
80
60
40
PSSP PISP-PRSP H. influenzae
20
0
0
20
40
60
80
100
13
T>MIC (% )
根据PK/PD理论调节给药间隔可提高时 间依赖抗菌药的临床疗效（举例）
某药为时间依赖的抗菌药，每12h给药一次， 其Cmax为40mg/L,T 1/2β 为2h。 若感染菌的MIC为10mg/L,问上述给药方法 能否有效抗感染？ 若每8h给药一次呢？
但应注意Cmax不能超过最低毒性剂量。
16
氨基糖苷类对236例革兰阴性杆菌感染的患者 Cmax/MIC与临床疗效关系图 注：结果表明Cmax/MIC越高，临床有效率越高，显示了浓度依赖 性的特点， 当Cmax/MIC达到8～12时，临床有效率高达90％，提示可通过增加给药剂量来 提高临床疗效。
17
抗菌药
剂量 疗程 500mg 7~14d 750mg 5d
AUC24 (ug· h/ml) 44 103
CS肺炎球菌
MIC (ug/ml) AUC24/MIC
CR肺炎球菌
MIC (ug/ml) AUC24/MIC
ห้องสมุดไป่ตู้
左氧氟沙 星 左氧氟沙 星
1 1
44 103
2~4 2~4
11~22 25.6~51.5
10
PK/PD研究的意义
新药用药方案的拟定
确定给药方案、推测最佳治疗剂量和用药 间隔 不良反应最小化 避免或减少细菌耐药性
11
抗菌药物的PKPD参数对合理设计给药方案的意义
抗菌药物的PKPD参数对合理设计给药方案的意义首先，PKPD参数可以帮助确定合适的给药剂量。
药物的最佳剂量应该能够在体内达到理想的药物浓度，以对目标病原体具有杀菌或抑制菌的功效。
药物的最佳剂量与其药物消除速率（CL）和药物的分布容积（Vd）密切相关。
比如，对于具有高排泄速率和低分布容积的药物，可能需要更频繁的剂量以维持有效药物浓度。
而对于具有低排泄速率和高分布容积的药物，剂量可能需要减少以防止药物积累和毒性反应。
其次，PKPD参数对于确定合适的给药间隔也非常重要。
给药间隔是药物下一次给药之间的时间间隔。
合理的给药间隔应该能够在给药后维持药物浓度在疗效范围之内。
药物浓度低于疗效范围可能导致治疗失败，而超过疗效范围可能增加药物毒性和耐药性的风险。
确定给药间隔所依据的PKPD参数包括药物的半衰期（t1/2）和最低有效抑菌浓度（MIC）。
理论上，给药间隔应该能够使药物浓度达到或略高于MIC，以提供充足的杀菌作用，从而最大化治疗效果。
此外，PKPD参数可以指导选择合适的给药途径。
药物的给药途径可以影响药物在体内的分布和排泄。
对于特定的疾病和病原体，合适的给药途径将有助于最大化药物浓度在目标组织或感染部位的达到，并减少对其他组织的不必要的暴露。
例如，对于体外感染或广谱抗菌药物，静脉给药可能是一个更好的选择，因为药物可以迅速达到较高浓度。
最后，合理设计给药方案可以减少患者的药物不良反应和相关问题。
根据PKPD参数，可以优化给药方案，使药物处于效益高于毒性的药动学/效应关系。
这意味着，药物的剂量和给药间隔应该能够在有效范围内提供足够的药效，同时最大程度减少不良反应的风险。
合理设计的给药方案可以增加患者的治疗依从性和舒适度，并提高治疗成功的可能性。
总结起来，抗菌药物的PKPD参数对合理设计给药方案具有重要意义。
这些参数可以指导合适的给药剂量、给药间隔和给药途径，以优化治疗效果、减少药物毒性反应和耐药性的风险。
通过合理设计给药方案，可以最大程度提高抗菌药物的疗效，并延长其使用寿命。
从PKPD理论谈抗菌药物的合理使用
数据来自：中国抗菌药物管理和细菌耐药现状报告
形势严峻
金葡菌对甲氧西林（MRSA）的耐药率（%）
100
90
80
70
60
50 40
36
35.8
34.4
32.2
30
20
32.6
36.6
31.1
30.4
10
0
2014年 2015年 2016年 2017年
全国平均 江西
数据来自：全国细菌耐药监测网
形势严峻
14.8
15.4
13.5
20
11.2
15
10
5
0
6.4
7.6
8.7
9
2014年 2015年 2016年 2017年
江西 全国平均
数据来自：全国细菌耐药监测网
形势严峻
• WHO ：“抵御耐药性——今天不采取行动，明天就无 药可用”。
• 杭州G20峰会：把耐药问题列入会议公报。
这就意味着，抗生素耐药性的话题已经上升到了国际高度，成为一 个等同于气候变化和恐怖主义的世界性问题。
• 2015年 国家卫计委《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理工作的通知》
• 2016年 国家卫计委《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理遏制细菌耐药 的通知》
国家卫计委、发改委等14个部门联合印发了《遏制细菌耐药国家行 动计划（2016-2020年）》
• 2017年 国家卫计委《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理工作的通知》
万古霉素：常规推荐剂量为每500 mg/6 h，或1 g，1次/12 h，每次静脉滴注在 60 min以上，当万古霉素血药谷浓度过低(<10 mg/L)时易诱发耐药。
从PKPD看抗菌药物合理应用与治疗
从PKPD看抗菌药物的合理应用和治疗
CASE
王XX, 男，68岁，
尿频、腰痛 2 日
钬激光碎石后寒战、发热
WBC 27X109/L pct 26
诊断：尿路感染
泰能0.5q12hIV drop 3天仍发热
伴尿少、血肌酐升高
会诊 ？
从PKPD看抗菌药物的合理应用和治疗
MPC (防突变浓度)
既能抑制耐药菌也能抑制敏感菌的浓度 能防止突变发生的浓度 耐药菌的MIC
从PKPD看抗菌药物的合理应用和治疗
Resistant mutant Susceptible bacteria
MPC
(MIC of mutants)
MIC
Concentration (µg/ml)
Cmax
泛耐药鲍曼不动杆菌) Pseudomonas aeruginosa CRPA PDRPA(耐碳青霉烯铜绿假单胞菌，
泛耐药铜绿假单胞菌) Enterobacter species CRE(耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌)
陈代杰.细菌耐药性——21世纪全球关注的热点。2010；31（11）
从PKPD看抗菌药物的合理应用和治疗
优化给药方案是抗生素管理的重要部分
随着抗生素新药研发的趋缓，如何合理的优化使用现有的抗生素 成为抗感染领域更为重视的话题
2005年《新英格兰 杂志》杂志提出了 优化抗菌治疗概念
2007年IDSA指南中指出： 根据患者临床特点，感染致
病菌，感染部位，药物的 PK/PD特点，进行剂量优 化，是抗生素管理重要部分
MRSA、VRE、 hVISA、VISA 、VRSA
碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌(CRPA PDRPA) 碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌(CRAB PDRAB)
PKPD理论指导抗菌药物的合理用药及其在多重耐药菌感染中的意义[范文模版]
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其中，耐药菌产生的重要原因之一是不充分的抗菌药暴露。
应用药代动力学（pharmacokinetics，PK）、药效学（pharmacodynamics, PD）（PK/PD）理论指导XDR、PDR菌的感染时合理应用抗菌药物，发挥最大的抗菌作用、减少耐药菌的产生。
一、抗菌药物PK/PD的基本概念PK是指药物在体内吸收、分布和排泄的过程，PD是指作用部位药物浓度与疗效的关系。
以往常常将抗感染药物的PK和PD分开来研究，对抗感染药物活性的评价根据药效学指标如最低抑菌浓度（MIC）来比较，或根据药代动力学指标如血药浓度来设计给药方案。
这不能反映感染局部药物浓度动态变化与杀菌作用的关系。
而将PK和PD结合起来，研究抗感染药物的选择、最佳给药剂量和给药方法，才能够制定最佳治疗方案，这对耐药菌感染的治疗尤为重要[1-3]。
1.时间依赖性抗感染药物：大多数β内酰胺类、林可霉素类、利奈唑胺、大环内酯类的多数品种属于此类。
主要评价指标为T＞MIC，即抗菌作用主要与药物在体内浓度高于MIC的时间有关，当血药浓度高于致病菌MIC的4-5倍以上时，杀菌速率达到饱和状态，继续增加血药浓度，其杀菌效力不再增加，但杀菌活性与药物浓度超过细菌MIC的持续时间有关。
抗菌药物PKPD给药优化
40 0
10 0
2 5
6.25 MIC
1.56
Serum Concentration
0.39
0.1
0 4 8 1 1 2 2 2 3 hour
2
6
0
4
8
2
16
美罗培南0.5g, q6h及1g, q8h给药时的临床 效果比较
MIC: 4mg/L 0.5g, q6h
%T>MIC
43.91%
铜绿假单胞菌
82.5 85.1 89.1 93.4
21
获得美罗培南%T＞MIC 达到40%的TA% 1g, q8h, 0.5、1、2或3小时点滴
n 甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌 （MSSA）
n 肺炎克雷白氏杆菌
各给药方 法均同等
n 阴沟肠杆菌
n 粘质沙雷菌 n 鲍氏不动杆菌
3小时点滴给药有 显著性优势
抗菌药物PKPD给药优化
PK/PD理论的应用
根据PK/PD原理制定给药方案， 可以达到更有效的清除病原菌， 提高临床治疗效果；
防止或降低在治疗过程中出现细 菌产生耐药性
2
什么是PK?什么是PD？
抗菌药物的药代动力学(PK)是研究药物在体内 的吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程及人 体在不同生理病理状态下对这一动力过程的影 响。
1gⅣ Q6-8h 3.375g Q4h滴注4h；4.5g Q6h滴注 4h 2g负荷量30min，此后6.0g持续滴注
2g负荷量30min，此后6.0g持续滴注
31
常用抗生素剂量和给药时间
药物 氨苄西林舒巴坦 青霉素G 亚胺培南 哌拉西林他唑巴坦 头孢曲松 苯唑西林 头孢唑林 氨曲南 头孢吡肟 头孢氨苄 头孢他啶 双氯西林
PKPD在抗菌药物应用中的指导作用
Zhang Jing，J Infect Chemother. 2009,15(5):293-300. Lacy MK,, et al. AAC 1999; 43:672；Craig WA. Clin Infect Dis 2001; 33:233；
Madaras-Kelly KJ, Microbial Infect Dis 2000; 37:253
➢ 如给药间隔超过24h，必须明确注明 ➢ 如给药途径为口服，应考虑吸收相期间低于 MIC的时间段 ➢ 游离药物部分：fT>MIC ➢ 单位：%
Cmax/MIC
Cmax/MIC ➢ Cmax (mg/L, μg/mL) ➢ 应说明样本量、给药途径、计算方法（实测、估算）以及
和感染部位的关系。 如果为分布相时测得浓度, 特别明确 分布相和消除相 ➢ 一般情况下，只要取样正确，血管外给药获得的峰浓度与 理论峰浓度相似 ➢ 游离药物部分fPeak/MIC 或fCmax/MIC.
‘ｈｏｕｒ
8
杀菌曲线下面积（AUBC)
AUBC (The area under the bactericidal curve) ➢ 多剂稳态时0-24h的AUBC(AUBC 0-24h) ➢ fAUBC:药物游离部分
AUC/MIC
MIC (mg/L, μg/mL) : NCCLS或BSAC MIC结果在培养后18～24 h 读取
时间依赖性 AUC24h/MIC 链霉素、四环素、万古霉素、替
（长PAE）
考拉林、氟康唑、阿奇霉素
浓度依赖性 AUC24h/MIC 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内 （长PAE） Cmax/MIC 酯、甲硝唑、两性霉素B
PK/PD参数与治疗目标
药物
氨基糖苷类 或 氟喹诺酮类
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PAE。多数日剂量1-2次给药
抗菌药物的PKPD参数对合理设计给 药方案的意义
影响喹诺酮类疗效的主要因素
o 浓度依赖性抗生素，浓度愈高，病原菌清 除愈快
o 最好的药效评价参数AUIC和Cmax/MIC o 良好的AUIC和较高的Cmax/MIC可以预测
生，建议AUIC范围60-100 o New fluoquilonones eg moxifloxacin
AUIC值高于192
抗菌药物的PKPD参数对合理设计给 药方案的意义
β-lactoms
o Penic-s、cepo-s 、aztreonam等时间依赖性抗菌药物 o T＞MIC是评价该类药物的重在参数 o 要达到最大抗菌作用，应使T＞MIC时间为给药间隔的
o 肾功能减退时 清除半衰期T1/2β延长 o 胆汁排泄 主要或部分经胆汁排泄：
Macrolides,lincomycins,rifumycin,cfopirazone,c eftrixone o Aminoglycosides,ampicillin,piperacillin等在胆汁 可达到一定浓度
同时，兼顾防止耐药性的产生
抗菌药物的PKPD参数对合理设计给 药方案的意义
MPC
o 当治疗药物浓度高于MPC，不仅可以治疗 成功，而且不会出现耐药突变
o 当小于MIC时自然不能达到预期的治疗目 成功，但也不会选择耐药株
o 当在突变窗内时既是临床治疗成功，但也 将可能出现耐药突变
o 莫西沙星、加替沙星的MPC值低，防细菌 突变能力强
抗菌药物的PKPD参数对合理设计给 药方案的意义
Absorption
o Definition 是药物在体外或给药部位进入 血液循环的过程
o PK参数：Ka、T1/2a、F、Tmax、Cmax
抗菌药物的PKPD参数对合理设计给 药方案的意义
Distribution
o Definition 药物从给药部位吸收入血再由 血液循环运送到机体各组织、间质液或组 织液中
o 与时间有关，但半衰期或PAE较长
抗菌药物的PKPD参数对合理设计给 药方案的意义
浓度依赖性抗生素
o Amino-,fluoquilo-,macrolides,两性霉素等 o 杀菌作用取决于峰浓度而与作用时间关系不密切 o 可以通过提高Cmax来提高临床疗效 o 评价参数：AUC24/MIC Cmax/MIC o AUIC: G-杆菌 AUIC应大于125，G+球菌应大于
3rew
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再见，see you again
2020/11/20
抗菌药物的PKPD参数对合理设计给 药方案的意义
抗菌药物的PKPD参数对 合理设计给药方案的意
义
2020/11/20
抗菌药物的PKPD参数对合理设计给 药方
o Definition PK是研究药物在体内的吸收、 分布、代谢和排泄的动力学过程及人体在 不同生理、病理状态下对 这一动力过程 的影响
抗菌药物的PKPD参数对合理设计给 药方案的意义
o 零级消除动力学：药物是按恒定消除速率消除， 与血药浓度无关。T1/2随血药浓度下降而缩短， 不是固定数值。T1/2 ＝0.5co/ko
抗菌药物的PKPD参数对合理设计给 药方案的意义
pharmacodynamics
o MIC o MBC o MIC/MBC 用于比较不同药物的药效强度。当
MIC/MBC 比较接近时，说明该药可能为杀菌剂 o 累计抑菌百分率—量效曲线：可用二比较不同抗
o 浓度依赖性，其Cmax/MIC与临床疗效呈 正相关
o PAE o 日剂量单次给药 o 注意Cmax不得超过最低毒性剂量
抗菌药物的PKPD参数对合理设计给 药方案的意义
Fluoquilonones
o 浓度依赖性 o 具有较长的PAE o 评价参数：Cmax/MIC,AUIC o 对G-杆菌AUIC应在100以上，对G+球菌
o PAE的影响因素：细菌的种类和接种量，抗菌药 物种类、浓度、细菌与药物的接触时间、联合用 药等
抗菌药物的PKPD参数对合理设计给 药方案的意义
Mutant prevention concentration
o 药物的临界浓度值，高于该值，选择性耐 药突变株增殖发生率小
o 实验表明MPC通常高于MIC4-8倍 o 应用MPC值，能预测在达到根除感染目的
临床疗效、衡量药物抗菌活性及防止耐药 性产生
抗菌药物的PKPD参数对合理设计给 药方案的意义
PK/PD与quilonones耐药
o 不同的作用机制使quilonones与penic-s、 cepho-s、及macroli-s药物之间无交叉耐 药
o 以往的耐药可能与低AUIC有关 o 为取得良好的细菌清余率及防止耐药性产
菌药物效价强度 o 杀菌曲线—抗菌药物药效动力曲线，以药物作用
时间为横座标，以细菌计数为纵座标描记的时效 曲线
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Post antibiotic effect
o Definition 细菌与抗菌药物接触后，当药物清除 后，细菌仍然受到持续抑制的效应
o PAE产生的机理：药物清除后，药物在细菌的耙 位仍长时间结合，致使细菌非致死性损伤，恢复 再生长时间延迟所致
o 脂溶性愈高、蛋白结合率愈低，Vd较大， 体内分布广泛：fluoquilonones、 macrolides
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Metabolism or biotransformation
o 第一步：可通过氧化、还原、或水解使多 数药物灭活，少数反而活化
o 第二步：与体内物质结合，使药物活性降 低，极性增高，有利于排出体外
30 o Cmax/MIC 8-10临床才能达到较高有效率
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时间依赖性抗生素
o Majority of β-lactoms,lincomycin o 抗菌作用与同细菌接触的时间密切相关，
而与峰浓度关系较小 o 主要评价指标：T＞MIC
抗菌药物的PKPD参数对合理设计给 药方案的意义
抗菌药物的PKPD参数对合理设计给 药方案的意义
结论
o 抗菌药物的PK/PD是决定抗菌药物人体致 病菌三要素相互关系的重要依据
o 根据抗菌药物各自的PK/PD参数，合理设 计给药方案，可达到良好的抗菌作用和临 床疗效，降低不良反应
o 提高患者的依从性、减轻患者的医疗负担
抗菌药物的PKPD参数对合理设计给 药方案的意义
抗菌药物的PKPD参数对合理设计给 药方案的意义
与药物排泄有关的PK参数
o 血将清除半衰期T1/2e和消除速率常数Ke o 药物清除率（clearance,CL):是肾肝等药
物清除的总和
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T1/2 and ke
o 一级消除动力学：血中药物清除速率与药物浓度 成正比，T1/2是恒定的，T1/2＝0.693 /ke,经5个 半衰退期体内药物基本消除干净。如每隔半衰期 给药1次，则经5个半衰期后血药浓度可达稳态
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肝药酶
o 肝微粒体细胞色素P-450酶系统是促进药 物转化的主要酶
o 肝药酶易受药物的诱导或抑制 o Many macrolides、fluoquilonones对肝
药酶有抑制作用
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Excretion
o 大部分的抗菌药物经肾脏排泄。主要经肾排泄的 药物：majority of penicillins、cepholosprins, aminoglycosides,fluoquilonones,sul-
40%-50%以上 o T1/2为1-2h的β-lactoms：aztreo-、cefzo-、 ceftazi-、
cefotaxime等，每日2-3次给药 o T1/2为30-60min 的其他cepholo-s、和大部分penici-s
需每日多次给药 o Carbapenems对繁殖期和静止期的细菌有强大杀菌活
抗菌素菌药物治疗的目的
o 清除特定感染部位的致病菌 o 药代动力学是决定药物在感染部位是否可
达到有效浓度的重要因素
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The pharmacokinetics of antibiotics
o Absorption o Distribution o Metabolism or biotransformation o Excretion
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抗菌素菌药物PK/PD综合参数
o AUIC o Cmax/MIC o PAE o T over MIC
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抗菌药物PK/PD分类
o 浓度依赖性：抗生素杀菌作用和临床效果 与药物浓度相关
o 时间依赖性：抗生素杀菌作用随作用时间 增加而增加
性，又有较长的PAE，每日2-3次
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Macrolides
o 属于时间依赖性药物，但有较长的PAE o T＞MIC、T1/2β、PAE是评价该类药物疗
效的重要参数 o 某些macro-T1/2β较长，可考虑特殊给药
方案。阿奇T1/2β为24h,组织T1/2β可达 72h，连续3天给药，停药7天仍可使组织 中保持有效浓度。
与时间有关，但半衰期或PAE 较长抗生素
o 阿奇霉素、链阳霉素、碳青霉希类、糖肽 类、唑类抗真菌药
o 主要评价指标：AUIC、T1/2、PAE