药物分子设计

药物设计过程中成药性问题

姓名：专业：有机化学学号：2014111870 药物在生活中的使用有着悠久的历史，包括医用药物和农药两大方面。在很长一段时间里，药物分子的设计和合成有着一定的盲目性。然而随着分子生物学和药物化学的发展，药物设计进入了理性阶段，其中药物分子设计是目前新药发现的主要方向。早在20世纪20年代以前，就有人开始对天然有效成分的结构进行改造，期望得到药效相当或者药效更强的先导结构。在60年代初出现了构效关系的定量研究，药物设计开始由定性进入定量研究阶段，为定量药物设计奠定理论和实践基础。药物设计逐渐形成一门独立的分支学科。70年代以后药物设计开始综合运用药物化学、分子生物学、量子化学、统计数学基础理论和当代科学技术以及电子计算机等手段，开辟了药物设计新局面。总的来说，药物分子的合理设计是依据生物化学、酶学、分子生物学以及遗传学等生命科学的研究成果，针对这些基础研究中所揭示的包括酶、受体、离子通道及核酸等潜在的药物设计靶点，并参考其它类源性配体或天然产物的化学结构特征，设计出合理的药物分子。

在药物设计的过程中有许多应注意的问题，例如：选择性、小分子与受体之间的结合力、成药性、合成的难易程度以及药物分子的吸收、传导、代谢等因素等问题。在这里我就对成药性和合成的难易程度这两个方面进行讨论。

所谓的成药性，是指药物除了药理活性以外的所有其他性质，即化合物具有能够进入临床I期进行试验的药代动力学和安全性的性质。成药性涵盖的内容非常广泛，大体归纳为四个方面，即物理化学性质、生物化学性质、药代动力学性质和产生不良反应和毒副作用的性质。这些性质是候选药物的化学结构在不同的介质或环境中的表现行为，它们之间具有内在的联系。成药性所包含的内容很广，在这里仅仅介绍药物的毒副作用和物理化学性质。

一、药物毒副作用和成药性的关系

成药性在新药创制中占有重要地位，其中首要的是安全性这一用药前提。药物在体内代谢的后果之一是生成有反应活性的产物，其往往为亲电性物质，可与蛋白发生共价结合，对机体产生特质性不良反应，导致药物在临床研究后期终止

开发甚至上市后被撤市或严格限用。药物的不良反应和安全性问题源于两个方面，一是由于药物的杂泛性，即与非靶标结合引发的副作用；二是由于药物在体内发生代谢作用，生成有反应活性的物质，引发毒性作用，这类毒性被称作特质性药物毒性。这种毒性作用就是毒副作用，毒副作用是药物与非靶标相互作用的结果，是伴随药效作用的负面表现，因而也是成药性的组成部分。从分子的整体结构看，分子的杂乱性可与多种靶标结合，导致遗传信息的变化，引起致癌、致畸和致突变。一般是因为药物结构藏有一些产生毒副作用的基团，所以在药物分子设计的过程中一般要考虑到警戒结构。

机体清除药物的重要途径是通过酶催化的生物转化，使药物极性提高，成为水溶性的代谢产物，以利于排出体外#药物的代谢作用可产生几种不同的后果：（1）代谢产物药理活性弱于原药或完全丧失，大部分药物多属于此；（2）代谢产物仍保持原药理活性，如吗啡发生葡糖醛酸苷化、阿托伐他汀发生苯环羟基化，以及艾瑞昔布甲基氧化为羧基所生成的产物；（3）将无活性的前药或生物前体代谢成活性药物，如环磷酰胺和帕夫拉定生成有反应活性的物质，与组织器官的蛋白或核酸发生反应，产生毒性作用。

警戒结构是指本身没有反应活性，通过酶催化可产生有反应活性而可能引起毒性风险的功能基或结构片段( 如亲电基团或自由基) 因而是在分子设计中应加以注意的结构。例如，硝基苯、环丙胺、甲酰胺基和芳丙酸基等等。

儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂托卡朋(1) 于1998 年上市用于帕金森病的治疗，后因肝脏毒性于1999年撤市。其代谢机制为: 托卡朋的硝基在体内还原代谢为氨基，生成化合物（2），后者继之发生双电子氧化成强亲电性O-亚胺-醌类代谢物（3），从而引发肝脏毒性。托卡朋的类似药物物恩他卡朋（4），曾于1999 年上市，其硝基虽亦可被还原为氨基生成代谢物（5），但后者结构中存在共轭的不饱和链，不能提供可被氧化的亚甲基，故难以生成O-亚胺-醌式结构。恩他卡朋可经葡糖醛酸苷化后排出体外，故无肝脏毒性，现仍应用于临床。托卡朋和恩他卡朋的体内代谢活化过程如下图所示。

二、药物物理化学性质与成药性的关系

物理化学性质主要包括以下几个方面的性质：相对分子质量、溶解性、脂溶性和极性表面积等。

1、相对分子质量

相对分子质量大的化合物，功能基团相对较多，同时增加了小分子与受体结合的机会和强度。但是，相对分子质量较大的药物不利于过膜和吸收；也有可能带有容易被代谢的基团和毒性基团，不适宜作为先导物。通过分析统计，处在一期的药物的分子质量分布杂乱无章，而且相对分子质量较大的药物出现的频率较高，但是上市药物的分子量主要分布在200到500之间。所以说在设计药物分子的时候需要把相对分子质量当作一个非常重要的参数来考虑。

2、水溶解性

难溶物质与分子有较强的亲脂性和疏水性，容易发生聚集作用，生成聚集体。聚集体可与靶蛋白发生相互作用，出现假阳性；目前很多药物都是采用口服，口服需要药物能够较好的穿透细胞膜，所以说水溶性是药物的一个非常重要的参数，也是成药性的保障。我们来看下吉非替尼（Gefitinib）和拉帕替尼（Lapatinib ditosylate）的药效作用和结构上的相同点和区别。

很多研究发现，吉非替尼(Gefitinib)和拉帕替尼（lapatinib）都属于一种酪氨酸激酶抑制剂。吉非替尼(Gefitinib)是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，而拉帕替尼（lapatinib）是一种口服的小分子表皮生长因子（EGFR:ErbB-1，ErbB-2）酪氨酸激酶抑制剂。

Greg Shaw等研究发现一条新途径制备晚期前列腺癌潜在的靶标，分别使用了吉非替尼和拉帕替尼进行实验，发现二者均有良好的效果，但是二者也有一定的区别，发现在使用相同剂量的吉非替尼和拉帕替尼时，使用拉帕替尼的实验结果较使用吉非替尼的效果好。从这两个化合物的结构来分析，他们有共同的先导结构4-氨基苯并嘧啶。只是在先导结构的苯环部分的取代基有所差异，但是它们的药效和使用有着较大的区别。我们可以看到拉帕替尼的苯环上的基团上连有磺酸酯，较吉非替尼而言，能明显的增加其水溶性。吉非替尼若采用口服的话吸收较慢，拉帕替尼的吸收较快，说明后者的水溶解性较好，更容易穿透细胞膜。从药效方面来讲，如果使用这两种药物治疗相同的疾病时，那么很容易选择哪种容易吸收，药效作用产生较快的一种。从这里我们可以看出，药物的水溶解性是非常重要的一个参数。一个药物如果有很强的药效作用，但其水溶性很差的话，很难成为上市药品，一般需要对该化合物结构上的一些非药效团的部分进行改造，添加一些亲水性的官能基团，使得增加改化合物的水溶解性。

3、脂溶性

所谓的脂溶性，是指物质能在非极性溶剂（如苯、乙醚、四氯化碳、石油醚等）中溶解的性能。脂溶性物质的分子中通常带有较长的碳链。脂溶性对药物的生物药剂学、药代动力学和药效学均有较大的贡献，其作用不容忽视。首先，在药剂学方面，脂溶性影响药物分子在非极性溶剂中的溶出和分散度以及制剂的稳定性。其次，在药代动力学方面，脂溶性影响过膜性，与血浆蛋白的结合能力，组织分布，穿越血脑屏障能力和代谢稳定性等。在药剂学方面，脂溶性基团或者片段参与受体的亲脂性腔穴或裂隙的疏水相互作用，促进药物与靶标的结合。总的来说，生物膜的脂质性质，要求药物分子有一定的亲脂性，以保障穿越细胞膜；但又应有足够的亲水性以确保药物分子在水相中的分配。所以在构建药物分子时，不仅仅指考虑分子的亲脂性，同时也要考虑分子的水溶性。

总之，药物的物理化学性质对于药物分子设计是很重要的，需要加以重视，