伊立替康治疗晚期直肠癌研究进展(1)

伊立替康治疗晚期直肠癌临床研究进展石凯湖南省靖州人民医院 418400【摘要】目的：总结抗肿瘤新药伊利替康在国内外临床研究进展，为临床医师提供参考。

方法：通过文献检索，收集相关材料并进行综合分析整理。

结果：综述了伊利替康治疗晚期直肠癌的使用背景，药物动力学和分子生物学研究进展，临床应用及疗效以及该药的毒副反应。

结论：伊立替康作为一线抗癌药物，对晚期转移性结肠癌的治疗发挥了很好的作用，其临床治疗效果较好，毒副作用较少，患者有较好的耐受性。

【关键词】伊利替康直肠癌研究进展The advanced of clinical research for irinotecan treatment colorectal cancerShi KaiJingzhou Peopleˊs Hospital of Hunan Province 418400 Abstract：Objective To Summarize the clinical research at home and abroad for irinotecan an new drugs of Anti-tumor,and to provide a reference for clinicians. Method Through literature search, collect materials and conduct comprehensive analysis for order. Results To summarize the irinotecan for the use background for treatment of the advanced pharmacokinetics, and progress in molecular biology research, clinical application and efficacy and toxicity of the drug. Conclusion Irinotecan as anti-cancer drugs of first-line, To played a good role in treatment for advanced metastatic colorectal cancer, having a good clinical outcomes, fewer side effects, and better patient tolerance.Key words: Irinotecan colon cancer research advanced伊利替康是一种拓扑异构酶Ⅰ（Topo I）抑制剂。

上世纪八十年代发现其能选择地作用于Topo I，对DNA空间构型、复制、重组、转录及有丝分裂等过程具有十分重要的干预功能，使DNA单链及双链断裂，诱导癌细胞凋亡。

因此，将其作为一种抗肿瘤药物广泛用于临床。

近年来，人们发现许多抗癌药物都是通过Topo酶干扰DNA复制、重组和基因表达而发挥疗效的，以DNATopo酶为靶分子设计的各种抑制剂，作为抗肿瘤药物已成为肿瘤化疗研究的新热点。

本文就伊利替康治疗晚期直肠癌的研究进展情况进行综述。

1、背景伊立替康（irinotecan，CPT-11），是喜树碱类上市的新药之一，由日本研制开发。

喜树碱系从珙桐科植物喜树果实或根中提取的一种生物碱，临床主要用于消化系统恶性肿瘤，但由于其水溶性较差及难以预测的严重毒性，限制了其进一步应用。

伊立替康为半合成喜树碱衍生物，抗癌活性强，以盐酸盐的形式存在，水溶性较好。

1998年欧洲和美国FDA 已批准伊立替康联合氟尿嘧啶(5-FU) / 醛氢叶酸(LV) 方案为转移性结直肠癌的一线治疗方案。

它是美国FDA40多年来继氟尿嘧啶以后再次批准用于转移性结直肠癌一线治疗的化疗药。

20 世纪90 年代后期，随着奥沙利铂(OXA) 、伊立替康等新药问世,转移性结直肠癌的治疗有了重要进展,使其近期有效率及生存期均得到了显著提高[ 1 ]。

为晚期难治性结直肠癌的治疗增添了新的活力。

该药于2001年3月在我国上市，并相继广泛用于结直肠癌的治疗。

2、药物动力学研究使用伊立替康后，伊立替康的血浆浓度呈常指数消除。

平均消除半衰期为6～12小时，活性代谢产物SN－3 8的消除半衰期为10～20小时。

因为其内酯和羟基酸是化学平衡的，故活性内酯和SN－38的半衰期与完整的伊立替康和SN－38的半衰期相近。

主要毒副作用的强度与母体药物和其代谢产物SN -38的曲线下面积相关。

在单药治疗中，血液学毒性或腹泻的程度与伊立替康和其代谢产物SN-38的曲线下面积值显著相关。

伊立替康和SN-38（其活性代谢产物）的药代动力学特性在I期临床试验中进行了研究，60例患者接受了推荐剂量方案的药物治疗，即30分钟静脉滴注伊立替康100-750mg/㎡。

伊立替康的动力学曲线是非剂量依赖性的。

在临床试验中登记的患者接受不同伊立替康给药方案，其药代动力学均相似。

其血浆代谢既是二室的又是三室的。

三室模型中第一阶段的平均血浆半衰期为12分钟，第二阶段为2.5小时，最终阶段为14.2小时。

在使用推荐剂量350mg/㎡静滴结束时，伊立替康和SN-38达到血浆峰浓度，分别为7.7μg/ml，56ng/ml，其曲线下面积分别为34μg/h/ml，451 n g/h/ml，其稳态分布容积很大，并保持相对稳定，为剂量的函数，平均为157L/㎡。

机体总清除率平均值为15L/h/㎡,且在同一患者的不同周期保持稳定。

SN-38在不同个体其药物代谢参数变化很大。

伊立替康和SN-38.24小时平均尿排泄率分别为使用剂量的19.9%和0.25%。

关于伊立替康药代动力学的II期临床试验在72例肿瘤患者中进行。

限制采样模型计算出的药代动力学参数与I期研究的参数十分接近。

体外实验中，伊立替康和SN-38的血浆蛋白结合率分别约为65%和95%。

当患者的胆红素在正常值上限的1.5-3倍时，伊立替康清除率降低40%。

在这些患者中给予伊立替康200mg/㎡时，其血浆药物浓度与正常肝功能的癌症患者给予伊立替康350mg/㎡时相同。

与5-氟尿嘧啶/亚叶酸合用，不改变伊立替康药代动力学特性。

文霞等对11例大肠癌患者应用双周方案化疗,采集患者血样进行药动学参数分析，结果：5例患者用二室模型拟合得到的AIC和SC值均小于三室模型拟合的结果；2例患者结果恰好相反,更适用于三室模型；其余4例患者无论采用二室还是三室模型进行数据拟合,所得的AIC和SC值非常接近。

认为：CPT-11在人体内的代谢过程既可以用二室模型也可以用三室模型描述；CPT-11的体内代谢过程并未因联合用药而发生改变。

在研究中发现，部分患者的药时曲线上出现双峰，提示伊立替康具有肝肠循环的特点。

[ 2] 一般认为伊立替康在体内代谢为活性产物sN-38，该产物决定了药物的活性和毒性。

而sN一38的体内代谢主要通过尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UDP．-GT)催化，使其生成无活性的葡萄糖醛酸式(SN-38G)并排出体外。

同时，胆红素的结合反应也是由该酶催化完成，这样当患者体内胆红素水平较高时，二者发生竞争，使得SN-38的结合减少，易加剧药物的毒副作用。

[3]3、分子生物学研究3.1基因与药物毒性分子伊立替康在临床肿瘤治疗领域应用广泛，但不可预知的毒副作用也给病人及临床工作者带来不便。

伊立替康的剂量限制性毒性（DLT，Dose limiting toxicity）为腹泻及嗜中性粒细胞减少[4]。

其毒副作用的高发率是一个棘手的问题，因为毒性作用会导致病人脱水、感染、不适、需要添加其他的药物治疗（如止泻济、肠道外补液以及集落刺激因子的使用）、住院、死亡等。

早期研究就已经表明SN-38转化为SN-38G的活性减少与伊立替康引起的严重毒副作用紧密相关。

在UGT亚型中，UGT1A1亚型大量存在于肝脏和肠道，并被认为是导致SN-38灭活减少的主要原因。

由于UGT1A1基因多态性的存在，使该酶的活性降低，减少了SN-38的灭活，使其在体内浓度增加，导致了与伊立替康相关毒性的发生。

因此为了预防和减少毒性的发生，在治疗前进行基因型检测，并根据患者的基因分型给予安全的伊立替康剂量是非常重要的[5]。

UGT1A1多态性最常发生在TATA启动子区，表现为易变的TA重复。

原生启动子序列有6个TA重复(TA)6，也被称为UGT1A1*1，三个变异等位基因分别为5、7、8三种TA重复——(TA)5、(TA)7、(TA)8。

其中(TA)7多态性（也叫UGT1A1*28）最常见，(TA)5和(TA)8多态性少见。

7/7（UGT1A1*28/*28）基因型是导致依立替康毒性风险最高的，故建议对携带该基因型的病人减少剂量才是明智之举，而对其他基因型（6/6或6/7）的病人应找到最适宜最安全的最高耐受剂量[4，6]。

08年ASCO会议上Marcuello等[7]报道对25位携6/7和6/6基因型的患者给予伊立替康治疗后，找出了其最高的耐受剂量(MTD)，MTD被定义为5-6个病人中有2-3个出现DLT时可以耐受且不至引起病人死亡的药物剂量。

（结果见表1）表1 接受伊立替康治疗的UGT1A1 6/7和6/6基因型患者的MTDUGT1A1 Genotype Irinotecan dosis(mg/m2)Patients with DLT / TotalpatientsTA6/TA6350 0/3425 3/8TA6/TA7210 0/3 250 1/6 300 2/5但是不同国度、不同种族个体UGT1A1基因多态型不同，白种人癌症病人中UGT1A1*28等位基因发生的频率要高于其他人种，携UGT1A1*28的白种人与伊立替康毒副作用显著相关[8]，此型在亚洲人群中要相对少见。

UGT1A1外显子1区多态型UGT1A1*6是亚洲人群对伊立替康产生毒副作用的重要基因型[9，10]，2007年ASCO会议Han等[11]又进一步提出UGT1A1 211AA (*6/*6) 是诱导伊立替康产生中性粒细胞减少的重要的风险因子。

UGT1A1*28与亚洲人群对伊立替康毒性反应的相关性低于北美，但不是没有相关性。

Isobe等[12]通过两期实验研究UGT1A1基因多态性与老年肺癌患者对伊立替康反应的相关性发现，UGT1A1*6 (211G>A, G71R)和UGT1A1*28（7/7）基因型均导致AUC SN-38/AUC SN-38G比例增加，引起白细胞、中性粒细胞减少。

即UGT1A1*6和UGT1A1*28都可影响亚洲人对伊立替康的毒性反应。

（见表2）表2 亚洲人UGT1A1*6和*28与伊立替康毒性的相关性分析No mutation*6 or *28(Single) *6/*6, *6/*28 (Double)PNumber of patients 20 11 5 - AUC ratio (AUC SN-38/AUC SN-38G) 0.088 0.12 0.55 0.001 G3/4 Leukopenia 15% 27% 60% 0.046 G3/4 Neutropenia 15% 27% 80% 0.008 故而2005年FDA就已批准UGT1A1※28的检测用于伊立替康可能发生的中性粒细胞缺乏的风险评估。