药物处方研究和研发流程

仿制药物研发流程和处方研究

制剂研发部

宋建武

1仿制药定义 (2)

2仿制药研发的流程简介 (2)

3立项 (2)

4处方前研究 (2)

4.1文献检索 (2)

4.2原料药选购和评价 (2)

4.3药用辅料的选择 (2)

4.3.1原辅料相容性研究 (2)

4.3.2差示扫描热分析检测（DSC） (3)

4.3.3高效液相分析检测（HPLC） (3)

4.4对照制剂的选购和评价 (3)

5处方研究 (3)

5.1生产工艺的选择 (3)

5.1.1直接压片 (3)

5.1.2湿法制粒 (3)

5.2生产工艺的优化 (3)

5.2.1制粒过程的优化 (3)

5.2.2干燥的优化 (3)

5.2.3混合优化 (4)

5.2.4压片优化 (4)

5.2.5包衣优化 (4)

5.2.6最终处方的确定和初步稳定性研究 (4)

5.3生产工艺的放大 (4)

5.4生产工艺的确认和关键批 (4)

5.4.1工艺确认批 (4)

5.4.2关键批 (4)

6生物等效性研究 (4)

7注册 (5)

8验证批 (5)

8.1验证 (5)

8.2再验证 (5)

1 仿制药定义

仿制药，顾名思义就是同原创药相比，具有同样的药物活性成分，剂型，给药方式，适应症和生物等效，同时质量稳定，安全有效。在保证产品符合上述诸多严格条件的同时，仿制药机构同时期望可以将产品的成本压缩，以保证在日益激烈的市场的竞争中占得一定的市场份额。

2 仿制药研发的流程简介

3 立项

一般来讲，研发机构会对市场规模，市场竞争情况，原料药及中间体的合成路线，专利文献资料，生产的可行性，以及潜在的合作客户进行综合评价，决定产品的开发可行性。

4 处方前研究

4.1 文献检索

常用的文献检索工具有USP, EP, BP, CP, JP 等国家药典，Merck 索引，FDA网址，橙皮书，

PDR，维普，Drugbank，Drugfuture，Google等网络工具。通过这些资料的收集，能对原

料药和其制剂的专利家族信息，原料药测试方法，药物杂质，溶出方法等进行充分的了解，

对后续的工作有指导意义。

4.2 原料药选购和评价

通常选择有DMF 文件的原料药，这类原料药的产品质量比较稳定。

同时深刻了解原料药理化性质，如结构式，分子量，晶型，结晶习惯，溶解度，稳定性，LogP，

PKa，熔点，粒径分布，堆/实密度，可压缩性，流动性，吸湿性，比表面积等一列的数据。

评价原料药稳定性数据，残留溶剂，原料药的质量标准，原料药的含量，杂质等。

4.3 药用辅料的选择

随着技术的更新，目前制药行业所能用的辅料种类有很多种，而且型号各异，其用途各不相

同，以微晶纤维素为例，目前用到的种类大约有13种，用途几乎涉及到目前所有的化药；

羟丙纤维素有9种。常用到了填充剂有乳糖，微晶纤维素，预胶化淀粉，甘露醇，淀粉，碳

酸钙，硫酸钙，可压性蔗糖，二水硫酸氢钙等，粘合剂有羟丙甲纤维素，羟丙纤维素，聚维

酮，羧甲基纤维素钠等，崩解剂有交联聚维酮，交联羧甲基纤维素钠，羧甲基淀粉钠等，抗

氧剂有BHA, BHT, VC, VE，亚硫酸钠等，酸碱调节剂有氢氧化钠，柠檬酸，柠檬酸钠，醋

酸，醋酸钠，EDTA-2Na，EDTA-4Na等，增溶剂有吐温系列，十二烷基硫酸钠，PEG系列

等。润滑剂有硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂富马酸钠，氢化植物油等。

4.3.1 原辅料相容性研究

根据文献资料所述，选择合适的辅料同原料药按照一定的比列，在不同的外界条件下

进行该实验，目的在于在较短时间内寻找到同原料药搭配相对比较稳定的辅料。

4.3.2 差示扫描热分析检测（DSC）

测量药物热焓和温度随程序温控的变化。具体研究药物纯度，多晶形及亚稳态，无定

形态。快速检测原料药同辅料之间是否有反应。

4.3.3 高效液相分析检测（HPLC）

将不同加速条件下得到的样品进行检测，确认是否有降解产物产生。

经过该步骤的分析检测，以及数据综合分析，基本确定在处方筛选中所用的辅料种类。尽量

选用原创药同样的物料。固体制剂，辅料允许和原创药不同。注射剂，辅料必须同原创药一

致。

4.4 对照制剂的选购和评价

最好能每个规格选择至少3批不同批号的产品用于对照制剂研究。

评价的项目有片形，颜色，刻字，包装规格，包装材质，密封系统，棉花和干燥剂，片重，

厚度，硬度，水分含量，脆碎度，崩解时限，含量，杂质等。

本步骤的研究将形成处方前研究报告，并入产品研发报告中。

5 处方研究

5.1 生产工艺的选择

由于原料药本身的可压性和流动性均较差，因此剂量较小的药物，可以忽略原料药的可压性

和流动性而直接采用直接压片。而对于剂量较大的药物，可以通过湿法制粒来改善其流动性

和可压性，下表列出适合直接压片和湿法制粒的药物规格范围供参考。当然具体还要根据药

物的理化性质来确定。

直接压片湿法制粒

规格片重范围规格片重范围

1-5 mg 100-140 mg 0.5-50 mg 100-200 mg

6-10 mg 200-280 mg 100-250 mg 300-550 mg

20 mg 300 mg 750 mg 850-980 mg

5.1.1 直接压片

直接压片工艺关键在于辅料的选择。主要考查混合均匀性，流动性和可压性等，当然

也包括其它必检项目如含量，杂质，溶出等。

5.1.2 湿法制粒

选择合适的混合设备和批量，预混时间，制粒所需的润湿剂用量，制粒终点的确定，

水分的限度，干燥温度的选择，干燥时间和水分的量化关系等。颗粒的测试和片的检

测项目项目同直接压片。

目前研发的产品大多倾向于用直接压片的方法，其优点在于耗时短，工艺可靠性高，粉尘可控，劳动强度小。

5.2 生产工艺的优化

以湿法制粒为例，处方优化需要评价项目有：

5.2.1 制粒过程的优化

制粒混合时间，搅拌桨和切刀速度，润湿剂的加入速率和用量，整粒目数的选择，颗

粒粒径分布同压片的关系。

5.2.2 干燥的优化

干燥温度范围的选择和水分含量的限度范围。