人类疾病动物模型概述
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人类疾病的动物模型概述人类疾病动物模型Animalmodelsofhuman
消化系统疾病动物模型
化学损伤性肝纤维化动物模型 动物：wistar大鼠 130g左右 药物：硫代乙酰胺腹腔内注射 方法：第一次20mg/100g体重 第二次起：12mg/100g体重 每周两次 时间：8周
四氯化碳肝硬化动物模型
动物：wistar大鼠
药物：四氯化碳
180～200g
40%～50%（CCl4）油溶液0.3ml/100g
肺水肿动物模型
二、生理盐水注射法
动物：家兔或狗
药物：生理盐水
给药：静脉快速输入大量生理盐水，按40ml/kg体重 /分钟 时间：达到动物血量1～1.5倍时即可发生肺水肿
心血管系统疾病动物模型 动脉粥样硬化动物模型
大鼠诱发模型（其中之一） 动物：大鼠 180～200g 药物：胆固醇、猪油、甲基硫氧嘧啶 方法：1%～4%胆固醇 10%猪油 0.2%甲基硫氧嘧啶 86%～89%基础饲料 时间：连续饲喂7～10天
诱发性肝癌动物模型
有多种方法可诱发肝癌，介绍其中的一种 药品：黄曲霉素 动物：大鼠 途径：饲料中拌喂 浓度：0.011~0.015PPM 时间：6个月 诱发率：80%
自发性肿瘤及移植瘤株
自发性肿瘤在小鼠中较多
主要部位：乳腺、肺、肝、造血 组织等，以乳腺最多
移植瘤株
动 物：大、小鼠均可 材 料：肝肿瘤组织碎块 移 植 方 法：开腹手术植入肝脏 体外B超引导注射入肝 成 功 率：接近100 % 时 间：1周以上可见
十三、儿科疾病动物模型
十四、传染性疾病动物模型 十五、寄生虫病动物模型 十六、普通外科手术动物模型 十七、创伤动物模型
十八、中医症候动物模型
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
肿瘤动物模型
一、诱发性肿瘤动物模型
疾病模型
三、常用免疫缺陷动物的生物学特
征 (一) 裸小鼠
指先天性无胸腺、无毛的裸体小鼠，常 简称裸小鼠。导致这种异常状态的裸基因(nu) 是一个隐性突变基因，位于11号染色体上。 目前裸基因已经回交到不同的小鼠品系中， 即将其导人不同的遗传背景。带有裸基因的 小鼠品系包括NIH-nu、BALB/c-nu、C3H-nu和 C57BL/6-nu等。各个品系裸小鼠因其遗传背景 不同，所表现的细胞免疫反应和实验检查指 标也不尽相同。
应用自发性动物模型的最大优点是其完全在自然条 件下发生的疾病，排除了人为的因素，疾病的发生、发 展与人类相应的疾病很相似，其应用价值很高，如自发 性高血压大鼠、肥胖症小鼠、脑中风大鼠等。
3．抗疾病型动物模型(negative animal model)
是指特定的疾病不会在某种动物身上发生，
从而可以用来探讨为何这种动物对该疾病有天 然的抵抗力。如哺乳动物均易感染血吸虫病， 而居于洞庭湖流域的东方田鼠却不能复制血吸 虫病，因此将之用于血吸虫病的发病机制和抗 病机制的研究。
(三) 按模型种类分类
疾病模型的种类包括整体动物、离 体器官和组织、细胞株和数学模型。整 体动物模型是常用的疾病模型，也是研 究人类疾病常用的手段。
(四) 按中医药体系分类 祖国传统医学源远流长数千年，自 1960年有人复制小鼠阳虚动物模型至今 已有30多年，在此期间中医药动物模型 迅猛发展，已形成独特的较完整的体系， 以其独特的理论体系“辨证论治”；独 特的评价标准，证、病、症；独特的处 置措施，中药、针灸、养生；独特的观 察指标，舌、脉、汗、神、色；独特的 认识特色，审证求因，形成中医药动物 模型体系，进入了人类疾病动物模型的 大家族，成为一支不可缺少的生力军。
(2) 化学因素诱发动物模型
人类疾病实验动物模型 全面 详细
[E.泌尿系统]
1.诱发性肾小球肾炎模型： 给兔、猫、狗注射异种抗肾血 清、细菌抗原与肾组织复合抗原， 以及抗原抗体诱发动物肾小球肾 炎模型。
[F.内分泌与代谢] (1)手术糖尿病模型 ：
自从德国的Won Mening将犬作 胰腺全切除术，造成糖尿病后，陆续 报道猫、大鼠、兔、猪、猴等切除80 ％一90％胰腺，并受到高糖饮食刺激 后，引起永久性糖尿病。
原位移植——肺、肝脏、肾脏、 卵巢等
异位移植——皮下移植
四、设计动物模型的注意事项
1．尽可能重视“类似于人类疾病”的模型 。 2．注意选用标准化和实用价值高的动物。 ①生活在标准化的环境内，有清楚的遗传背景
和微生物学质量控制标准，具有较强的敏感 性、较好的重复性和反应均一性的特点。 ②有严格的饲养规程。 ③易获取大样本实验和观察。
的研究。
4．大鼠癫痫模型 雌性WISTAR大 鼠腹腔注射氯化锂3mmol/kg。24小 时后按30mg/kg体重分3次腹腔注射 匹 鲁 卡 品 （ 0.1% ， 每 次 间 隔 10 分 钟）。可出现癫痫发作，持续发作1 小 时 后 ， 给 予 10mg/kg 安 定 注 射 即 可终止。
[B.心血管疾病动物模型]
[肿瘤动物模型]
2.诱发性肿瘤模型 ——甲基苄基亚硝胺诱发大鼠食管癌； ——甲基硝基亚硝基胍诱发大鼠腺胃癌； ——硝基哌嗪等诱发大鼠鼻咽癌； ——二甲肼诱发小鼠大肠癌。
[肿瘤动物模型] 3.移植性肿瘤模型
将人类肿瘤移植到动物体内，经传代后，成 活率、生长速度、荷瘤寿命、侵袭和转移等生物 学特性稳定。
[肿瘤动物模型]
1.自发性肿瘤模型:
近交系小鼠： ——129/terSv 睾丸畸胎瘤发病率30%。 ——AKR 淋巴性白血病发病率♂76-90%；♀68-90%。 ——C3H 乳腺癌发病率97%，乳汁中有乳腺癌致病因子。 ——BALB/c 肺癌发病率♂29%；♀26%。 近交系大鼠： ——F344 乳腺癌发病率♂41%,♀23%;白血病24%；甲 状腺瘤22%；睾丸间质细胞瘤85%。 ——LOU/C 8月龄以上自发浆细胞瘤♂30%,♀16%。 ——ACI 雄性自发肿瘤：睾丸瘤46%；肾上腺瘤16%； 脑肿瘤11%。
人类疾病动物模型
九,神经系统疾病动物模型: (一)脑缺血 1,动物:250-300克SD大鼠. ,动物:250-300克SD大鼠. 2,造模:麻醉,右侧卧位,开 颅,阻断其左侧大脑中动脉,引 起局灶性缺血,出现中风症状.
(二)脑出血 1,动物:成年大鼠. 2,造模:麻醉,俯卧位固定于脑 立体定位仪,并做股动脉插管. 按大鼠脑立体定位图谱确定尾 状核中心坐标,开颅,钻孔,穿刺 针抵达尾状核区域,从股动脉抽血 60l注入尾状核,骨蜡封闭颅骨孔. 60
四,泌尿系统疾病动物模型 (一)肾炎: 1,鸡蛋白诱发肾炎: (1)动物:2-2.5公斤家兔. )动物:2 2.5公斤家兔. (2)致敏:静脉注射不稀释的鸡蛋白1)致敏:静脉注射不稀释的鸡蛋白1 6ml,共4-5次,每次间隔4-5天. ml,共4 次,每次间隔4 (3)诱发过敏:向肾动脉注射1-3ml鸡 )诱发过敏:向肾动脉注射1 3ml鸡 蛋白,用手指压迫肾动脉5 蛋白,用手指压迫肾动脉5-6分钟. (4)判断指标:出现蛋白尿. 2.马血清诱发肾炎: 3.免疫血清诱发肾炎: 2.马血清诱发肾炎: 3.免疫血清诱发肾炎:
三 人类疾病动物模型的分类
1,诱发型动物模型(Experimental animal model) 2, 自发型动物模型( Spontaneous animal model) 3, 抗疾病动物模型(Negative animal model) 抗疾病动物模型(Negative 4, 生物医学动物模型(Biomedical animal model) 生物医学动物模型(Biomedical
二 人类疾病动物模型的意义
1,人类的替难者(避免人体实验造成危害) 2,可按需要取得实验样品 3,缩短研究周期 4,可比性强 5,有助于认识疾病本质 6,药效临床前研究 7,为教学服务
人类疾病动物模型概述
按中医药体系分 中医证候动物模型：阴虚、阳虚、气虚、血虚、脾虚、肾虚动物模型，厥脱症动物模型
02
影响动物模型的因素
致模因素 研究目的 人类疾病的致病因素，临床症状和发病机理在动物上的区别
动物因素（种类、品系、年龄、性别、生理状态等）
01
实验技术因素（昼夜、麻醉深度、手术技巧、给药途径、对照组）
02
抗疾病型动物模型（negative animal model）
是指特定的疾病不会在某种动物身上发生。因此可借以探讨为何该种动物对该疾病有天然的抵抗力。
如哺乳类动物均感染血吸虫病，而洞庭湖流域的东方地鼠却不能复制血吸虫病，故可用于血吸虫感染和抗病的研究。
是指利用健康正常的动物生物学特征来提供人类疾病相似表现的疾病模型。
适用性：复制模型应尽量考虑今后临床能应用和便于控制其疾病的发展，动物背景资料要完整，生命史能满足实验需要。
安全性：动物模型应不对实验人员和其它人员的生命安全产生威胁。
易行性和经济性：动物经济而来源充足，便于转运，易于关养。在同等条件下，优先使用标准化的实验动物。
第二节 动物模型分类 按产生原因分类 诱发性动物模型（experimental animal model） 自发性动物模型（spontaneous animal model） 抗疾病型动物模型（negative animal model） 生物医学动物模型（Biomedical animal model）
其它动物自发瘤
01
大鼠内分泌肿瘤和恶性淋巴瘤，跟品系和年龄有关。
02
金黄仓鼠是实验性肿瘤研究中常用的一种动物，自发瘤发生率的（0.5％～17％），主要发生于神经系统和膀胱以外的组织和器官。
03
兔类自发瘤发生率很低，仅为0.8％～2.6％，以乳头状瘤和子宫腺瘤最为常见。
名词解释人类疾病动物模型
名词解释人类疾病动物模型
人类疾病动物模型是指利用动物身上的症状和疾病发生机制来模拟人类疾病的研究方法。
通过这种方法，科学家可以更好地理解人类疾病的发病机制，并为开发治疗方法提供帮助。
人类疾病动物模型通常使用动物来模拟人类疾病的临床表现和病理变化。
例如，使用老鼠来模拟人类的癌症疾病，使用猴子来模拟人类的神经系统疾病等。
这些动物模型可以帮助科学家更好地了解疾病的病因和发病机制，并为研究人员提供更好地测试药物有效性和评估疾病治疗效果的工具。
人类疾病动物模型在医学研究中的应用非常广泛，可以帮助科学家更好地了解人类疾病的发病机制，为开发治疗方法提供帮助。
[基础医学]人类疾病动物模型
![[基础医学]人类疾病动物模型](https://img.taocdn.com/s3/m/7f79da9dbcd126fff6050bb0.png)
小鼠、豚鼠 C3H A系
BALB/c、C57BL C57BL
猴
心肌炎动物模型 狂犬病动物模型 麻疹病动物模型 结核动物模型 /
细菌性痢疾动物模型
小鼠 豚鼠 BALB/c DBA1/ DBA2
锥虫病小鼠动物模型 肺出血动物模型 利什曼原虫动物模型 疟原虫动物模型
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鼠伤寒沙门氏菌补体（+） 鼠伤寒沙门氏菌补体（-） 黑色素瘤S-91(+) 乳腺癌（-） 乳腺癌（+） 百日咳组织胺易感因子（+） 百日咳组织胺易感因子（+）
BALB/c DBA1/ DBA2 DBA1/ DBA2
TA1 TA2 DBA2 BALB/c
鼠伤寒动物模型 /
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豚鼠 BALB/c C57BL
/Article/CJFDTotal-LCYX200606068.htm
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当眼压上升到25-40毫米汞柱时，用手 指触按眼球好似打足气的球，比较硬； 当上升到40-70毫米汞柱时，再用手指 触按，眼球硬得象石头一样。
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无毛小鼠
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(二)近交系自发性肿瘤
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实验动物学基础 孙靖主编 10
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35
(二) 按系统范围分类 1 、 疾 病 的 基 本 病 理 过 程 动 物 模 型 (animal model of fundamently pathologic processes of disease)
人类疾病的动物模型
自发肿瘤的发病率与动物年龄有关，小鼠自发性肿瘤6—18月龄鼠发病率最高，但一般幼年和老年动物自发肿瘤的发病率就很低。
自发肿瘤的发病率与雌鼠的生育状态密切相关：A系小鼠生育后雌鼠乳腺肿瘤的发病率为60—80％，而未生育过的雌鼠乳腺肿瘤的发病率仅为5％‘，
动物自发肿瘤的研究要注意动物遗传背景和环境因素，以便为肿瘤发生的内因和外因提供实验资料。
02
模型特点及应用 涂抹中基胆思后150-200天(平均178天)，存活鼠皆出现鳞状上皮癌，单发或多发，有在乳头状瘤部位癌变，亦有在其他部位突然出现者。鳞癌出现后，即停止涂抹甲基胆蒽。癌生长迅速，小鼠通常在1—2周内死亡，但有的存活时间较长。
第四节 心血管系统疾病的动物模型
高血压疾病研究中的动物模型(animal model of hypertension)
(—)实验动物自发性肿瘤 是指实验动物未经任何有意识的人工处置，在白然情况下所发生的肿瘤。 实验动物自发性肿瘤主要发生于近交系动物，随实验动物种属、品系的不同，肿瘤的发生类型和发病率有很大差异。其中，小鼠的各种自发性肿瘤在肿瘤发生、发展的研究中具有重要意义。目前，可用于肿瘤实验研究的小鼠品系或亚系就有200多个。在近交系小鼠中，各种肿瘤的发生率因品系不同而存在很大差异。
概念：是指人工地诱发出特定疾病的动物模型。
01
方法：用物理的、化学的和生物的致病因素作用于动物，造成动物组织、器官或全身一定的损害，出现某些类似人类疾病的功能、代谢或形态结构方面的病变。如用化学致癌剂、放射线、致癌病毒诱发动物的肿瘤等。
02
优点：诱发性疾病动物模型具有能在短时间内复制出大量疾病模型，并能严格控制各种条件使复制出的疾病模型适合研究目的的需要等特点。
3
2
1
自发肿瘤的发病率与雌鼠的生育状态密切相关：A系小鼠生育后雌鼠乳腺肿瘤的发病率为60—80％，而未生育过的雌鼠乳腺肿瘤的发病率仅为5％‘，
动物自发肿瘤的研究要注意动物遗传背景和环境因素，以便为肿瘤发生的内因和外因提供实验资料。
02
模型特点及应用 涂抹中基胆思后150-200天(平均178天)，存活鼠皆出现鳞状上皮癌，单发或多发，有在乳头状瘤部位癌变，亦有在其他部位突然出现者。鳞癌出现后，即停止涂抹甲基胆蒽。癌生长迅速，小鼠通常在1—2周内死亡，但有的存活时间较长。
第四节 心血管系统疾病的动物模型
高血压疾病研究中的动物模型(animal model of hypertension)
(—)实验动物自发性肿瘤 是指实验动物未经任何有意识的人工处置，在白然情况下所发生的肿瘤。 实验动物自发性肿瘤主要发生于近交系动物，随实验动物种属、品系的不同，肿瘤的发生类型和发病率有很大差异。其中，小鼠的各种自发性肿瘤在肿瘤发生、发展的研究中具有重要意义。目前，可用于肿瘤实验研究的小鼠品系或亚系就有200多个。在近交系小鼠中，各种肿瘤的发生率因品系不同而存在很大差异。
概念：是指人工地诱发出特定疾病的动物模型。
01
方法：用物理的、化学的和生物的致病因素作用于动物，造成动物组织、器官或全身一定的损害，出现某些类似人类疾病的功能、代谢或形态结构方面的病变。如用化学致癌剂、放射线、致癌病毒诱发动物的肿瘤等。
02
优点：诱发性疾病动物模型具有能在短时间内复制出大量疾病模型，并能严格控制各种条件使复制出的疾病模型适合研究目的的需要等特点。
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2
1
人类疾病动物模型
第二节 肿瘤疾病动物模型
分类：
1. 自发性肿瘤（spontaneous
tumor ）动物模型：
指实验动物未经任何有意识的人工处置，在自然情况下发生 的肿瘤所形成的模型。
2.
诱发性肿瘤（induced
tumor）动物模型：
是使用致癌因素在实验条件下诱发动物发生肿瘤的动物模型。
3.
移植性肿瘤（transplant
物理因素 ：机械损伤、放射线损伤、气压、手术 化学因素 ：化学药致癌、化学毒物中毒、强酸强碱烧 伤、某种有机成分的增加或减少导致营养 性疾病等。 生物因素 ：细菌、病毒、寄生虫、生物毒素等 。 复合因素 ：
2．自发性动物模型 (Spontaneous animal model)：
指实验动物未经任何人工处置，在自然条件下动物自然 发生、或由于基因突变的异常表现通过遗传育种保留下来的动物 模型。
第一节 人类疾病动模型评估及分类
人类疾病动物模型(Animal models of human diseases)：
是指医学研究中建立的具有人类疾病模拟表现
的动物实验对象和相关材料。
一、复制人类疾病动物模型的评估 1．相似性 复制的动物模型应尽可能近似人类疾病，最好 能找到与人类疾病相同的自发性疾病。 2．重复性 理想的人类疾病动物模型应该是可重复的，应 是可标准化的，不能重复的动物模型是无法进行应用 研究的。
3．可靠性 复制的动物模型应力求可靠地反映人类疾病，即 可特异地反映该种疾病或某种机能、代谢、结构变化， 同时应具备该种疾病的主要症状和体征，并经受一系 列检测(如心电图、临床生理、生化指标检验、病理切 片等)得以证实。
4．适用性和可控性 设计复制人类疾病动物模型，应尽量考虑在今后 临床能应用和便于控制其疾病的发展，以便于开展研 究工作。 5．易行性和经济性 复制动物模型设计，应尽量做到方法容易执行和 合乎经济原则。
人类疾病动物模型
4. IL2rg小鼠，1995年(Cao et al., 1995; DiSanto,
Muller, Guy-Grand, Fischer,& Rajewsky, 1995)
1995年，数个独立的实验室报告了IL-2Rγchain基因位点的突变会导致小鼠淋巴系统发育不 良。IL-2Rγ-chain是细胞因子IL-2，4，7，9，15 和21受体的至关重要的组成部分，而其突变将导 致这些细胞因子的信号传导受阻，使得NK细胞发 育严重受阻，且T细胞和B细胞的功能也受到极大 的破坏。在后面数年中进一步得到了IL2rg-/-小鼠 ，在此小鼠中人类造血干细胞和PBMCs的移植变 得容易了很多。
部分重要免疫缺陷动物及其发展方向
2. NRG与Fah-/-小鼠杂交获得的FRG小鼠成为了 人源化肝脏研究领域最重要的模型，利用这个模 型，使得我们研究得以研究肝脏纤维化疾病，肝 脏代谢性疾病，药物代谢途径，肝脏肿瘤疾病， 人类寄生虫（疟疾）和感染性疾病。目前已经成 功构建出FRG大小鼠，已经开始应用于肝脏相关 疾5年(Shultz et al., 1995)
偶然的机会Shultz发现将scid突变小鼠和Nonobesediabetic（NOD）小鼠杂交后出生的NODscid小鼠能够支持更多人类PBMCs或者造血干细 胞移植的生长，后续研究发现该杂交品系抑制了 NK细胞的活性，并且还伴随有固有免疫系统的缺 陷。该品系成为近20年应用最广的重症免疫缺陷 型小鼠，并且和众多不同品系杂交产生了更多的 亚型小鼠。
按免疫缺陷程度分为：
T淋巴细胞缺陷：如裸鼠
B淋巴细胞缺陷：如XID 小鼠
NK细胞缺陷：如Beige 小鼠
联合免疫缺陷动物：如T 、B淋巴细胞缺陷的小鼠 （SCID、Nod-scid小鼠 ）
人类疾病动物模型
不需要小鼠适应。 禽流感感染小鼠早期典型毒株HK_483_97（小鼠
急性死亡，肺外器官感染）, HK_486_97（小鼠不 死亡）, HK_156_97（介于两者之间）；我们使用 的毒株对小鼠的毒力类似于HK_156_97株。
编辑课件
26
接种途径
鼻腔接种，禽流感模型常用的接种方法； 静脉接种，能引起死亡，死亡率低于鼻腔接种，
对离乳后，性 成熟之前 小鼠更易 感
症状与体征
病程
发热；全身中毒症状 早期（1-4天）、
（肌肉酸痛，寒战， 进展期（5-21
乏力，头痛）；呼
天）和恢复期
吸困难；消化道症
（22天后）
状；神经系统表现；
多器官功能衰竭。
体温降低；呼吸困难； 早期（0-1天）；
活动减少；食欲下
进展期（2-7
降；聚堆，立毛。
接毒组
尿囊液组
空白对照组
编辑课件
血清IL-10浓度 （pg/ml)
血清IL-18浓度 （pg/ml)
小鼠血清IL-18动态变化
3500 3000 2500 2000 1500 1000
500 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 时间（天）
编辑课件
10
优点：人为因素少，更接近人类自然发病， 应用价值高，广泛应用于遗传性疾病、免 疫缺陷病、肿瘤等。
缺点：发现的种类有限，发病的因素复杂， 发病的条件要求高，可复制性差，尚不能 普遍应用。
编辑课件
11
T淋巴细胞功能缺陷 的动物 （裸小鼠、裸大鼠）
B淋巴细胞功能异常 的动物 （CBA/N小鼠）
部分疾病表现的模型；
同类疾病的模型或参比疾病的模型；
急性死亡，肺外器官感染）, HK_486_97（小鼠不 死亡）, HK_156_97（介于两者之间）；我们使用 的毒株对小鼠的毒力类似于HK_156_97株。
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接种途径
鼻腔接种，禽流感模型常用的接种方法； 静脉接种，能引起死亡，死亡率低于鼻腔接种，
对离乳后，性 成熟之前 小鼠更易 感
症状与体征
病程
发热；全身中毒症状 早期（1-4天）、
（肌肉酸痛，寒战， 进展期（5-21
乏力，头痛）；呼
天）和恢复期
吸困难；消化道症
（22天后）
状；神经系统表现；
多器官功能衰竭。
体温降低；呼吸困难； 早期（0-1天）；
活动减少；食欲下
进展期（2-7
降；聚堆，立毛。
接毒组
尿囊液组
空白对照组
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血清IL-10浓度 （pg/ml)
血清IL-18浓度 （pg/ml)
小鼠血清IL-18动态变化
3500 3000 2500 2000 1500 1000
500 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 时间（天）
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优点：人为因素少，更接近人类自然发病， 应用价值高，广泛应用于遗传性疾病、免 疫缺陷病、肿瘤等。
缺点：发现的种类有限，发病的因素复杂， 发病的条件要求高，可复制性差，尚不能 普遍应用。
编辑课件
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T淋巴细胞功能缺陷 的动物 （裸小鼠、裸大鼠）
B淋巴细胞功能异常 的动物 （CBA/N小鼠）
部分疾病表现的模型；
同类疾病的模型或参比疾病的模型；
人类疾病动物模型
四、影响动物模型质量的因素
1.致模因素对动物模型复制的影响； 2.动物因素对动物模型复制的影响（野生动物、家养动物、 标准化实验动物）； 3.实验技术因素对动物模型复制的影响；
季节、时间、试剂、麻醉、手术方法等。 4.环境因素和营养因素对复制动物模型的影响；
居住条件、饲料、光照、噪音、温湿度、气流速、氨 浓度等。
6、有助于更全面地认识疾病的本质
在临床上研究疾病的本质难免带有一定局限性。许多病原体 除人以外也能引起多种动物的感染，其症状体征表现可能不 完全相同。但是通过对人畜共患病的比较，则可以充分认识 同一病原体给不同机体带来的各种危害，使研究工作上升到 立体的水平来揭示某种疾病的本质。
本 质
布病是布鲁氏菌病的简称，是由布鲁氏菌属的细菌引起 的一种变态反应性人畜共患的传染病。 羊、牛、猪是 人类布病的主要传染源。人体传染布鲁氏菌可以通过体 表皮肤粘膜、消化道、呼吸道侵入。人的感染途径与职 业、饮食、生活习惯有关。其症状主要有发热、多汗、 疼痛(主要是大关节、肌肉最为明显)、乏力等。
查找文献并咨询动物实验所需动物和条件是否 可行，了解前人所积累的经验，避免低水平的重 复或缺乏科学依据的盲动所造成人力、物力的浪 费；
六、课程的主要内容
1.自发性动物模型 2.诱发性动物模型 3.转基因动物模型
常见人类疾病动物模型及研究进展
第二章 自发性动物模型 一、免疫缺陷动物
1.概念 是指由于先天性遗传突变或用人工方法造成
三、动物模型的分类
（一）按产生原因分类 1、自发性动物模型；
3、基因工程动物模型； 5、生物医学模型；
2、诱发性动物模型；
4、抗疾病型动物模型；
（一）按产生原因分类
1、自发性动物模型（spontaneous animal model ） （1）概念
人类疾病动物模型分类
依据的盲动所造成人力 物力的浪费；
疾病动物模型的种类 疾病动物模型的注意事项
学习重点
谢谢！
5.3基因工程高脂蛋白血症动物模型
5.3.1 转 基因小鼠 荷兰有一个Ⅲ型高脂蛋白血症家系，呈显性遗传。病人和 都增高，早发冠心病。在基因编码第120—126氨
基酸的基因缺失，称 3 。 1993年报告：从先证者切下基因和在肝细胞内所有必须的调节元件），克隆后制成溶液，原核注射获得的
转基因小鼠，常规食物就有高和，但无病灶。喂高和高，可达40—60,整个主动脉树病灶从泡沫细胞组成的 脂肪条纹到纤维斑块、钙化病灶都有。
缺点：在高胆固醇血症并发高甘油三酯血症，的异种杂交体没有发生高胆固醇血症。前者可能是人与兔种 系差异，后者则是生活环境的不同所引起的。
5.2 诱发型动脉粥样硬化模型
5.2.1食饵性动脉粥样硬化 家兔： 优点：家兔对高脂膳食敏感性高，对外源性胆固醇吸收率高，对高脂血症清除率低, 家兔在高脂血症一个月 后可造成动脉内皮损伤，2-3个月后可有斑块。 缺点: 家兔是草食动物, 其脂代谢与人有很大不同，病变主要分布在胸主动脉、冠状动脉小分支； 而冠状动 脉大分支不出病灶。病灶主要是血源性巨噬细胞源性泡沫细胞。
主要是基因工程小鼠: 小鼠基因组了解的很清楚，与人基因相同最多，在疾病表现型上小鼠与人类也十分相似。 小鼠体积小、生命周期短、繁殖快，操作方便。
分类： (1)转基因小鼠( ）
(2)基因敲除小鼠( ）
(3)基因替换小鼠（ ）
雄 原 核 注 射 转 基 因 小 鼠
基 因 敲 除 转 基 因 动 物
人类疾病动物模型分类
1、人类疾病动物模型概念
人类疾病动物模型是指生物医学研究过程中所建立起来的具有人类疾病模拟表现的动物实验对象及相 关实验材料。
疾病动物模型的种类 疾病动物模型的注意事项
学习重点
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5.3基因工程高脂蛋白血症动物模型
5.3.1 转 基因小鼠 荷兰有一个Ⅲ型高脂蛋白血症家系，呈显性遗传。病人和 都增高，早发冠心病。在基因编码第120—126氨
基酸的基因缺失，称 3 。 1993年报告：从先证者切下基因和在肝细胞内所有必须的调节元件），克隆后制成溶液，原核注射获得的
转基因小鼠，常规食物就有高和，但无病灶。喂高和高，可达40—60,整个主动脉树病灶从泡沫细胞组成的 脂肪条纹到纤维斑块、钙化病灶都有。
缺点：在高胆固醇血症并发高甘油三酯血症，的异种杂交体没有发生高胆固醇血症。前者可能是人与兔种 系差异，后者则是生活环境的不同所引起的。
5.2 诱发型动脉粥样硬化模型
5.2.1食饵性动脉粥样硬化 家兔： 优点：家兔对高脂膳食敏感性高，对外源性胆固醇吸收率高，对高脂血症清除率低, 家兔在高脂血症一个月 后可造成动脉内皮损伤，2-3个月后可有斑块。 缺点: 家兔是草食动物, 其脂代谢与人有很大不同，病变主要分布在胸主动脉、冠状动脉小分支； 而冠状动 脉大分支不出病灶。病灶主要是血源性巨噬细胞源性泡沫细胞。
主要是基因工程小鼠: 小鼠基因组了解的很清楚，与人基因相同最多，在疾病表现型上小鼠与人类也十分相似。 小鼠体积小、生命周期短、繁殖快，操作方便。
分类： (1)转基因小鼠( ）
(2)基因敲除小鼠( ）
(3)基因替换小鼠（ ）
雄 原 核 注 射 转 基 因 小 鼠
基 因 敲 除 转 基 因 动 物
人类疾病动物模型分类
1、人类疾病动物模型概念
人类疾病动物模型是指生物医学研究过程中所建立起来的具有人类疾病模拟表现的动物实验对象及相 关实验材料。
人类疾病的动物模型和应用
2、反复性
理想旳动物模型应该是规范化和原则化旳，能够精确反复再现。 为了增强动物模型复制时旳反复性，应对影响原因进行严格控制，力求一 致。影响动物模型复制旳主要原因有动物原因，涉及动物旳品种、品系、年 龄、性别、体重、健康情况；环境原因涉及动物旳喂养环境、试验环境及条 件控制；另外，试验措施环节、试验者操作技术熟练程度等也起很主要旳影 响，要求各方面尽量保持一致，因为一致性是重现性旳可靠确保。
要进一步探讨人类疾病旳发病机制及疗效 机制必须借助于动物模型旳间接研究，能够有 意识地变化那些在自然条件下不可能或不易排 除旳原因，以便更精确地观察模型旳试验成果 并与人类疾病进行比较研究，有利于更以便， 更有效地认识人类疾病旳发生发展规律，研究 防治措施。
概念：人类疾病动物模型（animal model of human disease） 指医学研究中建立旳具有人类疾病模拟体现旳动物
➢尽量寻找与人类疾病相同旳动物自发性疾病。
如：老雌性猪自发性冠状动脉粥样硬化是研究人类冠心病旳理想模型，狗 旳自发性类风湿性关节炎与人类幼年型类风湿性关节炎相同。
➢许多动物疾病模型需要人工加以复制。
为了尽量做到于人类疾病旳相同性，首先应注意动物旳选择，以及临床症 状、发病机理旳相同性。如小鸡最适做高脂血症旳模型，因其血浆甘油三酯、 胆固醇及游离脂肪酸水平于人类相同。
2. 可提供发病率低、潜伏期长和病程长旳疾病资料
➢遗传性、免疫性、代谢性和内分泌、血液等疾病在临床上发
病率较低。研究人员可有意识地选用在动物种群中发病率高旳
或复制出多种模型进行研究探索，如再生障碍性贫血旳发病率
较低，可经过不同措施手段复制出模型进行研究。
➢临床上旳肿瘤、慢性气管炎、动脉粥样硬化等疾病，发生发
疾病模型ppt课件
5
(5) 样品收集方便，实验结果易分析 (6) 有利于更全面地认识疾病的本质
6
二、人类疾病动物模型的设计原则
成功的动物模型常常依赖于最初周密的 设计，动物模型设计一般应遵循下原则。
1．相似性 2. 重复性 3．可靠性 4．适用性和可控性 5．易行性和经济性
7
三、动物模型的分类 人类疾病动物模型经过近30年的开
17
2 ． 各 系 统 疾 病 动 物 模 型 (animal model of different system disease)
指与人类各系统疾病相应的人类疾病动物模 型。各系统疾病模型分为消化系统疾病动物模 型，呼吸、心血管、泌尿、神经、血液与造血、 内分泌、骨骼等系统的动物模型，还包括按科 分类，如传染病、妇科病、儿科病、皮肤科病、 五官科病、外科病、寄生虫病、地方病、维生 素缺乏病、物理损伤疾病和职业病等动物模型。
22
三、常用免疫缺陷动物的生物学特 征
(一) 裸小鼠
指先天性无胸腺、无毛的裸体小鼠，常 简称裸小鼠。导致这种异常状态的裸基因(nu) 是一个隐性突变基因，位于11号染色体上。 目前裸基因已经回交到不同的小鼠品系中， 即将其导人不同的遗传背景。带有裸基因的 小鼠品系包括NIH-nu、BALB/c-nu、C3H-nu和 C57BL/6-nu等。各个品系裸小鼠因其遗传背景 不同，所表现的细胞免疫反应和实验检查指 标也不尽相同。
应用自发性动物模型的最大优点是其完全在自然条 件下发生的疾病，排除了人为的因素，疾病的发生、发 展与人类相应的疾病很相似，其应用价值很高，如自发 性高血压大鼠、肥胖症小鼠、脑中风大鼠等。
14
3．抗疾病型动物模型(negative animal model)
是指特定的疾病不会在某种动物身上发生， 从而可以用来探讨为何这种动物对该疾病有天 然的抵抗力。如哺乳动物均易感染血吸虫病， 而居于洞庭湖流域的东方田鼠却不能复制血吸 虫病，因此将之用于血吸虫病的发病机制和抗 病机制的研究。
(5) 样品收集方便，实验结果易分析 (6) 有利于更全面地认识疾病的本质
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二、人类疾病动物模型的设计原则
成功的动物模型常常依赖于最初周密的 设计，动物模型设计一般应遵循下原则。
1．相似性 2. 重复性 3．可靠性 4．适用性和可控性 5．易行性和经济性
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三、动物模型的分类 人类疾病动物模型经过近30年的开
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2 ． 各 系 统 疾 病 动 物 模 型 (animal model of different system disease)
指与人类各系统疾病相应的人类疾病动物模 型。各系统疾病模型分为消化系统疾病动物模 型，呼吸、心血管、泌尿、神经、血液与造血、 内分泌、骨骼等系统的动物模型，还包括按科 分类，如传染病、妇科病、儿科病、皮肤科病、 五官科病、外科病、寄生虫病、地方病、维生 素缺乏病、物理损伤疾病和职业病等动物模型。
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三、常用免疫缺陷动物的生物学特 征
(一) 裸小鼠
指先天性无胸腺、无毛的裸体小鼠，常 简称裸小鼠。导致这种异常状态的裸基因(nu) 是一个隐性突变基因，位于11号染色体上。 目前裸基因已经回交到不同的小鼠品系中， 即将其导人不同的遗传背景。带有裸基因的 小鼠品系包括NIH-nu、BALB/c-nu、C3H-nu和 C57BL/6-nu等。各个品系裸小鼠因其遗传背景 不同，所表现的细胞免疫反应和实验检查指 标也不尽相同。
应用自发性动物模型的最大优点是其完全在自然条 件下发生的疾病，排除了人为的因素，疾病的发生、发 展与人类相应的疾病很相似，其应用价值很高，如自发 性高血压大鼠、肥胖症小鼠、脑中风大鼠等。
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3．抗疾病型动物模型(negative animal model)
是指特定的疾病不会在某种动物身上发生， 从而可以用来探讨为何这种动物对该疾病有天 然的抵抗力。如哺乳动物均易感染血吸虫病， 而居于洞庭湖流域的东方田鼠却不能复制血吸 虫病，因此将之用于血吸虫病的发病机制和抗 病机制的研究。
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的疾病，或者由于基因突变的异常表现通过遗传育种 保留下来的动物疾病模型。以肿瘤遗传性疾病居多。 ▪优点：是在一定程度上减少了人为的因素，更接近自 然的人类疾病。 ▪缺点：种类有限，疾病动物饲养条件要求高，发病率 低，发病时间长。自发肿瘤模型因动物种系、品种不 同，其肿瘤所发生的类型和发病机制有差异。
4、适用性：复制模型应尽量考虑今后临床能应用和 便于控制其疾病的发展，动物背景资料要完整， 生命史能满足实验需要。
5、易行性和经济性：动物经济而来源充足，便于转 运，易于关养。在同等条件下，优先使用标准化 的实验动物。
6、安全性：动物模型应不对实验人员和其它人员的 生命安全产生威胁。
第二节 动物模型分类
3、抗疾病型动物模型（negative animal model） 是指特定的疾病不会在某种动物身上发生。因
此可借以探讨为何该种动物对该疾病有天然的抵抗 力。
如哺乳类动物均感染血吸虫病，而洞庭湖流域的 东方地鼠却不能复制血吸虫病，故可用于血吸虫感 染和抗病的研究。
4、生物医学动物模型（biomedical animal model） 是指利用健康正常的动物生物学特征来提供人类疾 病相似表现的疾病模型。 如沙鼠缺乏完整的脑基底Willis动脉环，动脉环后交 通支，可用来结扎一侧颈动脉制备脑梗塞、脑缺血模型
1、相似性：动物模型应与相应的人类疾病有类似之处，尽可能再现所 要研究的人类疾病的病理变化。
2、重复性：理想的模型应是可重复、可标准化的。标准的动物、标准 的环境、标准的饲养管理、标准的实验器材、标准的实验操作。
3、可靠性：复制模型应特异地、可靠地反映该种疾病或某种机能、代 谢、结构变化，同时应具备该种疾病的主要症状和体征，并经受一 系列检测得以证实。
❖ 化学因素诱发：如高油脂饲料致兔动脉粥样硬化、 化学毒物中毒
❖ 生物因素诱发：如微生物感染 ❖ 复合因素诱发：如豚鼠慢支用致病菌加寒冷或加
SO2 ❖ 生物技术制作的动物模型：如嵌合体动物、转基
因动物、克隆动物等
2、自发性动物模型（spontaneous animal model） 指不加任何人工诱发，在自然条件下动物自然产生
• 可按研究者的需要获得实验材料； • 缩短研究周期； • 可控制各种实验条件，结果可比性强，重复性好； • 可提供发病率较低的疾病材料 • 有助于更全面认识疾病的本质 • 药物的药效学研究和安全性评价 • 为教学服务，提供直观生动的教学效果
三、人类疾病动物模型的设计原则：
一个好的动物模型应具有以下特点
又称为实验性动物模型，指通过使用物理、化学、生物 等致病手段，人为制造的疾病模型。 ▪ 优点：制作方法简便，实验条件比较简单，其他因素容 易控制，短时间内可大量复制。 ▪ 缺点：诱发的疾病模型与自然产生的疾病在某些方面有 所不同。而且有些人类疾病不能用人工方法诱发出来。
❖ 物理因素诱发：如手术致骨折、放射线致免疫抑 制
第五章 人类疾病动物模型
第一节 概述
一、定义 人类疾病动物模型(Animal models of human
diseases）是指为阐明人类疾病的发生机理及建立 预防、诊断和治疗方法而制作的具有人类疾病模 拟表现的实验动物
二、建立人类疾病动物模型的意义
意义：
• 人类的替难者，避免了在人身上进行实验所带来 的风险；
2、动物因素（种类、品系、年龄、性别、生理状态等） 3、实验技术因素（昼夜、麻醉深度、手术技巧、给药途径、对照组） 4、环境和营养因素（温度、湿度、噪音光照、饲料等）
第三节 肿瘤动物模型
• 一、诱发性肿瘤模型
诱发性肿瘤模型是使用致癌因素(Carcinogens)在实验条 件下诱发动物发生肿瘤的动物模型，原理是利用外源性 致癌因素引起细胞遗传特性异常而呈现出异常生长和高 增殖活性，形成肿瘤。 外源性致痛因素主要有化学性、物理性及生物性致癌 物，其中化学性致癌物(Chemical carcinogens)最常见，
自发性动物模型应用价值很高，特别是在遗传 性疾病、免疫缺陷病、肿瘤等的研究上得到了广泛 应用。近几十年来科学界十分重视自发性动物模型 的开发。
如与人类疾病相似的心脏病的加拿大犬；与儿童 碳水化合物、氨基酸代谢失调相似的猫；自发性高 血压和脑中风大鼠；青光眼兔；自发性糖尿病地鼠； 肥胖症小鼠；裸鼠：肺癌、淋巴肉瘤、白血病等等。
鹿的正常红细胞是镰刀形的，多年来一直用于镰 刀形红细胞贫血研究。
（三）按模型对象分：整体动物模型、离体组织器 官模型、细胞株模型、数学模型
（四）按中医药体系分
中医证候动物模型：阴虚、阳虚、气虚、血虚、 脾虚、肾虚动物模型，厥脱症动物模型
三、影响动物模型的因素 1、致模因素
①研究目的 ②人类疾病的致病因素，临床症状和发病机理在动物上的区别
按产生原因分类
1、诱发性动物模型（experimental animal model）
2、自发性动物模型（spontaneous animal model） 3、抗疾病型动物模型（negative animal model） 4、生物医学动物模型（Biomedical animal
model）
按产生原因分类 1、诱发性动物模型（experimental animal model）
化学性致癌物(Chemical carcinogens) 苯并芘benzpy rene）
甲基胆蒽（MC） 联苯胺（benzidine ） 亚硝胺类（nitrosamine ） 黄曲霉素类（aflatoxin）
物理性方法主要是放射性物质致瘤，用放射线照 射或局部注射放射性同位素。
生物学方法是用能诱发动物肿瘤的病毒致癌， 如：小鼠白血病病毒（Murine leukovirus， MLV），Rous鸡肉瘤病毒，SV40病毒。以及用转 基因的方法诱发动物产生肿瘤，可根据启动子类 型的不同选择不同的发瘤器官，如用乳球蛋白启 动子的SV40T抗原的转基因小鼠，可诱发乳腺癌 或胰腺癌。MMTV-Wnt-1转基因小鼠高发乳腺 癌
• 用于诱发实验性肿瘤的动物种类很多，
以啮齿动物的使用最多、应用最广，包 括各种大鼠、小鼠、豚鼠等
4、适用性：复制模型应尽量考虑今后临床能应用和 便于控制其疾病的发展，动物背景资料要完整， 生命史能满足实验需要。
5、易行性和经济性：动物经济而来源充足，便于转 运，易于关养。在同等条件下，优先使用标准化 的实验动物。
6、安全性：动物模型应不对实验人员和其它人员的 生命安全产生威胁。
第二节 动物模型分类
3、抗疾病型动物模型（negative animal model） 是指特定的疾病不会在某种动物身上发生。因
此可借以探讨为何该种动物对该疾病有天然的抵抗 力。
如哺乳类动物均感染血吸虫病，而洞庭湖流域的 东方地鼠却不能复制血吸虫病，故可用于血吸虫感 染和抗病的研究。
4、生物医学动物模型（biomedical animal model） 是指利用健康正常的动物生物学特征来提供人类疾 病相似表现的疾病模型。 如沙鼠缺乏完整的脑基底Willis动脉环，动脉环后交 通支，可用来结扎一侧颈动脉制备脑梗塞、脑缺血模型
1、相似性：动物模型应与相应的人类疾病有类似之处，尽可能再现所 要研究的人类疾病的病理变化。
2、重复性：理想的模型应是可重复、可标准化的。标准的动物、标准 的环境、标准的饲养管理、标准的实验器材、标准的实验操作。
3、可靠性：复制模型应特异地、可靠地反映该种疾病或某种机能、代 谢、结构变化，同时应具备该种疾病的主要症状和体征，并经受一 系列检测得以证实。
❖ 化学因素诱发：如高油脂饲料致兔动脉粥样硬化、 化学毒物中毒
❖ 生物因素诱发：如微生物感染 ❖ 复合因素诱发：如豚鼠慢支用致病菌加寒冷或加
SO2 ❖ 生物技术制作的动物模型：如嵌合体动物、转基
因动物、克隆动物等
2、自发性动物模型（spontaneous animal model） 指不加任何人工诱发，在自然条件下动物自然产生
• 可按研究者的需要获得实验材料； • 缩短研究周期； • 可控制各种实验条件，结果可比性强，重复性好； • 可提供发病率较低的疾病材料 • 有助于更全面认识疾病的本质 • 药物的药效学研究和安全性评价 • 为教学服务，提供直观生动的教学效果
三、人类疾病动物模型的设计原则：
一个好的动物模型应具有以下特点
又称为实验性动物模型，指通过使用物理、化学、生物 等致病手段，人为制造的疾病模型。 ▪ 优点：制作方法简便，实验条件比较简单，其他因素容 易控制，短时间内可大量复制。 ▪ 缺点：诱发的疾病模型与自然产生的疾病在某些方面有 所不同。而且有些人类疾病不能用人工方法诱发出来。
❖ 物理因素诱发：如手术致骨折、放射线致免疫抑 制
第五章 人类疾病动物模型
第一节 概述
一、定义 人类疾病动物模型(Animal models of human
diseases）是指为阐明人类疾病的发生机理及建立 预防、诊断和治疗方法而制作的具有人类疾病模 拟表现的实验动物
二、建立人类疾病动物模型的意义
意义：
• 人类的替难者，避免了在人身上进行实验所带来 的风险；
2、动物因素（种类、品系、年龄、性别、生理状态等） 3、实验技术因素（昼夜、麻醉深度、手术技巧、给药途径、对照组） 4、环境和营养因素（温度、湿度、噪音光照、饲料等）
第三节 肿瘤动物模型
• 一、诱发性肿瘤模型
诱发性肿瘤模型是使用致癌因素(Carcinogens)在实验条 件下诱发动物发生肿瘤的动物模型，原理是利用外源性 致癌因素引起细胞遗传特性异常而呈现出异常生长和高 增殖活性，形成肿瘤。 外源性致痛因素主要有化学性、物理性及生物性致癌 物，其中化学性致癌物(Chemical carcinogens)最常见，
自发性动物模型应用价值很高，特别是在遗传 性疾病、免疫缺陷病、肿瘤等的研究上得到了广泛 应用。近几十年来科学界十分重视自发性动物模型 的开发。
如与人类疾病相似的心脏病的加拿大犬；与儿童 碳水化合物、氨基酸代谢失调相似的猫；自发性高 血压和脑中风大鼠；青光眼兔；自发性糖尿病地鼠； 肥胖症小鼠；裸鼠：肺癌、淋巴肉瘤、白血病等等。
鹿的正常红细胞是镰刀形的，多年来一直用于镰 刀形红细胞贫血研究。
（三）按模型对象分：整体动物模型、离体组织器 官模型、细胞株模型、数学模型
（四）按中医药体系分
中医证候动物模型：阴虚、阳虚、气虚、血虚、 脾虚、肾虚动物模型，厥脱症动物模型
三、影响动物模型的因素 1、致模因素
①研究目的 ②人类疾病的致病因素，临床症状和发病机理在动物上的区别
按产生原因分类
1、诱发性动物模型（experimental animal model）
2、自发性动物模型（spontaneous animal model） 3、抗疾病型动物模型（negative animal model） 4、生物医学动物模型（Biomedical animal
model）
按产生原因分类 1、诱发性动物模型（experimental animal model）
化学性致癌物(Chemical carcinogens) 苯并芘benzpy rene）
甲基胆蒽（MC） 联苯胺（benzidine ） 亚硝胺类（nitrosamine ） 黄曲霉素类（aflatoxin）
物理性方法主要是放射性物质致瘤，用放射线照 射或局部注射放射性同位素。
生物学方法是用能诱发动物肿瘤的病毒致癌， 如：小鼠白血病病毒（Murine leukovirus， MLV），Rous鸡肉瘤病毒，SV40病毒。以及用转 基因的方法诱发动物产生肿瘤，可根据启动子类 型的不同选择不同的发瘤器官，如用乳球蛋白启 动子的SV40T抗原的转基因小鼠，可诱发乳腺癌 或胰腺癌。MMTV-Wnt-1转基因小鼠高发乳腺 癌
• 用于诱发实验性肿瘤的动物种类很多，
以啮齿动物的使用最多、应用最广，包 括各种大鼠、小鼠、豚鼠等