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基质金属蛋白酶

生命科学研究LIFE SCIENCE RESEARCH1999年第3卷第3期 Vol.3 No.3 1999基质金属蛋白酶吴二喜　王凤飞　Norman McKIE摘　要：基质金属蛋白酶是一类分解细胞外基质组分的锌蛋白酶。

它们在有机体生长发育中的细胞外基质逆转与重塑以及疾病中的病理损害起着极为重要的作用。

基质金属蛋白酶的表达和活性在不同细胞水平受到严密调控，如细胞因子、生长因子以及激素的调节。

基质金属蛋白酶以酶原形式分泌，随后被其它蛋白酶如胞浆素或非蛋白酶类化学物质如有机汞所激活。

所有基质金属蛋白酶都受到天然抑制剂金属蛋白酶组织抑制剂所抑制。

两者的不平衡导致许多疾病的发生，如肿瘤侵入及转移。

合成基质金属蛋白酶组织抑制剂所抑制，如Marimastat能控制肿瘤转移的发生及进一步扩散。

本文将对基质金属蛋白酶的特征、分子区域结构、底物特性、激活机制、调控方式等方面进行最新概述。

关键词：基质金属蛋白酶；金属蛋白酶组织抑制剂；胶原酶；明胶酶；基质酶；膜型基质金属蛋白酶中图分类号：Q51；Q55 文献标识码：AMatrix MetalloproteinasesWU Er-xi1*，WANG Feng-fei1*，Norman McKIE2（1．Department of Human Metabolism and Clinical Biochemistry，University of Sheffield Medical School，Beech Hill Road，Sheffield S10 2RX，UK； 2．Department of Rheumatology，University of Newcastle-upon-Tyne Medical School Framlington Place，Newcastle-upon-Tyne NE2 4HH，UK）Abstract：Matrix metalloproteinases (MMPs) are zinc proteinases that degrade compounds of the extracellular matrix (ECM). These enzymes play a pivotal role in turnover and remodelling of the ECM during organism growth and development and the pathological destruction of tissues in diseases. The activities of metalloproteinases are tightly controlled at several different cellular levels such as modulation by cytokines, growth factors and hormones. MMPs are secreted as zymogens which can be activated by other proteinases such as plasmin or non-proteolytic agents such as organomercurials. All MMPs are inhibited by their natural inhibitors,tissue inhibitors of matrix metalloproteinases(TIMPs). Imbalance between MMPs and TIMPs has been implicated in many diseases such as tumour invasion and metastasis. The synthetic MMP inhibitors such as Marimastat can prevent the growthand further spread of established metastases.Key words：MMPs；TIMPs；collagenases；gelatinases；stromelysins；membrane type MMPsT0　Introduction Matrix metalloproteinases (MMPs) are also called matrixins. Since the first MMP was discovered by Gross and Lapiere in 1962, numerous other MMPs have been described and characterized. To date at least 14 MMPs have been found (Table 1). According to their structural properties and substrate specificities, MMPs can be divided into sub-Table　1　The　matrix　metalloproteinase　family*Enzymes MMP No．**EC No．Mr（kDa）latent/activeExtracellular matrixsubstratesCollagenases Interstitial collagenase MMP1EC 3．4．24．757/48Collagen Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅶ，Ⅹ；gelatin，entactin，tenascin，aggrecan，progelatinaseA，progelatinase BNeutrophil collagenase MMP8EC3．4．24．3485/65Collagen Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ；aggrecanCollagenase 3MMP13　60/48Collagen Ⅰ，ⅡGelatinases Gelatinase A MMP2EC 3．4．24．2472/66Collagen Ⅰ，Ⅳ，Ⅴ，Ⅶ，Ⅹ；gelatin，fibronectin，laminin，aggrecan elastin，progelatinase BGelatinase B MMP9EC 3．4．24．3592/84Collagen Ⅳ，Ⅴ；gelatin，elastin，entactin，aggrecan，vitronectinStromelysins Stromelysin 1MMP3EC 3．4．24．1760/50Collagen Ⅱ，Ⅳ，Ⅸ，Ⅹ，Ⅺ；gelatin，laminin，fibronectin，elastin，tenascin，aggrecan，procollagenase，progelatinase B，neutrophil procollagenaseStromelysin 2MMP10EC 3．4．24．2253/47Collagen Ⅳ，laminin，fibronectin，elastin，aggrecan，procollagenaseStromelysin 3MMP11　65/45Serpins，α1-PI，α2-antiplasmin，insulin-like growth factor-bindingprotein-1Others Matrilysin MMP7EC 3．4．24．2328/21Collagen Ⅳ，gelatins，laminin，fibronectin，entactin，elastin，aggrecan，progelatinaseA，progelatinase B，procollagenaseMetalloelastase MMP12EC．3．4．24．6552/43ElastinMembrane type MMPs MT1-MMP MMP14　63/54Progelatinase A，procollagenase 3，collagen，proteoglycan，fibronectin，tenascinMT2-MMP MMP15　72/61Progelatinase A，procollagenase 3，collagen，proteoglycan，fibronectin，tenascinMT3-MMP MMP16　64/55Progelatinase A MT4-MMP MMP17　70/54Unknown*Compiled from sources including Sang and Douglas[2]；Shingleton et al．[3]；Nagase [4]；Pei et al．[19]；Mari et al．[44]；Murphy et al．[96]；Takino et al．[28，46]andCockett et al．[116]**Some MMPs have been omitted．MMP5 and MMP2 are the same enzyme[5]，MMP4 and MMP6 have been described in only one laboratory and there are no sequence data to date [5]．There are some novel MMPs which have been found recently，see text for details．groups: collagenases, gelatinases, stromelysins, membrane type MMPs (MT-MMP) andothers[1～4]. This review summarises the characteristics, domain structure, substratespecificity, activation mechanisms, regulation, functions of the MMPs.1　Main characteristics of the MMPs All MMPs have a number of common characteristics which are also helpful to identify new members. These properties[2, 5～7]are: 1）they share a common domain structure comprising signal, propeptide, catalytic, and C- terminal hemopexin-like domains (except MMP7) (Fig．1).Fig．1　The domain structure of the matrix metalloproteinases2）They are secreted as zymogens. 3）Their activation can be achieved by other proteinases or organomercurials. 4）Their proteinase activity is blocked by 1,10-phenanthroline and chelating agents. 5）Activation is accompanied by a loss of molecular weight. 6）The active site contains metal ion zinc. 7）Their activity is inhibited by tissue inhibitor of metalloproteinases (TIMPs). 8）The active enzymes cleave one or more components of the extracellular matrix. 9）The enzymes act in neutral pH and need calcium ions for stability.2　Domain structure of MMPs After comparing the primary amino acid sequences of the MMP members, it can be seen that these proteins are divided into several distinct domains that are conserved among family members[1]. The largest MMP member (MMP9) has 7 domains in order from N-terminal: signal, propeptide, catalytic, fibronectin-like,α2V collagen-like, hinge, and C-terminal hemopexin-like. The simplest member MMP7 has only signal, propeptide and catalytic domains. The newly discovered MT-MMPs have a transmembrane domain[8]. All MMPs produce a signal as a leader sequence which cells cleave prior to secretion. The propeptide is lost on activation. For example, the human fibroblast collagenase is synthesized as a preproenzyme of Mr 54 kDa (57 kDa in Table 1) with the signal peptide of19 amino acids[9]. The primary secretion products of human fibroblast collagenase consist ofa minor glycosylated form of Mr 57 kDa and a major unglycosylated polypeptide of Mr 52 kDa[9]. 81 amino acids are removed after proteolytic activation of human fibroblast collagenase[9]. The catalytic domain contains a conserved zinc binding site comprising the sequence HEXGHXXGXXH[2]. The zinc acts as an active site and is ligated by the three-histidine residues of the zinc binding consensus sequence. The glutamic acid residue in the conserved zinc binding site acts as the catalytic base and proton shuttle during proteolysis and is involved in the fixation of a zinc-bound water molecule[10]. The structural integrity of the zinc-binding active site is maintained by a conserved methionine that is called “Met-turn”[10]. The catalytic domain also contains a calcium-binding region where the calcium ion is believed to stabilize the enzyme[11]. With the exception of matrilysin (MMP7), the MMPs contain an additional feature, that is their hemopexin-like or vitronectin-like C-terminal domain[1]. This domain is thought to help determine substrate specificity[1,5]. Thiscould be true, since recently Gohlke et al.[12]have found that the topology and the side chain arrangements of gelatinase A (MMP2) and fibroblast collagenases are very similar, but there are significant differences in surface charge and contouring. They thought these differences may be a factor in allowing the MMP2 C-terminal domain to bind to TIMP2. Very recently, Brooks et al.[13,14]have found that MMP2 can bind αvβ3 through its hemopexin-like domain. Besides the prototype domain structure, the gelatinases contain three tandem domains with sequences similar to the collagen-binding domain of fibronectin. The fibronectin-like domain is thought to be involved in the binding of two gelatinases to their substrate[5]. The MT-MMPs contain a transmembrane domain and a furin recognition site which is also found in stromelysin 3[8,15](Fig．1).3　Substrate specificity of MMPs The collagenases mainly cleave interstitial collagens (type I, II and III), unlike other MMPs, their substrate specificity is well defined. Collagenase action on the α2-macroglobulin results in the cleavage of Gly-Leu Peptide bond[5]．They cleave the Gly-Ile peptide bond of α1(I) chain of collagen and Gly-Leu peptide bond of α2(I) chain of collagen[5]. The substrate cleavage pattern for collagenases is that P1 "residue is invariably hydrophobic (Leu, Ile, Val) and that P1 is usually Gly or a hydrophobic residue[5,16]. The gelatinases cleave denatured collagens and type IV collagen. As shown in table 1, while gelatinase A (MMP2) can also cleave the fibronectin and laminin, major components of the basement membrane, gelatinase B (MMP9) can only cleave the basement membrane component entactin[2]. Stromelysin 1 and 2 have a broad pH optimum and more general activity and are able to degrade many ECM proteins including proteoglycans, gelatins, fibronectin, laminin, elastin, type IV collagen and type IX collagen[17]． Niedzwiecki et al.[18]tested the substrate specificity of the human stromelysin 1 and found the preferences at P3, P2, P1, P1 ", and P2 "are for the hydrophobic amino acids Pro, Leu, Ala, Nva, and Trp, respectively. The mature stromelysin 3 does not degrade any major ECM components. Up to now, the only known substrates for stromelysin 3 are α1-proteinase inhibitor, serine proteinase inhibitors, α2-antiplasmin, and insulin-like growth factor-binding protein-1 [19,20]. However, the substrate specificity overlaps among the MMP members. The gelatinase A (MMP2) can also cleave triple helical type I collagen generating the 3/4 and 1/4 length collagen fragments characteristic of interstitial collagenases[21]. The cleavage site is the same Gly-Ile/Leu bond as the interstitial collagenases[21]. In fact all of the MMPs cleave gelatin and fibronectin at some rate[1]. Almost every MMP degrades an octapeptide containing collagen sequence GPQGIAGQ[5].4　Activation mechanisms of MMPs The MMPs are secreted in a latent form that is subsequently converted into the mature enzymes. The inactive zymogen can be processed into active forms by numerous reagentsincluding proteinases such as trypsin and plasmin; conformational perturbants such as sodium dodecyl sulfate (SDS); heavy metals such as Au (I) compounds and organomercurials; oxidants such as NaSCN; disulfide reagents such as oxidized glutathione; and sulfhydryl alkylating agents such as N-ethylmaleimide[22]. The latent proform of MMPs contains the highly conserved PRCGVNPD sequence with an unpaired cysteine residue. The cysteine residue links to the active site zinc, which blocks the active site. A ‘cysteine switch’　activation mechanism has been proposed[22,23](Fig． 2). In other words, in the latent form of MMPs, the cysteine residue with the thiol group coordinates the catalytically essential zinc ion in the active site of enzyme. Some reagents such as SDS can dissociate the cysteine residue from the zinc ion[22]. From this hypothesis, each MMP should have an unpaired cysteine residue and a zinc-binding site. In fact, all MMPs contain the PRCGVNPD sequence with an unpaired cysteine residue in the propeptide domain and the HEXXHXXGXXH sequence in the catalytic domain. Very recently, it has been shown that he structure of human pro-MMP2 supports this hypothesis[24]. The loops within the propeptide domain act as bait for activating proteinases. The prodomain structure breaks down and its shielding of the catalytic cleft is withdrawn upon cleavage, which allow water to enter and hydrolyze the coordination of the cysteine residue to the zinc ion[24]. All MT-MMPs found to date and stromelysin 3 contain a consensus sequence RXR/KR, which has already been found to be essential in the activation of stromelysin 3 and MT1-MMP by furin [15,25,26]. MMPs also have the ability to activate one another[27]. MT1-MMP[8]and MT3-MMP[28]have been shown to activate MMP2. MMP7 can activate MMP1, MMP2, MMP3 and MMP9[29]. MMP3 activates MMP1[30], MMP8[31], MMP9[32]and MMP13[33]. MMP2 and MT1-MMP activate MMP13[34], while MMP10 activates MMP8[35]. It has also been well documented that MMPs and serine proteinases can act on the proforms of one another [36,37]. Plasmin can cleave the prodomains of MMPs such as collagenase and stromelysin and activate these enzymes[36,37]. MMP7 can catalyze the formation of low molecular weight pro-urokinase and urokinase[38].Fig．2　Cysteine switch mechanism for activation of MMPsProteinases such as trypsin and plasmin cleave the propeptide，ahead of the cysteine to generate intermediate forms．Alternatively，nonproteolytic agents such as aminiphenyl-mercuric acetate （APMA） and sodium dodecy1 sulfate （SDS） will modify the cysteine．In a second step，these intermediate forms can be autoproteolytically cleaved to remove the propeptide and confer permanent activity．5　Regulation of MMPs The activities of metalloproteinases are tightly controlled at several different cellular levels. There are five points: (i) modulation of gene expression by cytokines, growth factors and hormones; (ii) synthesis and secretion of proMMPs; (iii) selective expression of MMP genes in specific tissue/cell types; (iv) activation of proenzymes; and (v) inhibition of the active enzymes[7,36,39,40]. It is known that the MMPs are not constitutively expressed in most tissue types but their mRNAs can be induced by treatment with many kinds of agents such as cytokines, growth factors, hormones, tumour promoter and oncogene products. In some cases the induction of more than one MMP is coordinately regulated, for example, MMP1 and MMP3 are often coordinately expressed[40]. The synthesis of MMP1 and MMP3 can be upregulated by 12-O-tetradecanoyl-phorbol-13-acetate (TPA), interleukin 1 (IL1), tumor necrosis factor α(TNFα), epidermal growth factor (EGF), basic fibroblast growth factor (bFGF) and platelet derived growth factor (PDGF) and be downregulated by transforming growth factor β　(TGF-β), interferon γ (IFN-γ) retinoic acid and dexamethasone[40], and MMP1 is down regulated by IL4[41]. The selective expression of MMP genes in specific tissue/cell types is one method of regulation of MMPs. Interstitial collagenase (MMP1) arises from connective tissue fibroblasts and macrophages. Neutrophil collagenase (MMP8) is only produced by cells of the neutrophil lineage. Stromelysin 1 (MMP3) is not widely expressed normally, but can be readily induced by growth factors, cytokines, tumour promoters and oncogene products in cultured mesenchymal cells such as chondrocytes and connective tissue fibroblasts. Stromelysin 2 (MMP10) is usually expressed in macrophages, keratinocytes and tumour cells[40,42]. Stromelysin 3 (MMP11) is often expressed in tumour stromal cells[37,40,43,44]. Gelatinase A (MMP2) is the most widespead of all MMPs and is frequently elevated in malignancies as well as occurring in connective tissue cells[36,40]. Gelatinase B (MMP9) is expressed in transformed and tumour-derived cells, neutrophil, corneal epithelial cells, cytotrophoblasts and keratinocytes[36]. Matrilysin is expressed in immature monocytes[36]. Metalloelastase (MMP12) is found in macrophages. MT1-MMP is expressed in tumour stroma cells[45]. MT2-MMP is produced by a human oral malignant melanoma and a human placenta[46]. MT3-MMP is expressed in normal tissues such as lung and kidney and cultured cells such as the squamous cell carcinoma cell line OSC-19 and human embryonal lung fibroblasts[28]. MT4-MMP is expressed in primary breast carcinomas and breast cancer cell lines examined[47]. All MMPs are inhibited by natural inhibitors called tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMPs) of which four have been described (Table 2). TIMPs 1, 2 and 4 are secreted extracellularly in soluble form whereas TIMP3 binds to the ECM. All TIMPs share 35%～40% sequence identity and considerable higher structural similarity. The TIMPs bind with high affinity and 1∶1 molar ratio to active MMPs resulting in the loss of proteinase activity. All TIMPs contain 12 cysteine residues that have been shown to form disulfide bonds generating 6 loops. The mechanism of inhibition of MMPs by TIMPs is widely felt to be unclear. Murphy[39]. pointed out that the TIMP C-terminal domain has several different MMP binding sites that act to increase the rate of inhibition. Further studies such as site-directed mutagenesis and the crystal structure research of the complex of MMP and TIMP will facilitate understanding of the mechanism. TIMPs play a pivotal role in the regulation of ECM degradation/remodelling. Disruption of the balance between MMPs and TIMPs has been implicated in many diseases such as tumour invasion and metastasis. Besides their inhibitory activities, the TIMPs play a role in growth-promotion[48]. Some effective synthetic MMP inhibitors also can inhibit MMPs[49,50]. For example, the hydroxamate-based inhibitors such as BB94 (batimastat) and BB2516 (marimastat) can inhibit metastatic spread of tumoursand block the process of tumour neovasculariation[51～54]. The hydroxamate group in thesemolecules can combine with the zinc atom in the active site of MMPs[49,50].Table 2　Comparison of TIMP family members*　TIMP1TIMP2TIMP3TIMP4 Molecular mass28kDa21kDa24kDa22kDa Glycosylation yes no no/yes no Binding properties proMMP9proMMP2ECM proMMP2Transcripts0.9kb 1.1 and 3.5kb 4.5,2.8,2.4and 1.2kb1.4，4.1，2.1，1.2，and 0.97kbModulation of gene expression by TGF-β1updown or noobvious effectup not determinedMajor sites ofexpressionOvary，bone Placenta Kidney，brain Heart Chromosome locationof human genexq1117q2522q12.1～13.22p25 *Compiled from sources including Stetler-Stevenson[117]；Greene et al．[118]；Wick et al．[119]；Chamber and Matrisian[120]and Olson et al．[121]6　MMPs in physiological processes and pathological destruction Normal expression of MMPs is associated with turnover and remodelling of the ECM during growth and development. Cawston[7]summarised the involvement of MMPs in the normal turnover of connective tissue matrix. The MMPs are involved in the normal physiological processes such as ovulation and embryo implantation, embryological development, angiogenesis, bone turnover, uterine resorption and cervical ripening[7]. The MMPs are associated with the pathological destruction of tissues in diseases[1,7]. They are implicated in the processes such as wound healing, corneal ulceration, tumour growth and metastasis, periodontal disease, rheumatoid arthritis, arteriosclerosis and aortic aneurism[1,7]. Considerable research has been directed toward understanding both the steps involved in tumour cell invasion and metastasis and the molecular mechanism of the process. MMPs are thought to be one of the main contributors to tumour invasion and metastasis since they can degrade all of the components of basement membranes which the tumour cellsmust traverse[55～58]. Now the gene-targeting experiments have facilitated the examinationsof the effects that their absence, mutation or overexpression, in various physiological and pathological processes[59]. In the following sections more detailed information is presented on several MMP family members.7　Collagenases I, II and III (MMP1, MMP8 and MMP13) The group of enzymes termed collagenases includes 3 members: MMP1 (interstitialcollagenase or fibroblast collagenase), MMP8 (neutrophil collagenase) and MMP13 (collagenase 3). Their sequences share around 50%[33]. They cleave all three α chains of native types I, II, III collagens at a single site resulting in fragments corresponding to three-quarters and one-quarter of their initial length by hydrolyzing the peptide bond Gly-[Ile orLeu][60～62]. They do not degrade collagen IV and V, which are cleaved by otherproteinases[63～66]. The collagenases can also cleave type X collagen[67]. The threecollagenases have their own preference in cleaving the collagens. The preferred substrate of collagenase 3 (MMP13) is collagen type II[33], fibroblast collagenase (MMP1) preferentially cleaves collagen type III[68]and neutrophil collagenase (MMP8) prefers to cleave type I collagen[69]. Also collagenase 3 has a much stronger gelatinolytic activity than its homologous counterparts MMP1 and MMP8[33]. To date MMP1 expression has not been found in rats or mice[33]. All collagenases are located in the human chromosome 11q22.3 cluster[70,71]and share a highly conserved gene structure[72,73]. The expression of MMP13 in cartilage and its preference to degrade type II collagen suggests that it plays a critical role in the arthritides[74]. X ray crystallographic analyses of MMP1 and MMP8 are available now. The structures show that their catalytic domains harbour two zinc ions and one or twocalcium ions[75～77]. The structure consists of a five-stranded β sheet and three α helices[75].8　Gelatinases A and B (MMP2 and MMP9) Gelatinases, also called type IV collagenases, contain two members: MMP2 and MMP9. They degrade denatured collagens, type IV, V, VII, X, and XII collagens,vitronectin, aggrecan, elastin, galectin 3 and laminin[78～83]. Recently, it has beendemonstrated that MMP2 degrades native interstitial collagens[21]. MMP2 is the most widely distributed MMP[1]. Overexpression of gelatinases has been demonstrated in many tumorsystems and has been linked to tumour invasion[84～87]. While the proMMP2 is often foundcomplexed with the TIMP2 and is activated by MT1-MMP[88,89], the proMMP9 is associated with the TIMP1[78,90]. The regulation of MMP2 and MMP9 gene expression is different[91]. The promoter of MMP9 gene has a TATA-like sequence and a TPA response element, while MMP2 gene has no TATA motif-like sequence in the vicinity of the start site for transcription and TPA response element in its promoter[91]. There is a structural difference between MMP2 and MMP9 that comprises an extended 54 amino acid hinge region sequence which shares some homology with the α2 chain of type V collagen[78]. Brooks et al.[13,14]have found that MMP2 can directly bind integrin αvβ3. They further demonstrated that MMP2 binds αvβ3 through its hemopexin-like domain. It is likely to be distinct from other αvβ3-directed ligands as MMP2 has no RGD sequence[13,14]. Brooks et al.[14]have also found that PEX, a fragment of MMP2, which contains the C-terminal hemopexin-like domain, prevents MMP2 binding to αvβ3 and blocks cells surfacecollagenolytic activity. PEX is likely to be a natural breakdown product of MMP2 since the active form (62 kDa) of MMP2 can be further processed to a smaller species (43 kDa) resulting from autocatalytic removal of the 29　kDa hemopexin-like domain without the presence of TIMP2[14,92]. Both MMP2 and MMP9 are located on human chromosome 16[93].9　Stromelysins 1, 2 and 3 (MMP3, MMP10 and MMP11) MMP3 (stromelysin 1), MMP10 (stromelysin 2) and MMP11 (stromelysin 3) belong to this group. Stromelysins have wide substrate specificity. Stromelysin 1 degrades aggrecan, fibronectin， gelatin， laminin， type II， IV， IX， X， XI collagens and elastin[2,94]. It also participates in activation of other proMMPs such as proMMP1, proMMP8 and proMMP9[31,32,80]. MMP3 is not readily expressed in tissue but can be induced by cytokines such as IL1 and TNFα, growth factors and tumour promoters such as PMA[1,5,95]. Stromelysin 2 cleaves aggrecan, laminin, fibronectin, elastin and type IV[2]. It is transcriptionally active in normal human cells such as keratinocytes and it encodes the secreted Stromelysin 2[42]. Stromelysin 3 is a newly characterized MMP. It can degrade serpin, α1-proteinase inhibitor (α1-PI), α2-antiplasmin, and insulin-like growth factor-binding protein-1[19,20]; the truncated stromelysin 3 can also degrade fibronectin, laminin, aggrecan and type IV[96]. Stromelysin 3 is often found expressed in stromal cells surrounding primary and metastatic carcinomas[43]and may be involved in promoting local tumor development. Recently it has been suggested that the tumor-specific processing of stromelysin 3 to the 35 kDa protein is likely to be an important regulatory mechanism, since the generation of 35 kDa stromelysin in tumour/stroma coculture requires basic fibroblast growth factor (bFGF) and an MMP-like enzyme[44]. Unlike other MMPs, prodomain of stromelysin 3 contains a furin cleavage site, and therefore stromelysin 3 can be processed directly to its 45 kDa active form by furin within the constitutive secretory pathway[15]. MMP3 and MMP10 are located in the human chromosome cluster 11q22.3[70,72], while MMP11 is mapped to the Q11.2 region of chromosome 22[97]．10　Membrane type-matrix metalloproteinases (MMP15, MMP16, MMP17 and MMP18) Membrane type matrix metalloproteinases (MT-MMPs), comprising MT1-MMP, MT2-MMP2, MT3-MMP and MT4-MMP (MMP14, MMP15, MMP16 and MMP17, respectively) are a novel subgroup of MMPs which contain a transmembrane domain and a short cytoplasmic domain in addition to the signal, pro-, catalytic, hemopexin-like and C-terminal domains which are common to other MMPs. To date, four MT-MMPs have been described [8,28,47,98]. From the alignment of amino acid sequences for MT-MMPs[47], it can be seen that they have at least 30% sequence homology to each other. Like other MMPs, they contain cysteine switch sequence, zinc binding site and Met-turn. However, they have an insertion between the propeptide and the catalytic domain in addition to the above mentionedmembrane-binding domain and short cytoplasmic domain. This insertion as in stromelysin 3 contains a potential cleavage site of furin or furin like convertase[8,15]. It has already been demonstrated that furin can cleave this sequence in pro-stromelysin 3 and proMT1-MMP [15,25,26]. However, the proMT1-MMP is proteolytically activated by human plasmin[99]. Okumura et al.[99]proposed that this is an extracellular proteinase activator of proMT1-MMP whereas the intracellular mechanism of activation is mediated by furin or a furin-like enzyme. The second insertion is found in proteinase domain; the function of these 8 amino acids is not known. The third insertion which contains the hydrophobic transmembrane domain is located in the C-terminal. The transmembrane domain of MT-MMPs plays an essential role in the progelatinase A (proMMP2) activation function of MT-MMPs, although some portions of the truncated form remain on the cell surface after the removal of this domain[100]. In MT1-MMP, the activation complex is a trimer comprising MT1-MMP, progelatinase A and TIMP2[88,89]. A recent study has suggested that MT1-MMP is a TIMP2 receptor[101]. This is further confirmed by another recent study[73]that TIMP2 and MT1-MMP form a complex for activation of progelatinase A. TIMP2 and TIMP3 can efficiently inhibit MT1-MMP whereas TIMP1 is a poor inhibitor for MT1-MMP[102]. Will et al.[102] also demonstrated that TIMP2 and TIMP3 can bind more rapidly to the catalytic domain of MT1-MMP than to the catalytic domain of MMP2. At the same time, two groups showed that MMP14, MMP15 and MMP16 locate in chromosomes 14, 16 and 8, respectively [103,104]. The MT-MMP gene loci are dispersed whereas most MMPs are clustered on chromosome 11q22.3[70,71], suggesting that the MT-MMPs may be a genetically distinct subgroup of MMPs. It has been suggested that the MT-MMPs play a critical role in tumor cell invasion and in ECM degradation[8,57,102]. MT-MMPs also can degrade ECM components[25,105,106].11　Others This group includes MMPs such as matrilysin (MMP7) and metalloelastase (MMP12). Matrilysin, also called putative metalloproteinase 1 (pump 1), is the smallest member of the MMP family. Unlike other MMPs, it lacks a C-terminal hemopexin-like domain. MMP7 can degrade various ECM components. It also can activate other proMMPs such as proMMP1, 3, 2 and 9[29]. Metalloelastase (MMP12) is also called macrophage elastase (ME). The expression of human macrophage elastase (HME) is mainly restricted to tissue macrophages [107]. Besides the substrate elastin listed in Table 1, the purified recombinant HME can degrade fibronectin, laminin, entactin, type IV collagen, chondroinan sulfate, and heparan sulfate[108]. Chandler et al.[109]also demonstrated that HME can degrade myelin basic protein and processes a TNF α fusion protein. Therefore Gronski et al.[108]suggested that HME may be essential for macrophages to penetrate basement membranes and remodel injured tissue during inflammation. MMP7 and MMP12 are allocated in the human chromosome cluster 11q22.3[70,72,107].。

基质金属蛋白酶敏感肽

基质金属蛋白酶敏感肽基质金属蛋白酶敏感肽（Matrix metalloproteinase-sensitive peptide）是一种具有特定序列的肽链，其结构和功能受到基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）的调控。

MMP是一类能够降解基质蛋白的酶，对组织修复、细胞迁移、肿瘤转移等过程起着重要的调节作用。

基质金属蛋白酶敏感肽可以通过与MMP的相互作用，实现对药物释放、细胞定位和组织工程等方面的调控。

基质金属蛋白酶敏感肽的设计和应用在药物传递和治疗方面具有重要意义。

通过合理设计肽链的序列和结构，可以使基质金属蛋白酶敏感肽在正常组织中保持稳定，而在肿瘤组织或炎症组织中被MMP 酶降解释放出活性物质。

这种特异性释放的特点使得基质金属蛋白酶敏感肽成为一种理想的药物传递系统。

在药物传递方面，基质金属蛋白酶敏感肽可以用于调控药物的释放速率和位置。

例如，将药物与基质金属蛋白酶敏感肽连接，形成肽-药物复合物。

在正常组织中，这个复合物可以保持稳定，不发生药物释放。

然而，当存在MMP的肿瘤组织中，MMP可以识别并降解基质金属蛋白酶敏感肽，从而释放药物。

这种方式可以提高药物的局部浓度，减少副作用，并增强治疗效果。

基质金属蛋白酶敏感肽还可以用于细胞定位和组织工程。

通过将细胞定位信号序列与基质金属蛋白酶敏感肽连接，可以实现药物的定向输送到特定细胞或组织。

此外，基质金属蛋白酶敏感肽还可以用于组织工程中的材料设计。

在人工血管、人工骨骼等组织工程领域，基质金属蛋白酶敏感肽可以用于材料的表面修饰，使其在植入体内时能够被MMP识别和降解，进而促进组织再生和修复。

尽管基质金属蛋白酶敏感肽在药物传递和治疗方面具有巨大潜力，但其设计和应用仍面临挑战。

首先，如何选择合适的MMP亚型和肽链序列是一个关键问题。

不同的MMP亚型在不同疾病和组织中的表达水平和活性有所差异，因此需要根据具体情况选择适当的亚型和序列。

基质金属蛋白酶识别位点

基质金属蛋白酶识别位点全文共四篇示例，供读者参考第一篇示例：基质金属蛋白酶是一类重要的蛋白水解酶，具有广泛的生物学功能，参与细胞信号传导、细胞凋亡、生长因子的处理等多个生物过程。

基质金属蛋白酶通过特定的识别位点来识别和切割底物蛋白，其活性和底物的结合受到这些识别位点的影响。

本文将探讨基质金属蛋白酶的识别位点的特点及其在蛋白水解中的作用。

基质金属蛋白酶主要分为三个家族，包括MMP家族（基质金属蛋白酶）、ADAM家族（金属蛋白酶，TACE）以及ADAMTS家族（胶原蛋白酶）。

这些家族在底物识别和水解的方式上略有不同，但都需要通过识别位点来与底物蛋白结合并进行水解。

识别位点是一段特定的氨基酸序列，在底物蛋白中具有较强的保守性，基质金属蛋白酶通过与识别位点的结合来确定底物的切割位置。

基质金属蛋白酶的识别位点通常包括一个受氨基酸序列和一个特定的酶切位点。

受氨基酸序列是指位于识别位点周围的氨基酸序列，这些氨基酸在与基质金属蛋白酶结合时起到辅助作用。

酶切位点是指在受氨基酸序列和底物蛋白之间的具有特殊功能的氨基酸，基质金属蛋白酶在识别位点与酶切位点结合后进行切割。

不同的基质金属蛋白酶具有不同的受氨基酸序列和酶切位点，这也决定了它们的底物特异性。

基质金属蛋白酶在识别位点与底物蛋白结合后，通过底物蛋白的构象变化来促进水解反应的进行。

一般来说，底物蛋白在与基质金属蛋白酶结合时会发生构象变化，使得酶切位点更容易被基质金属蛋白酶识别和切割。

这种构象变化是基质金属蛋白酶与底物蛋白结合的关键步骤，也是水解反应进行的前提。

第二篇示例：基质金属蛋白酶（Matrix Metalloproteinase，MMPs）是一类在许多生物学和病理学过程中起关键作用的蛋白酶。

它们参与细胞外基质的降解和重塑，促进组织的发育和修复，同时也在许多疾病的发生和发展中扮演重要角色。

识别基质金属蛋白酶的底物位点对于研究其功能和生物学效应至关重要。

本文将就基质金属蛋白酶的识别位点展开讨论，以帮助读者更好地理解这些重要的酶类的作用机制。

人基质金属蛋白酶

人基质金属蛋白酶
人基质金属蛋白酶是一种重要的酶类分子，其主要作用是分解和降解细胞外基质中的蛋白质，参与了多种生理和病理过程。

人体内存在多种金属蛋白酶，其中包括葡萄糖氨基酸蛋白酶、胶原酶、凝血酶、乳酸脱氢酶等。

这些酶在正常生理过程中发挥着至关重要的作用，如参与细胞增殖、分化、迁移、组织修复等过程。

而在某些病理情况下，这些酶的活性会发生异常改变，导致一系列疾病的发生和发展，如癌症、动脉硬化、糖尿病等。

因此，对人基质金属蛋白酶的分子结构、生物学功能、调控机制等方面的研究具有重要的理论和应用价值。

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基质金属蛋白酶9降解明胶

基质金属蛋白酶9降解明胶-概述说明以及解释1.引言1.1 概述基质金属蛋白酶9（MMP-9）是一种重要的酶类蛋白，广泛存在于生物体内，主要参与细胞外基质的降解和重塑过程。

明胶作为一种蛋白质，也是生物体中重要的结构分子，具有许多生理功能和应用价值。

本文将重点探讨基质金属蛋白酶9对明胶的降解作用，分析其降解机制及对生物体的影响，以期为进一步研究细胞外基质降解和生物体内蛋白质代谢提供理论基础。

部分的内容1.2 文章结构本文将首先介绍基质金属蛋白酶9的作用，包括其在生物体内的功能和重要性。

接着，将深入探讨明胶的结构与特性，介绍其在生物体中的角色和应用。

最后，将详细讨论基质金属蛋白酶9对明胶的降解机制，揭示其对生物体的影响及可能的未来研究方向。

通过这些内容的呈现，读者将对基质金属蛋白酶9降解明胶的过程有更加全面的了解，促进相关研究领域的进一步发展。

容1.3 目的目的：本文旨在探讨基质金属蛋白酶9对明胶的降解机制，以揭示其在生物体内的重要性。

通过深入了解基质金属蛋白酶9在明胶降解过程中的作用机制，可以更好地认识明胶的结构与特性，并进一步探讨明胶降解对生物体的影响。

同时，本文还将探讨未来研究方向，为相关领域的研究提供参考与借鉴。

通过本文的研究，有望为深化对基质金属蛋白酶9降解明胶的认识，从而为相关领域的科研工作提供理论支持与实验依据。

2.正文2.1 基质金属蛋白酶9的作用基质金属蛋白酶9，也称为MMP-9，是一种重要的内切酶，在细胞外基质的降解过程中起着关键作用。

它属于金属蛋白酶家族，特别善于降解胶原蛋白，是一种重要的胶原酶。

MMP-9主要通过降解胶原和基质蛋白，促进组织修复和细胞迁移。

在生理情况下，MMP-9的活性受到严格控制，只在组织修复和再生过程中被激活。

然而，在某些疾病状态下，如关节炎、癌症和心血管疾病，MMP-9的过度活化会导致病理进程的发展。

总的来说，基质金属蛋白酶9在细胞外基质降解中起着重要作用，平衡其活性对于维持正常的组织结构和功能至关重要。

基质金属蛋白酶_识别位点_概述说明以及解释

基质金属蛋白酶识别位点概述说明以及解释1. 引言1.1 概述:基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases, MMPs）是一类具有重要生物学功能的酶家族，广泛存在于人体和其他生物体内。

它们在细胞外基质的代谢、细胞迁移、炎症反应、组织修复等多种生物过程中扮演着关键角色。

基质金属蛋白酶通过降解与调控胶原蛋白、纤维连接蛋白等基质成分的结构，参与了许多疾病的发展和进展，如肿瘤转移、心脏病变以及风湿性关节炎等。

1.2 文章结构:本文将依次介绍基质金属蛋白酶的概述、识别位点的重要性以及该领域的研究方法和技术。

首先，我们将对基质金属蛋白酶进行分类定义，并探讨它们在结构和功能特点上的差异。

随后，我们将深入讨论基质金属蛋白酶在生理和病理过程中识别位点的意义，并介绍一些重要识别位点的例子和作用机制。

接下来，我们将详细介绍实验室技术手段、生物信息学分析方法以及基于计算模型预测识别位点的方法。

最后，我们将对基质金属蛋白酶识别位点研究现状进行总结归纳，并展望未来可能的研究方向和应用前景。

1.3 目的:本文旨在全面深入地探讨基质金属蛋白酶识别位点的概述、意义以及相关研究方法和技术。

通过对该领域的综述，我们希望能够提高人们对基质金属蛋白酶与其识别位点之间关系的理解，并促进该领域的进一步研究和应用。

同时，我们也期望为未来开展相关疾病治疗、药物设计等方面的工作提供参考和借鉴。

2. 基质金属蛋白酶概述：2.1 定义与分类：基质金属蛋白酶是一类广泛存在于细胞内和细胞外的酶，其特点在于能够催化多种蛋白质的降解和修饰过程。

它们主要通过断裂或修改细胞外基质中的蛋白质分子，从而参与了许多重要的生物学过程，如组织发育、炎症反应和肿瘤转移等。

基质金属蛋白酶按照结构、底物特异性以及金属离子需求等方面进行了分类，包括胶原酶、凝血酶样蛋白酶、凝血素样活化剂等多个亚族。

2.2 结构与功能特点：基质金属蛋白酶通常由一个完整的蛋白结构域组成，该结构域含有保守性高的催化位点和底物结合位点。

基质金属蛋白酶与铁代谢异常关系探讨

基质金属蛋白酶与铁代谢异常关系探讨引言：基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）是一类能够降解和改造细胞外基质的酶家族。

铁是人体中必需的微量元素，它在机体内参与许多生命过程，包括氧气输送、能量代谢以及免疫反应。

然而，研究表明MMPs与铁代谢异常之间存在一定关系。

本文旨在探讨基质金属蛋白酶与铁代谢异常之间的关系及其潜在的生理和病理意义。

MMPs与铁代谢异常的关系：1. MMPs对铁代谢的调节研究表明，MMPs不仅在炎症反应、癌症和纤维化等病理过程中发挥重要作用，还参与调节铁代谢。

特别是MMP-2和MMP-9在调控铁代谢过程中发挥关键作用。

研究发现，MMP-2可以通过调控转铁蛋白受体表达来影响细胞对铁的吸收；而MMP-9则参与肝脏中转铁蛋白的降解与释放过程。

这些研究结果显示出MMPs在铁代谢过程中的重要作用。

2. 铁对MMPs活性的影响铁的含量和供应对MMPs活性也具有一定影响。

研究发现，低铁饮食可以抑制MMP-2和MMP-9的活性，而铁的补充则可以恢复其活性。

这表明铁的供应对MMPs的功能和活性至关重要。

另外，体外研究还发现，铁可以直接与MMP-9相互作用，从而影响其酶活性。

这些结果强调了铁与MMPs 之间的相互关系。

3. MMPs与铁代谢异常的关联MMPs与铁代谢异常之间存在着密切的关联。

研究发现，在铁过载的条件下，MMPs的活性和表达水平会显著增加。

铁的过量可以导致氧化应激和炎症反应，进而激活MMPs的表达。

同时，MMPs的活性也会进一步破坏铁的代谢平衡，形成恶性循环。

此外，一些铁负载异常疾病如地中海贫血等也与MMPs的异常表达和活性相关。

潜在的生理和病理意义：1. 生理意义MMPs参与调节铁代谢的过程具有重要的生理意义。

铁在机体内广泛参与能量代谢、免疫反应和氧气输送等生命过程。

通过调节铁的吸收、转运和储存，MMPs能够维持体内铁代谢的平衡，从而保证这些生命过程的正常进行。

基质金属蛋白酶9实验室检查

基质金属蛋白酶9实验室检查1.引言1.1 概述概述部分的内容可以介绍基质金属蛋白酶9（Matrix Metalloproteinase 9，简称MMP-9）的背景和重要性。

以下是概述部分的一种可能的写法：基质金属蛋白酶9，作为一种重要的分泌性酶，在生物体的生理和病理进程中扮演着重要角色。

它属于金属蛋白酶家族(MMPs)，在细胞外基质降解、细胞迁移和组织修复过程中发挥着关键功能。

MMP-9在多种生物学过程中发挥着积极的调节作用，包括胚胎发育、组织修复、免疫应答和癌症转移等。

MMP-9的异常活性与多种疾病的发病机制相关，如慢性炎症、创伤、致病菌感染以及肿瘤和心血管疾病等。

其过量活化与细胞外基质降解失衡、炎症反应增强、肿瘤细胞侵袭和转移等密切相关。

因此，对MMP-9的精确、敏感的检测方法的开发对于研究其生物学作用以及相关疾病的诊断和治疗具有重要意义。

本文旨在探讨基质金属蛋白酶9的检测方法，并就其在实验室检查中的应用前景进行讨论。

通过这一文献综述，我们希望能够全面了解基质金属蛋白酶9的生物学功能、检测方法以及其在临床实践中的潜在价值，为今后的研究和临床应用提供有益的参考。

1.2 文章结构本文将以以下几个部分展开对基质金属蛋白酶9实验室检查的介绍和探讨。

首先，在引言部分将对整篇文章的背景和目的进行概述，为读者提供一个整体的认识。

接下来，在正文部分，我们将着重探讨基质金属蛋白酶9的作用和它的检测方法。

具体来说，2.1节将深入讨论基质金属蛋白酶9的作用机制以及在生物体内的重要功能。

2.2节将详细介绍目前常用的基质金属蛋白酶9检测方法，包括实验室常用的技术和仪器设备等。

最后，在结论部分，我们将强调实验室检查的重要性，并展望基质金属蛋白酶9实验室检查的未来应用前景。

通过以上章节的安排，本文将全面介绍基质金属蛋白酶9实验室检查的相关知识，使读者对其有一个全面深入的了解。

同时，通过细致的文字叙述和详细的信息呈现，有助于读者更好地理解和运用基质金属蛋白酶9实验室检查的相关内容。

紫外线基质金属蛋白酶

紫外线基质金属蛋白酶紫外线是一种电磁辐射，对人体健康有着重要的影响。

在紫外线的辐射下，人体皮肤会产生一系列的生理变化，其中一项重要的变化就是基质金属蛋白酶的活性增强。

基质金属蛋白酶是一类能够降解基质蛋白的酶，在细胞外基质的重塑和再造过程中起着重要的作用。

它们参与了细胞迁移、组织修复以及肿瘤转移等生理和病理过程。

紫外线照射能够通过多种途径来激活基质金属蛋白酶的活性。

紫外线能够直接激活基质金属蛋白酶。

研究表明，紫外线照射后，皮肤细胞中的基质金属蛋白酶活性会显著增强。

这是因为紫外线能够激活细胞表面的受体，进而启动一系列信号传导通路，最终导致基质金属蛋白酶的合成和释放增加。

特别是在皮肤受到紫外线照射后，基质金属蛋白酶的活性增强，能够促使角质层细胞的脱落，加速皮肤的更新。

紫外线还能够间接激活基质金属蛋白酶。

紫外线照射会导致皮肤细胞内一系列的氧化应激反应，进而引起多种炎症反应。

炎症反应能够促使基质金属蛋白酶的合成和释放增加。

具体来说，紫外线照射会激活皮肤细胞中的一类受体，激活后会引发炎症反应，并通过信号通路激活基质金属蛋白酶的合成和释放。

紫外线还会影响基质金属蛋白酶的抑制因子。

基质金属蛋白酶的活性受到多种抑制因子的调控，这些抑制因子能够抑制基质金属蛋白酶的活性。

但是，研究发现，紫外线照射能够降低这些抑制因子的表达，从而减弱对基质金属蛋白酶的抑制作用，使其活性增强。

紫外线通过上述途径影响基质金属蛋白酶的活性，进而影响细胞外基质的降解和重塑。

这对于皮肤的修复和再生过程起到重要作用。

但是，过度的紫外线照射会导致基质金属蛋白酶活性过高，从而破坏细胞外基质的平衡，引起皮肤老化和皮肤病变。

为了保护皮肤健康，我们需要合理防晒和避免过度暴露在紫外线下。

使用防晒霜、遮阳伞等物理防晒手段可以有效降低紫外线的照射强度，减少基质金属蛋白酶的活性增强。

此外，还应注意合理饮食，摄入富含抗氧化剂的食物，抵抗紫外线引发的氧化应激反应。

紫外线照射能够增强基质金属蛋白酶的活性，影响细胞外基质的降解和重塑。

mmp2 基质金属蛋白酶信号通路

mmp2 基质金属蛋白酶信号通路在生物学中，mmp2 基质金属蛋白酶信号通路是一个备受关注的课题。

基质金属蛋白酶（MMP）是一类能够降解细胞外基质的酶，包括胶原蛋白、纤维连接蛋白和凝血蛋白的一类蛋白酶，是调控细胞外基质成分的关键因素。

在这个信号通路中，MMP2扮演着重要的角色，并且对于细胞外基质降解、促进细胞迁移和浸润等生物学过程具有重要作用。

本文将从简到繁地探讨mmp2 基质金属蛋白酶信号通路，帮助读者更深入地理解这一关键生物学信号通路的作用和机制。

1. mmp2 的基本概念mmp2 是一种重要的基质金属蛋白酶，属于MMP家族的一员。

它能够在生物体内降解多种基质蛋白，包括胶原蛋白、纤维连接蛋白和凝血蛋白等。

在细胞外基质的代谢和重塑过程中，mmp2 发挥着重要的作用。

另外，mmp2 也参与了多种生物学过程，如组织再生、肿瘤转移等。

2. mmp2 信号通路的调控mmp2 信号通路的调控涉及到多种因素和机制。

在细胞内外环境的影响下，mmp2 的表达和活性得以调控。

细胞外基质中的信号分子和受体也能够通过不同的信号通路影响mmp2 的表达和分泌。

一些细胞因子的参与也对mmp2 的活性产生影响。

3. mmp2 信号通路的生物学意义在生物学过程中，mmp2 信号通路发挥着重要的作用。

它参与了细胞的迁移、浸润以及组织的再生和修复等过程。

与此mmp2 还参与了肿瘤的血管生成和转移过程，对于癌症的发展和转移具有重要的意义。

4. mmp2 信号通路的研究现状和展望对于mmp2 信号通路的研究一直备受关注。

近年来，一些新的调控因子被发现，对于mmp2 信号通路的调控机制有了新的认识。

未来的研究方向包括更深入地探索mmp2 信号通路的调控机制，以及寻找针对这一通路的新的治疗策略。

总结回顾mmp2 基质金属蛋白酶信号通路作为一个重要的生物学信号通路，对于细胞外基质的代谢和重塑具有重要的作用。

通过深入研究mmp2 信号通路的调控机制和生物学意义，可以更好地理解细胞迁移、浸润等过程的机制，并且有助于寻找新的治疗策略。

基质金属蛋白酶9 肿瘤

基质金属蛋白酶9 肿瘤基质金属蛋白酶9（Matrix Metalloproteinase 9，MMP-9），是一种重要的肿瘤相关蛋白酶。

它在肿瘤的发生、发展和转移过程中发挥着重要的作用。

本文将从MMP-9在肿瘤中的表达与功能、调控机制以及临床应用等方面进行阐述。

一、MMP-9在肿瘤中的表达与功能MMP-9是一种胶原酶家族成员，主要由肿瘤细胞、肿瘤相关巨噬细胞和免疫细胞产生。

它可以降解基质蛋白，促进肿瘤细胞的侵袭和转移。

研究发现，MMP-9的高表达与多种肿瘤的恶性程度和预后密切相关，如乳腺癌、肺癌、结直肠癌等。

MMP-9通过降解基质蛋白，破坏基质的完整性，使肿瘤细胞能够穿过基底膜和间质，进一步侵袭周围组织和血管。

此外，MMP-9还参与促血管生成过程，通过释放和激活细胞外基质相关分子，如VEGF、FGF等，刺激血管内皮细胞的增殖和迁移，从而为肿瘤提供充足的营养和氧气。

二、MMP-9的调控机制MMP-9的表达受到多种调控因子的影响。

在转录水平上，转录因子和各种信号通路的激活可以调控MMP-9基因的表达。

例如，转录因子AP-1、NF-κB和STAT3等与MMP-9的启动子结合，激活其转录。

同时，许多生长因子和细胞因子，如EGF、TGF-β等也可以通过激活下游信号通路，如MAPK和PI3K/AKT等，促进MMP-9的表达。

在转录后的调控中，MMP-9的活性由其前体形式（pro-MMP-9）转变为活性形式（active MMP-9）需要通过其他蛋白酶的剪切。

例如，组织蛋白酶和酪蛋白酶可以剪切pro-MMP-9的前体，使其活化。

此外，组织抑制物（TIMPs）也是MMP-9活性的重要调控因子，它们与MMP-9结合形成复合物，抑制其活性。

三、MMP-9的临床应用由于MMP-9在肿瘤中的重要作用，它成为了肿瘤诊断、预后评估和治疗靶点的研究热点。

临床研究发现，MMP-9的高表达与肿瘤的预后不良、复发和转移有关。

因此，检测MMP-9的表达水平可以作为肿瘤预后的一个重要指标。

基质金属蛋白酶在癌症转移过程中的作用

基质金属蛋白酶在癌症转移过程中的作用癌症是当今社会一个致命的疾病，其早期发现和治疗一直是医学界和生物学界重要的话题。

癌症的主要原因是细胞内某些基因突变的复合。

基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase, MMP）是一类對基質進行降解的蛋白酶，對於許多疾病特別是癌症患者的生存期甚至轉移帶來了不良影響。

因此，对基质金属蛋白酶在癌症转移过程中的作用进行研究，对于癌症的防治具有重要意义。

1. 基质金属蛋白酶在癌症细胞转移中的作用基质金属蛋白酶是一类高度保守的酶，是由多种基体成分和细胞产生和分泌的。

在细胞分裂、组织发育、血管生成和免疫细胞的转移中，基质金属蛋白酶起到了重要的作用。

癌细胞转移的核心过程是癌细胞的侵袭和血管生成。

研究发现，基质金属蛋白酶在上述过程中发挥了极为重要的作用。

癌细胞产生的基质金属蛋白酶可以降解周围的胶原蛋白和基质蛋白多糖，并促进癌细胞的侵袭和血管生成。

在转移的初始阶段，癌细胞要通过胶原和基质蛋白多糖膜进入血管以进行移行。

在此过程中，基质金属蛋白酶扮演了重要的角色。

此外，研究表明，基质金属蛋白酶对于癌细胞的远距离转移也起了举足轻重的作用。

在通过血液或淋巴液远距离转移的过程中，癌细胞需要附着到新基质上才能周转形态和再次恶性转移，此时基质金属蛋白酶的作用同样不可或缺。

2. 基质金属蛋白酶在预测癌症预后中的应用基质金属蛋白酶的高水平活性在癌症的转移过程中立即诱导了术后的循环肿瘤细胞数。

这在许多病例中被证明是癌症预后不良的原因。

近些年来，许多研究者对基质金属蛋白酶在癌症预后中的应用进行了研究。

例如，一些研究表明，基质金属蛋白酶-2（MMP-2）和基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的高表达与乳腺癌的转移和预后不良有关。

其他研究手段还发现，基质金属蛋白酶与肺癌的转移有关，并且在肿瘤的淋巴结转移中起着重要作用。

总体来看，基质金属蛋白酶与肿瘤的预后密切相关。

通过检测癌细胞中基质金属蛋白酶的高表达，可以有效地预测病人的预后状况，为未来的治疗方案提供有利的依据。

基质金属蛋白酶测量意义

基质金属蛋白酶测量意义【摘要】基质金属蛋白酶是一类重要的酶，在生物体内发挥着关键作用。

测量基质金属蛋白酶的意义在疾病诊断、药物研发、癌症研究、心血管疾病研究、以及炎症和免疫相关疾病中均具有重要的价值。

该测量技术的不断发展也为相关领域的研究提供了有力支撑。

未来，基质金属蛋白酶测量在临床应用中的前景仍然广阔，同时也将继续为科学研究和医学进步作出贡献。

基质金属蛋白酶测量的重要性不可忽视，其在疾病诊断和治疗上的应用前景广阔，为促进健康领域的发展做出了重要贡献。

【关键词】基质金属蛋白酶、测量意义、疾病诊断、药物研发、癌症、心血管疾病、炎症、免疫、临床应用、未来发展、重要性。

1. 引言1.1 基质金属蛋白酶测量意义的重要性基质金属蛋白酶测量意义的重要性体现在其在生物体内的关键作用和在疾病诊断、药物研发、癌症研究、心血管疾病研究以及炎症和免疫相关疾病中的广泛应用。

基质金属蛋白酶是一类重要的蛋白酶，在细胞生物学和生物化学中扮演着关键的角色。

它们参与细胞外基质的降解和重塑，调控细胞内信号通路，影响细胞迁移、增殖和凋亡等生命活动。

测量基质金属蛋白酶的活性和表达水平可以帮助我们更好地了解疾病的发生和发展机制，为药物研发和治疗提供重要依据。

基质金属蛋白酶测量意义的重要性不仅体现在科学研究领域，也在临床诊断和治疗中具有重要意义。

深入研究和开发基质金属蛋白酶测量技术，探索其在各种疾病中的应用潜力，将对未来医学领域的发展产生重要的影响。

1.2 基质金属蛋白酶在生物体内的作用基质金属蛋白酶在生物体内的作用是非常重要的。

这类酶在细胞内起着关键的调控作用，参与了许多生物学过程。

基质金属蛋白酶可以降解细胞外基质，促进细胞迁移和侵袭。

这对于细胞的生长、分化和转移都至关重要。

基质金属蛋白酶还能调控细胞外信号通路，影响细胞的生存、增殖和凋亡。

它们还参与了血管生成、免疫应答和炎症反应等生理过程。

基质金属蛋白酶在维持生物体内环境稳定性和功能平衡方面扮演着重要角色。

关于基质金属蛋白酶

相关资料关于基质金属蛋白酶【关键词】肠肿瘤；基质金属蛋白酶；肿瘤坏死因子受体【摘要】目的：研究基质金属蛋白酶9（MMP9）对大肠癌细胞肿瘤坏死因子受体1（TNFR1）表达的影响以及促进大肠癌侵袭和转移的可能途径. 方法：通过免疫荧光法研究TNFR1在大肠癌细胞SW1116中的表达；用MMP9干预培养的大肠癌SW1116细胞，用流式细胞术检测MMP9不同剂量和不同作用时间时TNFR1表达变化. 结果：①SW1116细胞表达TNFR1; ②MMP9对SW1116细胞表面TNFR1表达有下调作用，但有剂量和时间依赖性. 结论： MMP9下调大肠癌细胞表面TNFR1的表达，可能与大肠癌侵袭转移密切相关.【关键词】肠肿瘤；基质金属蛋白酶；肿瘤坏死因子受体0引言肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)是一种主要由单核巨噬细胞产生的多肽细胞因子，因其在内毒素处理后具有杀伤肿瘤细胞的作用而被命名为肿瘤坏死因子. TNF的生物学活性是通过存在于细胞表面的膜受体,即肿瘤坏死因子受体1(tumor necrosis factor receptor 1, TNFR1)和肿瘤坏死因子受体2(tumor necrosis factor receptor 2, TNFR2)介导. 体内外实验已证实肿瘤坏死因子受体（tumor necrosis factor receptor, TNFR）介导肿瘤坏死因子的肿瘤杀伤作用，体内有多种免疫活性因子（干扰素、白介素等）即通过激活上调TNFR以达到清除肿瘤的目的［1］,因而诱导并稳定肿瘤细胞膜TNFR对机体抗肿瘤起非常重要的作用. 其他研究还证实大肠癌组织中存在基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs）高表达或活性增强现象. 某些活性基质金属蛋白酶可能通过酶解作用促进肿瘤细胞膜TNFR的释放形成高水平的可溶性肿瘤坏死因子受体［2］（soluble tumor necrosis factor receptor，sTNFR），是肿瘤细胞实现免疫逃逸的重要方式. 本研究通过检测TNFR1在肿瘤细胞膜的表达及MMP9对肿瘤细胞膜TNFR1表达的影响，探讨MMP9通过调节TNFR1促进大肠癌转移的可能机制.1材料和方法1.1材料大肠癌细胞株（SW1116）由南方医院消化科实验室保存；小牛血清（杭州四季青生物制品研究所）；RPMI1640培养液，青、链双抗，2.5 g/L胰酶ＥＤＴＡ（广州威佳生物试剂公司）；鼠抗人TNFR1单克隆抗体（Santa Cruz 公司）；FITC标记的羊抗鼠二抗（武汉博士德公司）；荧光素异硫氰酸盐（FITC）标记的鼠抗人TNFR1单克隆抗体及重组人MMP9购自美国R＆D公司；FITC标记的鼠IgG1对照抗体（北京鼎国生物有限公司）.1.2主要仪器倒置、相差显微镜（Olympas公司）；流式细胞仪（BECTON DICKINSON公司）.1.3方法1.3.1细胞培养大肠癌SW1116细胞株为贴壁生长细胞. 用RPMI1640培养基于25 cm2培养瓶,在37℃，饱和湿度、50 mL/L CO2培养箱中培养,培养基中含100 mL/L小牛血清，青、链霉素各100 U/mL. 汇片后弃培养液,用2.5 g/L胰酶ＥＤＴＡ消化细胞. 细胞接种于25 cm2培养瓶，每3 d传代一次.1.3.2细胞爬片及免疫荧光染色SW1116细胞用2.5 g/L胰蛋白酶消化，用含100 mL/L小牛血清的RPMI1640培养液将细胞调成5×104/mL的细胞悬液，接种于24孔板中，每孔预先置入6 mm×6 mm盖玻片一张，待细胞生长状态良好时终止培养. 4 g/L多聚甲醛固定爬片30 min后0.1 mL/L PBS冲洗，用10 mL/L Triton X100处理15 min后正常羊血清37℃孵育30 min，甩去血清. 滴加1∶50稀释的鼠抗人TNFR1单克隆抗体，4℃湿盒过夜后滴加1∶100稀释的FITC标记的羊抗鼠二抗，37℃孵育1 h，用蒸馏水振洗后无荧光缓冲甘油封片. 阴性对照用PBS代替一抗进行染色. TNFR1阳性表达细胞在荧光显微镜下发出绿色荧光.1.3.3干预实验人SW1116大肠癌细胞以2×105/mL接种于24孔板，用含100 mL/L小牛血清RPMI1640培养基在37℃，50 mL/L CO2培养箱中培养12 h使细胞吸附在培养板上换用无血清培养基继续培养24 h后加入MMP9进行干预，分组如下：①MMP9 0 ng/mL（A组）；②MMP9 154 ng/mL（B组）；③MMP9 385 ng/mL（C组）；④MMP9 770 ng/mL（D组）；⑤MMP9 1155 ng/mL（E 组），干预3 h；然后在MMP9为770 ng/mL的浓度下，分别作用0，1.5，3，6和9 h.1.3.4流式细胞仪检测大肠癌SW1116细胞TNFR1的表达采用直接免疫荧光标记法培养细胞制成单细胞悬液并计数，实验管取20 μL单细胞悬液（含1×105细胞）与10 μL FITC标记的鼠抗人TNFR1单克隆抗体，对照管加入相应无关鼠对照单抗10 μL在4℃共育45 min，用含5 g/L BSA的等渗PBS 缓冲液洗涤细胞两次后弃上清，然后加入400 μL 4 g/L的多聚甲醛于4℃固定30 min，即上机检测. 每份样品测定10 000个细胞，计算细胞表达TNFR1的百分率.统计学处理：各实验独立重复3次，应用SPSS 10.0统计软件. 数据用x±s表示，采用单因素方差分析和Dunnettt检验的两两比较，P<0.05为有统计学差异.2结果2.1免疫荧光染色结果TNFR1在SW1116细胞膜呈较强荧光，对照组无表达(图1).A: SW1116细胞； B:阴性对照.图1TNFR1在SW1116细胞的表达2.2不同浓度MMP9作用后对TNFR1表达的影响流式细胞检测结果显示，在不同的浓度作用3 h后，与MMP9 0 ng/mL组(表达率90.92%)比较，MMP9 770 ng/mL组（表达率69.96%），MMP9 1155 ng/mL组(表达率65.06%) TNFR1表达水平明显降低（P<0.05）；MMP9 154 ng/mL组（表达率85.05%），MMP9 385 ng/mL组(表达率87.54%)与MMP9 0 ng/mL组相似（P>0.05）；MMP9 154 ng/mL组与MMP9 385 ng/mL组TNFR1表达水平明显高于MMP9 770 ng/mL和MMP9 1155 ng/mL 组（P<0.05）；MMP9 154 ng/mL组与MMP9 385 ng/mL组TNFR1表达水平相似（P>0.05）；MMP9 770 ng/mL组和MMP9 1155 ng/mL间TNFR1表达水平相似（P>0.05，图2）.2.2MMP9作用不同时间后对TNFR1表达的影响在MMP9 770 ng/mL浓度，不同作用时间条件下，与0 h组（表达率86.36%）比较，3 h（表达率67.68%），6 h （表达率18.08%），9 h（表达率14.38%）组TNFR1水平明显降低（P<0.05）；1.5 h（表达率83.88%）组与0 h组TNFR1水平相似（P>0.05）；3 h组TNFR1水平明显高于6 h和9 h组（P<0.05）；6 h组与9 h组TNFR1水平相似（P>0.05，图3）.aP<0.05 vs A.3讨论TNF在体内外对多种肿瘤细胞具有杀伤作用，人们曾对TNF治疗肿瘤寄予很大希望. 但由于它在治疗肿瘤的同时,也对机体产生极其严重的毒副反应,从而影响了它在临床上的广泛应用. TNF的生物学作用是由二种不同的受体TNFR1（P55）和TNFR2（P75）介导的. TNF的许多效应是通过TNFR1起作用,TNFR2则起着信号传导作用. Chen等［3］报道，TNFR1可通过其死亡域寡聚TRADD，FADD分子,激活MACH/FLICE,启动caspase级联放大效应途径而诱导细胞凋亡. 因此TNFR1在多种恶性肿瘤中呈高表达. 本研究显示在大肠癌细胞株表面存在TNFR1的高表达. 另据文献［4］报道,在大肠癌组织中TNFR1的表达显著高于癌旁及正常组织,与浆膜浸润程度和淋巴结转移呈负相关；日本学者于2003年报道了大肠癌Dukes C期患者TNFR1高表达者的疾病特异性存活率明显高于低表达者，多因素分析表明TNFR1表达是一种独立的大肠癌预后预测因子［5］. 在胆囊癌中,癌细胞及黏膜上皮细胞几乎无TNFR1的表达,而间质中浸润的单核细胞和血管内皮细胞中可明显见受体表达［6］，这说明TNFR1在肿瘤形成及发展过程中起重要作用,且通过不同途径介导TNF的生物学效应. 有研究发现阻断TNFR1可引起胞内凋亡抑制蛋白（FLIP）的上调，进而抑制细胞凋亡；而阻断 TNFR2 可引起 FLIP 的下调进而促进细胞凋亡［7］推测TNFR的功能,一是作为载体内化TNF,二是激活特定的细胞内部信号传导途径. 有人认为TNF与其受体结合,由受体介导的内摄作用使TNF进入细胞,引起细胞溶解及细胞毒作用.目前发现基质金属蛋白酶在几乎所有肿瘤组织中均存在高活性及高表达. 它不仅能降解基底膜和细胞外基质的大部分成分，还参与释放以前体形式结合于细胞膜上的多种细胞因子和/或生长因子及生长因子受体，成为近年来肿瘤侵袭和转移的研究热点. 实验结果显示MMP9 770 ng/mL组和1155 ng/mL 组作用3 h后TNFR1表达水平明显低于对照组，而MMP9 154 ng/mL组，MMP9 385 ng/mL组与对照组无差异，考虑与剂量过低有关，同时也提示MMP9对大肠癌细胞表面TNFR1的表达的影响与剂量有一定的关系. 当MMP9剂量固定为770 ng/mL时，作用3，6，9 h后TNFR1表达较对照组相比明显减少，但1.5 h与对照组比较无差异，可能与酶的最佳作用时间有关. 6 h和9 h组比较无差异，考虑体外环境下，随时间延长酶已失活，提示MMP9对TNFR1表达的影响与酶的活性密切相关. 本研究说明了，MMP9可以按照剂量、时间依赖的方式使大肠癌SW1116细胞表面的TNFR1表达减少，可能是TNFR1经MMP9水解后，其胞外区自胞膜脱落后形成sTNFR1. 与Lombard［8］等研究发现人工合成的MMPIs和TIMP2能以剂量依赖的方式减少细胞表面TNF受体的脱落相符.MMPs是一类Zn2+依赖的蛋白水解酶在胚胎发育、形态发生、组织重建及肿瘤侵袭和转移中发挥重要作用. 有观点认为［9］ MMPs促进肿瘤生长、转移是通过许多机制包括：降解基质、诱导作用及促进血管发生，可能还调节肿瘤细胞生长. 在稳态条件下，MMPs在组织中的活性几乎测不出，部分是因为低表达，部分是因为有效的内环境稳态的抑制机制包括金属蛋白酶组织抑制剂. 侵袭性和转移性肿瘤细胞能分泌MMPs及通过周围间质细胞诱导产生MMPs，从而克服局部组织保持蛋白水解活性平衡的能力. 有文献［10］报道MMP9在Dukes C和D期中阳性率高于A，B期，且生存期越短表达率越高. Smith等［11］研究认为表达TIMP3的大肠癌细胞通过阻断MMPs能恢复TNFR1的信号途径，并通过自分泌的TNF杀死肿瘤细胞. 本实验从另一个侧面说明了MMP9可能通过下调TNFR1表达从而导致肿瘤转移. 关于MMP9促进TNFR1表达下调的确切机制，尚有待于进一步研究.【参考文献】［1］Wilson CA, Browning JL. Death of HT29 adenocarcinoma cells induced by TNF family receptor activation is caspaseindependent and displays features of both apoptosis and necrosis［J］. Cell Death Differ, 2002, 9(12):1321-1333.［2］WagenaarMiller RA, Gorden L, Matrisian LM. Matrix metalloproteinases in colorectal cancer: Is it worth talking about?［J］. Cancer Metastasis Rev, 2004, 23(12):119-135.［3］Chen G, Goeddel DV. TNFR1 signaling: a beautiful pathway［J］. Science, 2002, 296(5573):1634-1635.［4］董伟达，徐洁洁，乔宗海，等. 可溶性肿瘤坏死因子受体Ⅰ在头颈肿瘤患者中的表达及意义［J］. 中华耳鼻咽喉科杂志, 2001, 36(6):468-470.［5］Yoshimura H, Dhar DK, Nakamoto T, et al. Prognostic significance of tumor necrosis factor receptor in colorectal adenocarcinoma［J］. Anticancer Res, 2003, 23(1A):85-89.［6］Shi JS, Zhou LS, Han Y, et al. Expression of tumor necrosis factor and its receptor in gallstone and gallbladder carcinoma tissue［J］. Hepatobiliary Pancreat Dis Int, 2004, 3(3):448-452.［7］Okada Y, Kato M, Minakami H, et al. Reduced expression of fliceinhibitory protein (FLIP) and NFkappaB is associated with death receptorinduced cell death in human aortic endothelial cells (HAECs)［J］. Cytokine, 2001, 15(2):66-74.［8］Lombard MA, Wallace TL, Kubicek MF, et al. Synthetic matrix metalloproteinase inhibitors and tissue inhibitor of metalloproteinase (TIMP)2, but not TIMP1, inhibit shedding of tumor necrosis factoralpha receptors in a human colon adenocarcinoma (Colo 205) cell line［J］. Cancer Res, 1998, 58(17):4001-4007.［9］Mitsiades N, Yu WH, Poulaki V, et al. Matrix metalloproteinase7mediated cleavage of Fas ligand protects tumor cells from chemotherapeutic drug cytotoxicity［J］. Cancer Res, 2001, 61(2):577-581.［10］赵勇，蔡方，陈罡. 基质金属蛋白酶9和基质金属蛋白酶抑制剂2对大肠癌浸润转移及预后的影响［J］. 中国临床康复，2005,9(6):112-113.［11］Smith MR, Kung H, Durum SK, et al. TIMP3 induces cell death by stabilizing TNFalpha receptors on the surface of human colon carcinoma cells［J］. Cytokine, 1997, 9(10):770-780.。

基质金属蛋白酶8-概述说明以及解释

基质金属蛋白酶8-概述说明以及解释1.引言1.1 概述基质金属蛋白酶8（MMP-8）是一种属于基质金属蛋白酶家族的酶类。

基质金属蛋白酶是一类负责细胞外基质降解的蛋白酶，在细胞外基质的合成和降解过程中发挥重要作用。

MMP-8主要由中性粒细胞产生，并且在炎症反应和组织修复过程中起关键作用。

基质金属蛋白酶8具有多种生物学功能。

它可促进胶原蛋白、弹力蛋白和其他基质蛋白的降解，参与细胞外基质的重建和重塑。

同时，MMP-8还能够调节细胞外基质的合成，调控细胞迁移和增殖，以及参与细胞凋亡的过程。

除了在正常生理过程中的作用外，研究发现基质金属蛋白酶8在多种疾病的发展中扮演重要角色。

例如，在炎症性疾病中，MMP-8的过度激活和表达会导致细胞外基质的大量降解，损伤组织结构，加重疾病的进展。

此外，MMP-8还与肿瘤的侵袭和转移相关，研究人员发现抑制MMP-8的表达或活性可以有效抑制肿瘤的扩散和转移。

综上所述，基质金属蛋白酶8是一种重要的酶类，在细胞外基质代谢和疾病发展中具有关键作用。

研究基质金属蛋白酶8的功能和调控机制，以及开发针对该酶的治疗策略，对于疾病的诊断和治疗具有重要意义。

未来的研究应着重深入探究基质金属蛋白酶8的生物学功能和信号传导机制，以期为其靶向治疗提供更多有力的证据。

1.2 文章结构本文分为引言、正文和结论三部分。

在引言部分，首先概述了基质金属蛋白酶8的重要性和作用，接着介绍了本文的结构和目的。

正文部分主要包括了基质金属蛋白酶8的定义、功能以及在疾病中的作用。

结论部分总结了基质金属蛋白酶8的重要性，并展望了未来研究的方向。

最后，给出了结论部分的总结。

整篇文章将全面介绍基质金属蛋白酶8的研究进展和意义，希望能够对相关领域的研究者和读者提供有价值的参考。

目的部分的内容可能如下所示：1.3 目的本文旨在探讨基质金属蛋白酶8（matrix metalloproteinase-8，MMP-8）在生物体内的功能及其在疾病中的作用。

基质金属蛋白酶英文缩写

基质金属蛋白酶英文缩写
基质金属蛋白酶是一类在生物体内参与细胞外基质降解和重塑的酶类，具有重要的生理和病理学作用。

在炎症、肿瘤转移、动脉粥样硬化等多种疾病的发生发展中都扮演了重要角色。

其英文缩写为MMP（Matrix Metalloproteinase）。

MMP家族包括23种成员，分别以其结构特征命名为MMP-1至MMP-23。

它们都属于锌依赖性蛋白酶，能够分解细胞外基质的胶原蛋白、纤维连接蛋白、弹性蛋白等成分，参与了细胞外基质的代谢和组织的修复。

MMPs的功能不仅限于基质的降解和重塑，在许多生理和病理过程中都具有不同的作用，如细胞增殖、细胞凋亡、招募和激活免疫细胞等。

此外，MMPs在肿瘤转移、心血管疾病、炎症性疾病、关节炎等疾病的发生发展中也扮演了重要角色。

因此，对MMPs的研究和应用具有重要的意义。

近年来，有研究试图通过调节MMPs的活性来治疗疾病，如使用MMPs抑制剂来阻止肿瘤转移和心血管疾病的发展。

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基质金属蛋白酶

基质金属蛋白酶
（MMP）
MMP是一种由细胞壁和细胞外基质金属蛋白酶（MMP）分泌的水解酶，它们在细胞膜中有不同的功能。

它们负责水解蛋白质和类胶原多肽，在细
胞通路中发挥重要作用，如活化水解，改变细胞外环境，促进细胞移动，
细胞凋亡等。

MMP还可以在肿瘤的生长和转移过程中发挥重要作用。

MMP
可以通过水解细胞外基质（ECM）上的蛋白质和类胶原多肽来影响肿瘤的
进展，如血管内皮生长因子（VEGF）的释放，向肿瘤细胞供给养分和氧，
从而支持肿瘤细胞的生长和转移。

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