慢性肾功能不全--指南

慢性肾功能不全指导原则（主要内容）

1.治疗疗效标准/目标：

预防或减缓发展的最终目的是保护慢性肾病肾功能不全的肾功能、改善肾和总生存期。

预防和延缓CKD是慢病管理中最主要的，主要有两个不同的治疗目标：

一级预防:在高风险人群中（如糖尿病、原发性高血压等）预防慢性肾脏疾病。受试者没有明显的慢性肾脏疾病的迹象，即没有任何肾损害的迹象。

二级预防:包括减缓慢性肾脏疾病进展，患者存在慢性肾脏疾病的迹象。

不希望只有代表肾病理检测，如不接受蛋白尿或肾小球滤过率(GFR)的微小变化作为一个独立的指标或构成一个独立的标志的一部分。

2.评估疗效标准的方法

肾功能的评估

血清肌酐，有或没有胱抑素C，相应的估计肾小球滤过率(GFR)(eGFR)被用于一些试验来评估肾功能和在今后的试验中也可以接受。然而,这些方法不够准确反映的全部真实的肾小球滤过率(GFR)。然而，这些方法并不足够准确地表示真实GFR的全部范围。虽然使用外源物质（碘海醇，伊马替拉或其他有效标记物）的清除来测量GFR（mGFR）可能更准确，但是在全球发展中进行关键研究的常规临床实践中正确使用的困难也得到承认。建议在预先确定的患者亚组中使用测量的GFR作为eGFR的验证性检验。由于前者更好地表征，基于肌酐的eGFR 估计目前优于基于胱抑素C的估计。不考虑用于eGFR估计的测量，需要考虑所有产生生物标志物变异性的混杂因子及其对数据解释的影响。

然而在一些情况下，GFR的精确测定被认为是必不可少的，例如当GFR的预期下降非常缓慢时，导致试验研究时间非常长（多年），或由于用于估计的生物标志物的非GFR决定因素的巨大差异来估计GFR是不可靠的，因此建议将mGFR 优先于eGFR。eGFR使用验证的方程例如肾脏疾病研究组（MDRD）或慢性肾脏疾病流行病学协作（CKD-EPI）中的饮食改变也可用于补充mGFR，特别是对于纵向观察中的多次测量。

应考虑急性血液动力学对评估GFR下降的影响。研究设计应证明急性作用

的特定模式进行，其中描述了研究药物的急性作用和更长久的影响。在探索性研究中要详细描述的模式应包括急性效应（如血液动力学）的性质，急性作用的最大和平稳时间（如3个月后），急性作用的量值，相称性和可逆性，以及观察长期有益的正确效果所需的线性和时间。

蛋白尿白蛋白尿评估

蛋白尿应该评估定时(例如24小时)或随机的尿液收集测量定量评估蛋白尿。以测量白蛋白与肌酐比（ACR）或蛋白质 - 肌酸酐（PCR）。为了解决昼夜变化，应该在第一天早晨的样品上收集未定型的尿样。 ACR优于PCR，特别是在较低的蛋白尿水平，除非PCR提供了代表定义肾损伤的最佳方式的合理选项，因为这可能是糖尿病肾病的情况。如果可行，应在阳性ACR / PCR结果后进行定时尿样，以确认结果。或者，定时尿样可以被重复ACR / PCR替代。定时尿样是选择用于评估研究期间治疗效果的方法。

研究时间的评估

对于一级预防，研究时间通常应基于预测的恶化率和入选时选择的队列的基线GFR（另见第4节）。预计一级预防研究可能需要大量时间。

对于二级预防，适用与一级预防相同的一般原则；研究期限可以根据预期的进展速度和CKD进入阶段进行调整。在CKD恶化缓慢的情况下，对于初次研制可能需要关注中度或严重受损的肾功能的受试者。

确证性实验

开发用于预防或减缓肾功能不全进展的新药物的目标是：

•与标准治疗相比，有或没有安慰剂，证明其优越性（可能包括活性比较）。•与授权的活性药物相比，证明非劣效

这些可以用于初级或二级预防进展为肾功能衰竭。

设计要素

新药开发,目的是预防、延缓某些病因导致肾损害后的肾功能丧失。其他产品如果用于肾损害可能需要不同目的和不同的验证性研究。

大多数临床试验旨在与标准、规范的治疗比较新疗法的有效性效和安全性。比较试验应根据产品研发目的设计随机、平行组,双盲研究,即:

a)来代替方案中的一个或多个部分，预防或延缓肾功能不全进展,从而提高疗效,

安全或依从性；这可能包括新的治疗概念

b)作为加载提高标准治疗的效果,最好是在标准治疗基础上通过加载实验，显示与安慰剂相比的优势。

如果已经证明安全性数据应该令人放心，以排除缺点，那么对于已建立的药用产品的非劣效性就会有所不同，但是不同的安全性也可以被认为是有利的。

在这种情况下，临床相关的安全终点应该被预先定义，并且可能取决于已建立的药物产品的类型和潜在的疾病。研究期限应足以覆盖足够数量的有针对性的事件。

终点选择

主要终点

一级预防

主要疗效终点应该是预防或减缓肾功能水平的下降，定义为

- 临床有意义和稳定的GFR损失率（通过斜率或时间到事件分析测量）

有或没有一个共同主要终点，或

（a）预防蛋白尿/白蛋白尿或

（b）发生CKD 3或的时间

（c）CKD 3发生率或升高率

或者，这些（a）至（c）终点应被视为关键次要的终点。

二级预防

CKD二级预防的目标是（1）减缓GFR下降，（2）减少蛋白尿/白蛋白尿。

建议的主要终点是预定义并且证实GFR损失到一定程度的时间，例如50％。可以使用其他（较低）比例的量值，只要该量级适用于特定原发性疾病或特定患者群体（例如，将成人数据推广给儿科患者）。

如果发生晚期或快速进展性疾病，全因死亡率应被视为共同主要终点的一部分。应全面报道全因死亡和肾功能衰竭综合征（CKD 5或5D，见定义）。

在预期死亡率非常低的情况下，比较死亡率可能被认为是主要次要终点。

由于临床治疗决定对主要终点的差异的潜在影响，例如开始透析，应计划敏感性分析（例如，在开始肾脏替代疗法中遇到各种地理方法或“评估功效的方法”中提到的考虑因素））。根据试验设计，应该计划对结局措施的额外评估，例