第六章临床实验设计
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Ⅱ期：最重要，盲法的随机对照试验（randomized controlled trial,RCT），有效性、安全性初步评价，推荐临床给药剂量。
Ⅲ期:扩大的多中心临床试验（multi-center clinical trials）。随 机对照原则，进一步评价有效性、安全性。
Ⅳ期：药品上市后的监测（post marketing surveillance）。在广 泛使用的条件下，考察药品的疗效和不良反应。一般在试生产后 两年进行，应注意罕见的不良反应。
一般试验的基本思想
试验开始
试验结束
N个患者接受治疗
进行统计分析
=0.05
成组序贯试验的基本思想
试验开始 第一阶段结束 第二阶段结束
试验结束
n个患者 n个患者
n个患者
第进一行次统统计计分分第析析二次统计分析
1
2
第k次统计分析 k
成组序贯试验
➢ 成组序贯设计是期中分析的扩展，常用于大型的观察期 较长的，或事先不能确定样本含量的临床试验。
P2<α2 拒绝H0，
结束试验
P1≥α1
第二阶段
新药：50例 传统药：50例
N2=200
P3<α3 拒绝H0，
结束试验
P2≥α2
第三阶段
新药：50例 传统药：50例
N3=300
P3≥α3 不拒绝H0
，结束试验
2、 动态设计
➢ 实际为序贯设计的分支，是一种全新的设计思想。在临床试验 开始后，根据试验内部和外部积累的信息，动态地调整试验设 计的某些方面，而不破坏试验的有效性、科学性和完整性。
3. 临床试验应用
1）治疗效果评价（药物、放射、基因等） 2）预防措施效果评价 3）病因学因果效应研究 4）诊断试验
4. 临床试验的特殊问题：
1）研究对象的选择：
临床试验的研究对象必须是临床已确 定诊断的“典型”病人。最好能从病例总 体中随机抽取研究对象，以确保样本的代 表性。否则其结果不能推理到病人总体。 病人的一些特征如病情的严重程度、性别 、年龄等均会对疗效产生影响。
② 统计分析时，应将重要的混杂因素进行分层分析或作 为协变量分析，提高统计检验效能。
第三节、临床实验设计偏倚的控制方法
一、临床试验中避免偏倚的方法 1. 随机化 2. 盲法 3. 意向性分析原则 4. 协变量及交互作用分析
单盲法
你(受试对象)看不见 我
你(实验执行者)看不见我
你(统计分析人员) 看不见我
➢动态随机化利用试验进程中获得的资料信息对分配概率进 行动态调整，允许可变的，不等的分配概率，以便提高试验 成功的概率或让更多的人接受效果更好的处理。 ➢调整性剂量探索研究用于发现最小有效剂量和最大耐受剂 量，常用的方法是基于贝叶斯动态模型的连续重新评估法。 ➢无缝II/III期设计是将传统的II/III期两个独立临床试验 视为一个整体，整合为一个试验的两个阶段。第一个阶段是 探索性阶段，目的是探索合适的剂量；第二个阶段为验证性 阶段，目的是确保该剂量的效果。 ➢样本量的重新估计允许使用当前试验得到的重新估计的方 差或者处理组间的效应差别重新计算当前试验的样本量，从 而对初始的样本量做出调整，以便使临床试验能够获得所需 的检验功效。
4. 临床试验的特殊问题：
2）诊断标准
有2层意思：一是病例的诊断标准，应 为确诊的、统一的标准；二是入选试验的 病人对象的标准，可限制一些条件，但必 须严格执行。标准不清楚，容易产生错误 分类误差，因而影响疗效的评价。
4. 临床试验的特殊问题：
3）样本大小的估计
在进行临床试验时要注意有适宜的样 本数，样本过少，回减低研究效率，得不 出研究结果；样本过大则导致不必要的浪 费，更会影响研究的质量。治疗方案的有 效率、显著性水平和把握度对样本的大小 有影响。
第十一章 临床试验设计与分析
第一节、临床试验概述
1. 临床试验是以人（含病人与健康人）为试验对象，对干预 措施（通常为新药）的疗效和安全性进行前瞻性的追踪研究。 2. 临床试验四个特点：
① 以人为试验对象； ② 对干预措施进行前瞻性的追踪研究； ③ 整个试验过程易受多种因素影响，可能造成偏倚； ④ 试验病例需要一定时间的积累。
35
0
α1
︶有效结论
0
α1
︶有效结论
第一阶段试验 数据分析
P1 α1≤ P1<α0
IPS动态调整 第二阶段试验
合并分析
P2
α0
1
︶无效结论
1
无效结论
第五节、统计分析计划
统计分析计划（Statistic Analysis Plan, SAP）：是包括比方 案中描述的主要分析特征更加技术性和更多详细细节的文件，并 且包括了对主要和次要变量及其他数据进行统计分析的详细过程 。它由生物统计学专业人员起草，并与主要研究者商定。
它包含有以下内容： （1）意向性分析的原则
指主要分析应当包括所有的随机化受试者，按其所在的组别 进行随访分析和评价，而不论其是否完全依从研究计划。
（2）全分析集（full analysis set, FAS） 指尽可能按照意向性分析原则，在所有的随机化的受试者中， 以合理的方法尽可能少地排除受试者，尽可能的包括随机化的受试 者。 （3）符合方案集 （per protocol set, PPS） 指全分析集中符合方案的受试者子集。 （4）安全集 （safety set, SS） 应该包含所有的随机化后至少接受过一次治疗的受试者。用于 安全性分析。
➢ 成组序贯设计的盲底要求一次产生，分批揭盲。 ➢ 每一批受试对象中试验组与对照组的例数相等或比例相
同，且不宜太少，批次以不大于5为宜，以减少多次揭 盲带来的信息损耗。 ➢ 由于多次重复运用假设检验，故需要对每次检验的(名义) 水准 进行调整，以控制总的检验水准为=0.05。
29
例6-1：已知某种传统药治疗某种疾病的有效率为70%，期
① 临床试验设计人员预见或估计可能出现的偏倚
② 设计阶段，正确拟定受试对象的入选标准和排除标准
③ 实施阶段，要严格按照研究方案规定的条件纳入受试 者，分组随机化。
④ 除研究的处理因素外，其他的有关条件和影响因素应 保持一致
2. 观察性偏倚
是在临床信息收集、整理过程中各种原因的影响而出现的误差， 来自临床实验观察的全过程。
4. 揭盲规定：两次揭盲法 盲法原则应自始至终地贯彻于整个试验之中。
意向性分析原则(intention to treat, ITT)
是指主要分析应当包括所有随机化的受试者 ，按其所分到的组别进行随访、评价和分析，而 不论其是否完全依从研究计划。
第四节、临床实验设计类型
常用的临床试验设计类型有平行组设计、交叉设计 、析因设计、成组序贯设计、动态设计。鉴于平行组设 计、交叉设计、析因设计在前面章节已有详细介绍，本 节重点介绍成组序贯设计和动态设计。
一、临床实验设计的常见偏倚 1. 选择性偏倚 2. 观察性偏倚 3. 混杂偏倚
1. 选择性偏倚
是在临床试验中，由于选择的实验对象或观察指标不 恰当而引起的偏倚。这种偏倚使得从样本得到的结果在推 广到总体时出现系统的偏差。
① 入选偏倚 ② 排除偏倚 ③ 分组不均衡性偏倚 ④ 非同期对照偏倚
选择性偏倚的避免
估计的方法有公式法和查表法。
4. 临床试验的特殊问题：
4）安慰剂的使用 是一种在外观形状（如 大小、气味、颜色等）与试验组所用制剂 相似的制剂，或缺乏特异有效成分（称为 消极安慰剂），或为目前公认有效的常用 的制剂（称为积极安慰剂）。目的是消除 受试者的主观偏见。
5. 临床试验的分期（新药）
Ⅰ期：新药研究的起始期，志愿者身上进行，做初步临床药理 学及人体安全性评价试验，观察人体对新药的耐受程度（tolerance ）和药代动力学（pharmacokinetics）,为制定给药方案提供依据.
8. 临床试验的数据管理
1）临床研究者正确填写CRF; 2）监察员核实CRF的真实性； 3）数据管理员双份独立录入数据； 4）统计人员对数据进行逻辑检查； 5）数据库锁定与保存。
9. 统计分析
1）统计分析计划：包括数据集的选择、统计方法与模 型的选择、统计结果的表达等。 2）盲态审核与数据锁定： 盲态审核（在第一次揭盲前）：统计分析计划的修改 与确认、研究方案的确认、全部数据的确认（脱落病 例、主要疗效、安全性数据。盲态审核后锁定数据。
统计分析计划还应包括具体的表格，即统计分析报告中的表 格应与SAP中的表格一致。
1、分析集定义 2、缺失值的处理办法 3、敏感性分析 4、分析的一般性原则
Leabharlann Baidu
1、分析集定义
在临床试验数据的分析统计中，哪些受试者该包括在内，哪些 受试者不该包括在内，这是分析试验结果时首先要考虑的问题，也 就是分析集的问题。
6. 规范性文件
《中华人民共和国药品管理法》 《新药审批办法》 《药品临床试验管理规范》(Good Clinical Practice, GCP) 《化学药品和生物制品临床试验的生物统计学指导原则》
7. 多中心临床试验
系指一个或几个组长单位（即牵头单位）的主要研 究者总负责，多个单位的研究者合作，按同一个试验方 案同时进行的临床试验。
➢ 优点：可以及时发现与更正试验设计之初的不合理的假设，更 加客观的估计下一步试验的参数，最大程度的纠正偏倚；尽可 能多的将受试者分配给治疗效果的处理组，可以使受试者最大 程度受益，同时缩短研究周期，使有效药尽早扩大应用。
➢动态设计包括有：动态随机化，调整性剂量探 索研究，无缝II/III期设计，样本量的重新估 计，淘汰劣效处理组设计等。
① 调查偏倚 ② 回忆偏倚 ③ 无应答偏倚 ④ 试验条件偏倚 ⑤ 临床资料遗漏偏倚 ⑥ 不接受测量偏倚 ⑦ 失访偏倚 ⑧ 期望性偏倚
观察性偏倚的避免
① 加强对临床实验人员的试验前培训，提高临床试验质 量。
② 采用盲法来收集资料和数据，是临床研究人员、受试 者在不知道分组的情况下对试验效应做出公正、客观 的评价。
望某种新药的有效率达到85%。为比较新药和传统药的有效 率，拟采用成组序贯设计临床试验，试验分为3个时段，每 个时段每组治疗50名受试者，在每个阶段完成后进行其中 分析，若达到预期效果，提前结束试验，其设计图如下所 示：
30
第一阶段
新药：50例 传统药：50例
P1<α1
N1=100
拒绝H0，结 束试验
可以在较短时间内搜集所需病例，而且收集的病例 范围广，用药的临床条件也广泛，临床试验的结果对将 来药物的应用更具代表性。
统一领导、统一方案、统一培训，试验过程中要有 监控措施，必要时一致性检验（consistency test）。各中 心试验组、对照组比例应与总样本的比例相同，以保证 各中心齐同可比。
③ 对临床试验所用的测量仪器在使用前加以校准，并严 格执行标准操作规程。
3. 混杂偏倚
当研究某一处理因素与疾病的疗效关系时，另一种 伴随的非处理因素产生的效应，干扰着处理因素所产生 的效应，这一伴随因素称为混杂因素。
混杂偏倚的避免
① 针对预期的混杂因素进行分层随机设计，实验过程中 严格 执行随机化方案，使潜在的混杂因素在各组分布 均衡。
1、 成组序贯设计
➢ group sequential design
➢ 相对于固定样本的试验而言，成组序贯设计是每 一批受试对象试验后，及时对主要指标(包括有效 性和安全性)进行分析，一旦可以作出结论(无论是 有统计学意义还是无统计学意义)即停止试验。因 此既可避免盲目加大样本而造成浪费，又不致于 因样本过小而得不到应有的结论。
例6-2：已知某种传统药治疗某种疾病的有效率为70%，新
药的有效率未知，期望某种新药的有效率达到85%。为比较 新药和传统药的有效率，拟采用两阶段动态设计临床试验， 其设计格式如下图所示。其中，试验药的总检验水准和总 检验功效分别为a和1-β。α1 α2 分别为试验第一和第二阶 段的检验水准，α0 为试验第一阶段得出无效结论的阈值， 其中α1 α2 满足条件0<α1<α0 <1 。
双盲法
三盲法
1. 双模拟技术（double dummy） 胶囊技术（capsule technique）
2. 盲底：随机数，产生随机数的参数及试验用药品编码。 一式二份保存。
3. 应为每一个编盲号设置一份应急信件（emergency envelope ）,内容为该编号受试者所分入的组别及用药情况，发生紧 急情况时由研究人员按规定程序拆阅，一旦被拆阅，该编 号病例将中止试验。
9. 统计分析
3）统计分析与实施揭盲： 锁定数据后进行第一次揭盲，以便写出统计分析报 告； 第二次揭盲，以便写出试验的总报告和分中心报告。
4）对基线的校正：减分值、减分率、新减分率； 5）对协变量的校正：协方差分析（连续变量）、CMH
法（分类变量）、多因素分析（多个变量）。
第二节、临床实验设计的偏倚
Ⅲ期:扩大的多中心临床试验（multi-center clinical trials）。随 机对照原则，进一步评价有效性、安全性。
Ⅳ期：药品上市后的监测（post marketing surveillance）。在广 泛使用的条件下，考察药品的疗效和不良反应。一般在试生产后 两年进行，应注意罕见的不良反应。
一般试验的基本思想
试验开始
试验结束
N个患者接受治疗
进行统计分析
=0.05
成组序贯试验的基本思想
试验开始 第一阶段结束 第二阶段结束
试验结束
n个患者 n个患者
n个患者
第进一行次统统计计分分第析析二次统计分析
1
2
第k次统计分析 k
成组序贯试验
➢ 成组序贯设计是期中分析的扩展，常用于大型的观察期 较长的，或事先不能确定样本含量的临床试验。
P2<α2 拒绝H0，
结束试验
P1≥α1
第二阶段
新药：50例 传统药：50例
N2=200
P3<α3 拒绝H0，
结束试验
P2≥α2
第三阶段
新药：50例 传统药：50例
N3=300
P3≥α3 不拒绝H0
，结束试验
2、 动态设计
➢ 实际为序贯设计的分支，是一种全新的设计思想。在临床试验 开始后，根据试验内部和外部积累的信息，动态地调整试验设 计的某些方面，而不破坏试验的有效性、科学性和完整性。
3. 临床试验应用
1）治疗效果评价（药物、放射、基因等） 2）预防措施效果评价 3）病因学因果效应研究 4）诊断试验
4. 临床试验的特殊问题：
1）研究对象的选择：
临床试验的研究对象必须是临床已确 定诊断的“典型”病人。最好能从病例总 体中随机抽取研究对象，以确保样本的代 表性。否则其结果不能推理到病人总体。 病人的一些特征如病情的严重程度、性别 、年龄等均会对疗效产生影响。
② 统计分析时，应将重要的混杂因素进行分层分析或作 为协变量分析，提高统计检验效能。
第三节、临床实验设计偏倚的控制方法
一、临床试验中避免偏倚的方法 1. 随机化 2. 盲法 3. 意向性分析原则 4. 协变量及交互作用分析
单盲法
你(受试对象)看不见 我
你(实验执行者)看不见我
你(统计分析人员) 看不见我
➢动态随机化利用试验进程中获得的资料信息对分配概率进 行动态调整，允许可变的，不等的分配概率，以便提高试验 成功的概率或让更多的人接受效果更好的处理。 ➢调整性剂量探索研究用于发现最小有效剂量和最大耐受剂 量，常用的方法是基于贝叶斯动态模型的连续重新评估法。 ➢无缝II/III期设计是将传统的II/III期两个独立临床试验 视为一个整体，整合为一个试验的两个阶段。第一个阶段是 探索性阶段，目的是探索合适的剂量；第二个阶段为验证性 阶段，目的是确保该剂量的效果。 ➢样本量的重新估计允许使用当前试验得到的重新估计的方 差或者处理组间的效应差别重新计算当前试验的样本量，从 而对初始的样本量做出调整，以便使临床试验能够获得所需 的检验功效。
4. 临床试验的特殊问题：
2）诊断标准
有2层意思：一是病例的诊断标准，应 为确诊的、统一的标准；二是入选试验的 病人对象的标准，可限制一些条件，但必 须严格执行。标准不清楚，容易产生错误 分类误差，因而影响疗效的评价。
4. 临床试验的特殊问题：
3）样本大小的估计
在进行临床试验时要注意有适宜的样 本数，样本过少，回减低研究效率，得不 出研究结果；样本过大则导致不必要的浪 费，更会影响研究的质量。治疗方案的有 效率、显著性水平和把握度对样本的大小 有影响。
第十一章 临床试验设计与分析
第一节、临床试验概述
1. 临床试验是以人（含病人与健康人）为试验对象，对干预 措施（通常为新药）的疗效和安全性进行前瞻性的追踪研究。 2. 临床试验四个特点：
① 以人为试验对象； ② 对干预措施进行前瞻性的追踪研究； ③ 整个试验过程易受多种因素影响，可能造成偏倚； ④ 试验病例需要一定时间的积累。
35
0
α1
︶有效结论
0
α1
︶有效结论
第一阶段试验 数据分析
P1 α1≤ P1<α0
IPS动态调整 第二阶段试验
合并分析
P2
α0
1
︶无效结论
1
无效结论
第五节、统计分析计划
统计分析计划（Statistic Analysis Plan, SAP）：是包括比方 案中描述的主要分析特征更加技术性和更多详细细节的文件，并 且包括了对主要和次要变量及其他数据进行统计分析的详细过程 。它由生物统计学专业人员起草，并与主要研究者商定。
它包含有以下内容： （1）意向性分析的原则
指主要分析应当包括所有的随机化受试者，按其所在的组别 进行随访分析和评价，而不论其是否完全依从研究计划。
（2）全分析集（full analysis set, FAS） 指尽可能按照意向性分析原则，在所有的随机化的受试者中， 以合理的方法尽可能少地排除受试者，尽可能的包括随机化的受试 者。 （3）符合方案集 （per protocol set, PPS） 指全分析集中符合方案的受试者子集。 （4）安全集 （safety set, SS） 应该包含所有的随机化后至少接受过一次治疗的受试者。用于 安全性分析。
➢ 成组序贯设计的盲底要求一次产生，分批揭盲。 ➢ 每一批受试对象中试验组与对照组的例数相等或比例相
同，且不宜太少，批次以不大于5为宜，以减少多次揭 盲带来的信息损耗。 ➢ 由于多次重复运用假设检验，故需要对每次检验的(名义) 水准 进行调整，以控制总的检验水准为=0.05。
29
例6-1：已知某种传统药治疗某种疾病的有效率为70%，期
① 临床试验设计人员预见或估计可能出现的偏倚
② 设计阶段，正确拟定受试对象的入选标准和排除标准
③ 实施阶段，要严格按照研究方案规定的条件纳入受试 者，分组随机化。
④ 除研究的处理因素外，其他的有关条件和影响因素应 保持一致
2. 观察性偏倚
是在临床信息收集、整理过程中各种原因的影响而出现的误差， 来自临床实验观察的全过程。
4. 揭盲规定：两次揭盲法 盲法原则应自始至终地贯彻于整个试验之中。
意向性分析原则(intention to treat, ITT)
是指主要分析应当包括所有随机化的受试者 ，按其所分到的组别进行随访、评价和分析，而 不论其是否完全依从研究计划。
第四节、临床实验设计类型
常用的临床试验设计类型有平行组设计、交叉设计 、析因设计、成组序贯设计、动态设计。鉴于平行组设 计、交叉设计、析因设计在前面章节已有详细介绍，本 节重点介绍成组序贯设计和动态设计。
一、临床实验设计的常见偏倚 1. 选择性偏倚 2. 观察性偏倚 3. 混杂偏倚
1. 选择性偏倚
是在临床试验中，由于选择的实验对象或观察指标不 恰当而引起的偏倚。这种偏倚使得从样本得到的结果在推 广到总体时出现系统的偏差。
① 入选偏倚 ② 排除偏倚 ③ 分组不均衡性偏倚 ④ 非同期对照偏倚
选择性偏倚的避免
估计的方法有公式法和查表法。
4. 临床试验的特殊问题：
4）安慰剂的使用 是一种在外观形状（如 大小、气味、颜色等）与试验组所用制剂 相似的制剂，或缺乏特异有效成分（称为 消极安慰剂），或为目前公认有效的常用 的制剂（称为积极安慰剂）。目的是消除 受试者的主观偏见。
5. 临床试验的分期（新药）
Ⅰ期：新药研究的起始期，志愿者身上进行，做初步临床药理 学及人体安全性评价试验，观察人体对新药的耐受程度（tolerance ）和药代动力学（pharmacokinetics）,为制定给药方案提供依据.
8. 临床试验的数据管理
1）临床研究者正确填写CRF; 2）监察员核实CRF的真实性； 3）数据管理员双份独立录入数据； 4）统计人员对数据进行逻辑检查； 5）数据库锁定与保存。
9. 统计分析
1）统计分析计划：包括数据集的选择、统计方法与模 型的选择、统计结果的表达等。 2）盲态审核与数据锁定： 盲态审核（在第一次揭盲前）：统计分析计划的修改 与确认、研究方案的确认、全部数据的确认（脱落病 例、主要疗效、安全性数据。盲态审核后锁定数据。
统计分析计划还应包括具体的表格，即统计分析报告中的表 格应与SAP中的表格一致。
1、分析集定义 2、缺失值的处理办法 3、敏感性分析 4、分析的一般性原则
Leabharlann Baidu
1、分析集定义
在临床试验数据的分析统计中，哪些受试者该包括在内，哪些 受试者不该包括在内，这是分析试验结果时首先要考虑的问题，也 就是分析集的问题。
6. 规范性文件
《中华人民共和国药品管理法》 《新药审批办法》 《药品临床试验管理规范》(Good Clinical Practice, GCP) 《化学药品和生物制品临床试验的生物统计学指导原则》
7. 多中心临床试验
系指一个或几个组长单位（即牵头单位）的主要研 究者总负责，多个单位的研究者合作，按同一个试验方 案同时进行的临床试验。
➢ 优点：可以及时发现与更正试验设计之初的不合理的假设，更 加客观的估计下一步试验的参数，最大程度的纠正偏倚；尽可 能多的将受试者分配给治疗效果的处理组，可以使受试者最大 程度受益，同时缩短研究周期，使有效药尽早扩大应用。
➢动态设计包括有：动态随机化，调整性剂量探 索研究，无缝II/III期设计，样本量的重新估 计，淘汰劣效处理组设计等。
① 调查偏倚 ② 回忆偏倚 ③ 无应答偏倚 ④ 试验条件偏倚 ⑤ 临床资料遗漏偏倚 ⑥ 不接受测量偏倚 ⑦ 失访偏倚 ⑧ 期望性偏倚
观察性偏倚的避免
① 加强对临床实验人员的试验前培训，提高临床试验质 量。
② 采用盲法来收集资料和数据，是临床研究人员、受试 者在不知道分组的情况下对试验效应做出公正、客观 的评价。
望某种新药的有效率达到85%。为比较新药和传统药的有效 率，拟采用成组序贯设计临床试验，试验分为3个时段，每 个时段每组治疗50名受试者，在每个阶段完成后进行其中 分析，若达到预期效果，提前结束试验，其设计图如下所 示：
30
第一阶段
新药：50例 传统药：50例
P1<α1
N1=100
拒绝H0，结 束试验
可以在较短时间内搜集所需病例，而且收集的病例 范围广，用药的临床条件也广泛，临床试验的结果对将 来药物的应用更具代表性。
统一领导、统一方案、统一培训，试验过程中要有 监控措施，必要时一致性检验（consistency test）。各中 心试验组、对照组比例应与总样本的比例相同，以保证 各中心齐同可比。
③ 对临床试验所用的测量仪器在使用前加以校准，并严 格执行标准操作规程。
3. 混杂偏倚
当研究某一处理因素与疾病的疗效关系时，另一种 伴随的非处理因素产生的效应，干扰着处理因素所产生 的效应，这一伴随因素称为混杂因素。
混杂偏倚的避免
① 针对预期的混杂因素进行分层随机设计，实验过程中 严格 执行随机化方案，使潜在的混杂因素在各组分布 均衡。
1、 成组序贯设计
➢ group sequential design
➢ 相对于固定样本的试验而言，成组序贯设计是每 一批受试对象试验后，及时对主要指标(包括有效 性和安全性)进行分析，一旦可以作出结论(无论是 有统计学意义还是无统计学意义)即停止试验。因 此既可避免盲目加大样本而造成浪费，又不致于 因样本过小而得不到应有的结论。
例6-2：已知某种传统药治疗某种疾病的有效率为70%，新
药的有效率未知，期望某种新药的有效率达到85%。为比较 新药和传统药的有效率，拟采用两阶段动态设计临床试验， 其设计格式如下图所示。其中，试验药的总检验水准和总 检验功效分别为a和1-β。α1 α2 分别为试验第一和第二阶 段的检验水准，α0 为试验第一阶段得出无效结论的阈值， 其中α1 α2 满足条件0<α1<α0 <1 。
双盲法
三盲法
1. 双模拟技术（double dummy） 胶囊技术（capsule technique）
2. 盲底：随机数，产生随机数的参数及试验用药品编码。 一式二份保存。
3. 应为每一个编盲号设置一份应急信件（emergency envelope ）,内容为该编号受试者所分入的组别及用药情况，发生紧 急情况时由研究人员按规定程序拆阅，一旦被拆阅，该编 号病例将中止试验。
9. 统计分析
3）统计分析与实施揭盲： 锁定数据后进行第一次揭盲，以便写出统计分析报 告； 第二次揭盲，以便写出试验的总报告和分中心报告。
4）对基线的校正：减分值、减分率、新减分率； 5）对协变量的校正：协方差分析（连续变量）、CMH
法（分类变量）、多因素分析（多个变量）。
第二节、临床实验设计的偏倚