临床用溶栓药物的应用和进展

山西医药杂志２０１０年１月第３９誊第１期上半月ＳｈａｎｘｉＭｅｄＪ．Ｊａｎｕａｒｙ２０１０，Ｖｏｌ３９．Ｎｏ．１ｔｈｅＦｉｒｓｔ

临床用溶栓药物的应用和进展

山西医科大学第二医院（０３０００１）吴文蓓吴文军血栓性疾病是严重危害人类健康的疾病之一，其致残率

和致死率均较高。常见的有急性心肌梗死、脯血栓、肺静脉

栓塞、动脉血栓和缺血性休克等。其中急性心肌梗死的死亡

率高达３０％。溶栓治疗被认为是治疗ｍ栓病最为有效的方

法。因此。寻找和研制效果好、小良反应小的溶栓治疗药物，

对于更有效地治疗严莺危害人类健康的心脑血管疾病具有

十分重要的意义。现将血栓的形成和溶栓机制。目前常用的

溶栓药物及溶栓药物的研究发展概述如下。

１血栓的形成和溶栓机制

１．１血栓形成机制：正常情况下人体内的血液是不会凝固

的，因为在人体内有抗凝血因子和凝血因子相瓦制约。一旦

这种相互制约关系受到干扰或破坏，就会出现病理现象．产

生血栓。因此，血栓形成的原冈，简言之。是随着人年龄的增

长，体内纤溶系统功能逐渐降低导致ｍ液中凝血与抗凝血功

能失去平衡。从而出现凝血。具体地讲．是人体内的纤维蛋

白原在凝血酶的作用下生成纤维蛋白多肽Ａ和纤维蛋白多

肽Ｂ。２种纤维蛋白多肽转化成纤维蛋白单体（ａ、口、７）后自

发聚合成不稳定的纤维蛋白多聚体，不稳定的纤维蛋白多聚

体在Ｃａ２＋、Ⅷ因子的作用Ｆ交联成稳定的纤维蛋白多聚体。

此即血栓的主要基质。血栓的形成过程很复杂。就目前的认

识一般认为与以下几个方面的因素有关：①血管壁的改变导

致血栓的形成：②血液流速的变化导致血栓的形成：③血小

板的改变促进Ｉ衄栓的形成；④血液凝同状态的改变导致血栓

的形成；⑤血液流变学的改变导致血栓的形成［１一。

１．２溶栓药物的溶栓机制：溶栓药主要通过纤溶酶原激活

剂（ＰＡ）激活纤维蛋白溶解酶原（Ｐｇ）转化成纤维蛋白溶解酶

（Ｐｍ），Ｐｍ可以催化血栓的主要基质纤维蛋白（Ｆ）水解。

２溶栓药物的发展

２．１第一代溶栓药

第一代溶栓约物以链激酶（ＳＫ）和尿激酶（ＵＫ）为代表，

其作用机制足直接或间接激活Ｐｇ。使之转变为具有溶栓活

性的Ｐｍ溶解纤维蛋白，达到溶栓闷的。此类药物溶栓力

强。但缺乏溶栓特异性，在溶解纤维蛋白时又将血中的纤维

蛋白原降解，而导致出血等严莆不良反应。

２．１．１尿激酶：本品为酶类溶栓药，直接作用于内源性纤维

蛋白溶解系统。能催化裂解Ｐｇ成Ｐｍ，后者不仅能降解纤维

蛋白凝块，亦能降解血循环中的纤维蛋白原、凝血因子Ｖ和

凝血因子Ⅷ等，从而发挥溶栓作用。本品对新形成的血栓起

效快、效果好。本品还能提高血管二磷酸腺苷（ＡＤＰ）酶活

性。抑制ＡＤＰ诱导的血小板聚集，预防Ｉ旺Ｌ柃形成。

２．１．２链激酶：本品为间接纤溶酶原激活药．能促进体内纤

溶蛋白溶解系统的活力，使Ｉｋ转变为活性的Ｐｍ，引起血栓・５７・述・

内部溶解和ｍ栓表面崩解。

２．２第二代溶栓药

第二代溶栓药物以组织犁纤溶酶原激活剂（ｔ—ＰＡ）为代

表，存激活Ｐｇ生成Ｐｍ时不受『ＩｉＬ循环中ａｌ—Ｐ及纤维蛋白结

合的ａｌ—Ｐ的影响。与血中纤维蛋白原亲和力较低。选择性地

与血栓的纤维蛋白结合。因此不增加全身纤溶亢进。具有一

定程度的溶栓特异性．出血不良反应较小。与抗凝剂、抗血

小板约物等联合作用治疗血栓是今后临床研究的主要方向，

而如何减少第一二代溶栓药物的副作用仍是今后研究的莺点。

阿替普酶ｔ要成分是糖蛋白，含５２６个氨基酸。可通过

赖氨酸残基与纤维蛋白结合，并激活与纤维蛋白结合的Ｐｇ，

使之转变为Ｐｍ。因本药选择件地激活血栓部化的Ｐｇ．故不

产生应用链激酶时常见的出血并发症。阿替普酶可抑制ｍ

小板活性。静脉给药治疗急性心肌梗死时，可使阻塞的冠状

动脉再通。

２．３第三代溶栓药物

第三代溶柃药物是臆，Ｈ现代分子生物学埘第一代和第

二代溶栓药物进行改造。在特异性、半衰期、溶栓效率等方面

进行改进和提高。它们都是对ｔ－ＰＡ进行蛋白质上程技术的

改造获得。如瑞替普酶、兰替普酶、盂替普酶等拉。。

２．３．１瑞替普酶（ｒｅｔｅｐｌａｓｅ，九一ＰＡ）：这是一种单链无糖基化

的ｔ—ＰＡ缺失突变体，能自由地扩散到凝块中。促使Ｐｇ转化

为有活性的Ｐｍ，以降解血栓中的纤维蛋白。发挥溶栓作用。

其半衰期较长。为１２～１６ｒｎｉｎ。在体外ｒｔ—ＰＡ与纤维蛋白

的结合力很低。但在体内对纤维蛋白具有选择性。

２．３．２兰替普酶（１ａｎｏｔｅｐｌａｓｅ．ＮＰＡ）：是采用重组ＤＮＡ技术

生产的ｔ—ＰＡ中Ｉ．甘Ｊ缺失突变体衍生物。具有纤维蛋白特异性

而没有抗原性。

２．４天然来源的溶栓药物

２．４．１葡激酶（ｓｔａｐｈｙｌｏｋｉｎａｓｅ．ＳＡＫ）：是金黄色葡萄球菌的

某些菌株产生的纤溶酶原激活物。４０多年前首先表现出溶

栓性质。葡激酶培冈Ｌ从溶源性金黄色葡萄球菌菌株的染

色体ＤＮＡ中克隆。当葡激酶加入含纤维蛋白凝块的人血浆

时，它首先与凝块表面的纤溶酶反应．形成纤溶酶一葡激酶复

合物．该复合物活化血栓内的纤溶酶原。纤溶酶一葡激酶复

合物及与纤维蛋白结合的纤溶酶受到保护，小受ａ２抗纤溶

酶的抑制。但一旦从血块中释放（或在血浆中产牛），它们被

ａ２抗纤溶酶迅速抑制。这种选择性作用将纤溶酶原活化过

程局限在ｍ栓内。可防ＩＬ血浆中过帚纤溶酶产生、ａ２抗纤溶

酶耗竭和纤维蛋白原降解。与其他溶栓药物相比较。具有分

子量小、特异性高、疗效安全等显著优点［３］。

２．４．２纳豆激酶：该酶能显著地溶解体内外血栓，明显缩短万方数据