药剂学制剂新技术

第二部分 中药制剂成型的新技术、新工艺、新辅料
熔融法
药物
载体
共同熔融
分散
药物
载体 熔融
冷却
成型
溶剂法（有机溶剂） 药物与载体材料共同溶于有机溶剂 蒸去有机溶剂，使药物与载体材料 同时析出
药物 + 载体材料的共沉淀固体分散体
溶剂—熔融法 宜用于某些液体药物或受热稳定性差的药物
溶剂--喷雾（冷冻）干燥法 适用对热不稳定的药物
不影响药物的稳定 性、测定。 (4)经济: 价廉。
载体材料的作用：
（1）对药物的促进作用：－－速效原理 A.提高药物的可润湿性 B.保证药物的高分散性 C.对药物有抑晶作用
（2）对药物的抑制作用：－－缓释原理 药物分散在疏水、脂质载体材料形成的网
状骨架结构,
（一）水溶性载体材料
1．聚乙二醇类（PEG） 2．聚维酮类（PVP） 3．表面活性剂类 4．尿素 5．有机酸类 6．糖类、醇类与其他聚乙二醇类复合载体
溶 出 速 率
水溶性
分散状态
分子状态 胶体状态 微晶状态
载体材料 难溶性 肠溶性
可润湿性 高度分散性 抑晶性
尼莫地平：PEG6000固体分散体
尼莫地平是一种难溶性药物，在37℃水中溶 解度仅4.6 μ g/mL。 尼莫地平制成固体分散体，可提高它的生物 利用度。
尼莫地平：PEG6000固体分散体的制备：
（2）按分散状态分类
简单低共熔混合物 固态溶液 共沉淀物
药物以微晶形式分散 于载体成物理混合物
药物在载体中或载体在 药物中以分子状态分散
药物以非晶形无定 形分散
二、固体分散体的载体材料
速释型固体分散体

水溶性载体：增加难溶性药物的溶解度和
缓控释型固
溶出速率
体分散体
水不溶性载体：延缓药物释放
固体分散体
固体分散体是利用不同性质的载体使药物在高度分散状 态下，可达到不同要求的用药目的： ☻ 增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，提高药物生物利 用度； ☻ 延缓或控制药物释放； ☻ 控制药物在小肠特定部位释放； ☻ 利用载体的包蔽作用，增加药物稳定性； ☻ 掩盖药物的不良臭味和刺激性； ☻ 使液体药物固体化。
研磨法 不需要加溶剂，借助机械力降低药物的粒度。
（一）熔融法
优点： 1 、 简单经济， 2、适用于热稳定药物。 3 、适用于熔点低，不溶于有机 溶剂的载体材料，PEC类、枸橼酸、糖类等。
缺点：药物可能发生分解和蒸发。
(二). 溶剂法（共沉淀法 ）： 优点：适用于对热不稳定或易挥发的药物， 缺点：有机溶剂的用量较大，成本高。 (三).溶剂--熔融法： 优点：药物受热时间短、稳定，产品质量好，
笼状包合物 是客分子进入几个主分子构成的笼
状晶格中而成，其空间完全闭合。此类包合物制 备简单，将主分子溶于溶剂中，再加入客分子使 其饱和，即析出包合物结晶，形成的固态包合物 较稳定，被包含的客分子臭味消失，通过加热溶 解于水或把结晶研磨粉碎，可将客分子释出。 重 要的有对苯二酚包合物。
对苯二酚(氢酪)包合物：
水溶性环糊精衍生物： G-β-CYD、2G- β-CYD 2-HP- β-CYD M- β-CYD、2M- β-CYD
疏水性环糊精衍生物： Ｅ- β-CYD
性质 葡萄糖单元数 分子质量(g/mol) 溶解度（g/100g水溶液） 空腔直径（nm） 孔高（nm）
结晶形态
α -CYD 6
972 14.5 0.5-0.6 0.79 针状
肠溶性载体：控制药物在小肠释放
肠溶性型固体分散体
对载体材料的要求：容易使药物呈最佳分散状态
常 水溶性
用
载
体 材
难溶性
料
肠溶性
聚乙二醇类(PEG) 聚维酮类(PVP) 表面活性剂类 有机酸类 纤维素(EC) 聚丙烯酸树脂类
纤维素类(CAP) 聚丙烯酸树脂类(Ⅱ、Ⅲ号)
载体材料具备的条件：
(1)安全：无毒、无致癌。 (2)有效：使药物达到最佳的分散效果。 (3)稳定：不与药物反应 ，
力等，有时单包一合作力用弱，，多客数分为子几可种自作由用进出力洞的穴协；
客分子太大，嵌入空洞内困难或只
同作用。 有侧链进入，包合力也弱，均不能
形成稳定的包合物；只有当主客分 子大小适宜时，主客分子间隙小， 产生足够强度的van der Waals力，
1. CYD包合物组成：摩尔比为1:1形成稳定的单分子包合物。 但体积大的客分子(如甾体化合物)比较复杂，当主分子 CYD用量不合适时，也可使包合物不易形成，表现为客 分子含量很低。
包合物示意图
五、包合物的制备
调查：客分子药物的理化性质如结构及大小、相对分子质 量(Mr )、溶解性、稳定性；根据药物性质，明确客分子药 物包合目的，分析包合物形成的可能性。 包合时对药物的要求 有机药物应符合下列条件之一 ： 药物分子的原子数>5；若有稠环，稠环数<5；药物分子 量＝100－400；水中溶解度<10g/L,熔点<250℃。 无机药物大多不宜用CYD包合
二、包合物的组成和分类
组成：主分子（host molecule)，
客分子（guest molecule or enclosed molecule）。
分类：按包合物的结构和性质主向（分松Fr子散an为地k多排分个列类由形法氢成）键晶连格结空按洞一，定客方分
多分子包合物
子单嵌一入主空、洞客中分而子成包，合如，尿素即、单去个氧主
第十五章 制剂新技术
第一节 固体分散技术 Solid dispersion
固体分散技术
固体分散技术是将药物高度分散在另一固体 载体中的新技术。
固体分散体能够将药物高度分散，形成分子、 胶体、微晶或无定形状态，若载体材料为水 溶性的 ，可大大改善药物的 溶出与吸收，从 而提高其生物利用度，成为一种制备高效、 速效制剂的新技术。
一、概述
包合物：（inclusion compound）系指一种分子（客分子） 被包嵌于 另一种分子（主分子）的空穴结构内形成 的复合物。
包合物 = 主分子（包合材料）+ 客分子（药物） 优势： 溶解度增大 稳定性提高 液体药物粉末化，防止挥发 掩盖不良气味或味道 调节释放速率 提高生物利用度 降低药物的刺激性与毒副作用
三分子对苯二酚借O—H…O型氢键形成环状结构、 两个环状结构一正一反结合，即开口端互相交叉构 成一个笼子，可使甲醇、乙脂、甲酸、乙烯、二氧 化硫、二氧化碳、氯化氢、溴化氢、硫化氢、氩、 氪等大小合适的分子或原子填充其中形成晶格包合 物，这种包合物在溶液中很不稳定，极易分解。
层状包合物
如粘土形成的包合物与石墨包合物。药物与某 些表面活性剂能形成胶团，某些胶团的结构也属 于包合物。
礼莱(Lilly)公司的抗焦虑药大麻隆 罗氏(Roche)公司的抗病毒药沙奎那韦( 日本藤泽药业)的免疫抑制药他克莫司 西安杨森制药公司的抗真菌药伊曲康唑(itraconazole , 阻碍SD广泛商业化的因素,主要包括贮存期稳定性、释药
机制、扩大生产问题。
2. 固体分散体的优势
将药物采用难溶性或肠溶性载体材料制成固 体分散剂，可使药物具有缓释或肠溶特性， 可降低药物的毒副作用。
第二节 固体分散体
一、概 述
1.固体分散体：药物与载体混合制成的 高度分散的固体分散物。
分子、 胶体、
微晶 无定型
难溶性、 易溶性
水溶性 水不溶性
肠溶性
2. 固体分散体技术： 药物通过一定方法高度分散在无生理活 性的载体中得到的药物－载体的固体分 散物。粒径在0.001～0.1um之间。
β -CYD 7
1135 1.85 0.7-0.8 0.79 棱柱状
γ -CYD 8
1297 23.2 0.8-1.0 0.79 棱柱状
β环糊精最为常用
结构：环状中空立体筒状, 来源：将淀粉用由土壤中分离的嗜碱性芽孢杆菌，
培养得到的碱性淀粉酶水解而得。
特点：其孔隙径为0.6-1nm，与药物以适当处理 后，可将药物包含于其环状结构中形成超微囊状 包含物，供口服或注射，在体内以酶水解释放出 药物，因其超微结构，呈分子状故分散效果较好， 易于吸收，且因其剂型类似微型胶囊，释药缓慢， 副反应低。
2. 包含物形成的结合力：主要是分子间吸引力的结合。 3. 包合物的溶解：环糊精所形成的单分子包合物，在水中
溶解时，整个包合物被水分子包围和溶剂化，包合物 仍 然稳定。 4. 包合作用的竞争性：当包合物与客分子呈平衡存在的水溶液 中，加入其他客分子或有机溶剂，由于发生包合作用的竞 争，有时客分子可被取代出来。
单分子包合物
分子胆的酸一、个对空苯洞二，酚包苯合酚一。个客
大分子包合物
分子如CYD。
按包合物的几何形状
管状包合物 笼状包合物 层状包合物
天然或人工大分子化合物可形成多 孔的结构，能容纳一定大小的分 子。 常见的有葡聚糖凝胶、沸石、
硅胶、纤维素、蛋白质等
管状包合物 是由一种分子构成管形或筒形空洞
骨架，另一种分子填充其中而成。 管状包合物在 溶液中较稳定，如尿素、硫脲、环糊精、去氧胆 酸等均形成管状包合物。
月桂酸钾使乙苯增溶时，乙苯可存在于表面活 性剂亲油基的层间，形成层状包合物。
非离子型表面活性剂使维生素A棕榈酸酯增溶， 其结构也可认为是层状包合物。
包合物类型
三、包合材料
（一）环糊精（cyclodextrin）： 水溶性白色结晶粉末
是由六个以上葡萄糖以α-1,4糖苷键连结的环状低聚糖
α-CYD、β-CYD、γ-CYD （二）环糊精衍生物（引入基团，改善其溶解性）
难溶性药物在制剂中分散状态，直接影 响其释放、吸收及生物利用度。
包合物和固体分散体都是制药中间体，可 根据各种用药目的，进一步制成各种制剂
胶囊剂
固体分散体
进一步加工
片剂 软膏剂
滴丸
栓剂
………
目前，已上市的产品有:
固体分散体
诺华(Novartis)公司的抗真菌药灰黄霉素 griseofulvin,Gris-PEG)；
■上层-亲水基团
中层-碳氢和醚键
下层-亲水基团
四、包合物的形成
原理：主、客分子进行包合时,相互间不发生化学反应，
不存在离子键、共价键或配位键等化学键的作用, 包合作用主要是一种物理过程.
条件：主要取决于主客分子的立体结构和两者的极性。 稳定性：依赖于两种分子间的van der Waals引力的强
弱，如分散力客、偶分极子子小间，选力择、的氢主键分、子电太荷大迁，移
3、固体分散体的类型
（1）按释药性能分为：
速释型＝药物＋水溶性载体
缓释型＝药物＋水不溶性（脂溶性）载体
例如：
磺胺嘧啶＋EC乙醇 药液蒸发乙醇 固体分散体
布洛芬＋EudragitL丙酮
固体分散体
(T50=5hr,8hr释药近于完全）
肠溶性＝ 药物 ＋肠溶载体
例如：硝苯地平＋HP－55 肠溶性固体分散体
选包合材料：首选β－CYD，分子结构中孔洞大小适
中，水中溶解度较小；增加溶解度选α－ CYD，空洞较小；γ－CYD空洞内径大， 水溶解度大但价格贵.
环糊精椅式葡萄糖分子构成结构俯视图
环糊精立体结构
CYD的孔洞由碳—氢键和醚键构成为 疏水区，非极性脂溶性客分子能坚固 地以疏水键与主分子空洞中疏水键相 互作用形成包合物，但形成的包合物 溶解度较小；极性分子可与环糊精分 子的羟基形成氢键，所以只能嵌在 CYD的洞口亲水区，形成的包合物溶 解度较大。
1. 聚乙二醇类
水溶性
熔点低，毒性小，不干扰药物的含量测定
能显著增加药物的溶出速率；
常用分子量：PEG4000和PEG6000
药物为油类时宜用分子量更高的PEG作载体； 常用熔融法制备。
2. PVP（聚维酮类）
高熔点 溶于水、醇 溶剂、研磨法
三、固体分散体的制备
1.熔融法 2.溶剂法 3.溶剂-熔融法 4.溶剂-喷雾 5.研磨法
处方：尼莫地平，PEG6000
制法： 熔融法
一、尼莫地平固体分散剂的组成
难溶性药物
以微晶状态 分散
水溶性的材料
分散
尼莫地平
聚乙二醇（PEG6000)
尼莫地平
PEG6000 固体分散体
80
70
溶 60 出 50 度 40
30Leabharlann Baidu
20
10
0
固体分散体
片剂
尼莫地平不同剂型的比较
第二节 包合物 Inclusion compound
适用于液态药物，如鱼肝油等， 缺点：只适用于剂量小于50 mg的药物。
(四).溶剂--喷雾（冷冻）干燥法： 适用对热不稳定的药物。
(五).研磨法： 优点：不需要加溶剂，借助机械力降低药物的粒度。
五.固体分散体的物相鉴别
溶解度及溶出速率 热分析法 X射线衍射法 红外光谱法 核磁共振谱法
六.固体分散体溶出速率的影响因素