生物电子等排
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建立氢化物取代规则
氢化物取代规则
假原子，pseudoatom
从ⅣA开始，任意元素与一个或几个 氢原子结合形成的分子或原子团
假原子具有不同的性质
与一个氢原子结合形成的假原子的 性质与比它高一族的元素相似
Crimm氢化物取代规则
C
NO
F Ne
CH NH OH HF
CH2 NH2 H2O
凡是有相似的物理化学性质，又能 产生相似生物活性的基团或分子称 为生物电子等排体
生物电子等排体的物理化学性质
立体性：分子大小、形状（键角、杂化 度），构象
电性：电子分布（极化度、诱导效应、 共轭效应、电荷、偶极距等）
疏水性：脂水分布系数 pKa： 化学反应性（代谢相似性） 氢键形成能力等
吲哚美辛：抗炎作用，但有严重的胃 肠道副反应
舒林酸：较强的抗炎活性
吲哚美辛
舒林酸
4、四价等排体的药物设计
Si和 Ge取代化合物中的C原子，可以改 善化合物的芳香性
5、环等价
例：将杂环引入磺胺基得到一系列 具有较理想疗效的抗菌药物
环等价
例：雷尼替丁的生物利用度不高
尼扎替丁其活性与雷尼替丁相仿，而生 物利用度高达95%
官能团 CHO COOMe CH=CHNO2 OH SH NH2
σm 0.36 0.32 0.32
0.12 0.25 -0.16
π Es -0.65 -0.01 0.11
-0.67 0.69 0.39 0.17 -1.23 0.63
生物电子等排体的选择
可根据电性，疏水性，立体性三方 面的要求选择有关的取代基
As+ Sb
Sb+
678 S Cl ClH Se Br BrH Te I IH PH SH SH2
电子等排体的概念
Hinsberg等
提出电子等排体-CH=CH-被-S-取 代，注意到各种芳杂环的相互取代
环等价（ring equivalents）的概念
生物电子等排体的概念
1951年，Friedman提出
多选题
下列哪些基团是COOH的可交换基团 A:三氮唑 B：四氮唑 C：羟基 D：磺酰胺基 E：异羟肟酸基团
名称解释
生物电子等排体 Me－too药物
精品课件！
精品课件！
问答题
举例说明一价原子或基团在药物设 计中的应用
是否所有的化合物经过生物电子等 排取代后活性会升高？
例：抗抑郁药阿米替林与多塞平
阿米替林
多塞平
3、三价电子等排体
最多的是 -N= 与 –CH = 的互换
安替根 美吡拉敏
氯苯那敏
三价电子等排体
氯普噻吨：抗精神病作用较弱而镇 静催眠作用较氯丙嗪强
阿米替林：镇静作用最强，可使抑 郁症患者情绪明显改善
氯丙嗪
氯普噻吨
阿米替林
三价生物电子等排体
普鲁卡因
普鲁卡因酰胺
－COO和－CON－
普鲁卡因酰胺的局麻作用较弱 偶极作用是活性所必须的
二价生物电子等排体
例：降血压药物可乐定
可乐定
利美尼定 吡咯啉类
二价生物电子等排体
例：氯丙嗪：典型的抗精神病药
氯米帕明，安全可靠、起效迅速的抗 抑郁药物
氯丙嗪
氯米帕明
二价生物电子等排体
哌替啶酯基倒置后，镇痛活性增加 了5倍
2-甲基衍生物安那度尔，镇痛活性 增强了15倍
其他基团反转实例
“Me Too”药物
对已有的药物的化学结构稍作改变 而得到的与已有药物的结构非常相 似的一类药物
A me-too drug is a compound that is structurally very similar to already known drugs, with only minor pharmacological differences.
NN N
N H
等价体环类
NN
N
N
O
N H
S
N N
N H
S
N
H
O
2、非经典的生物电子等排体
环与非环结构 可交换的基团 基团反转
非经典的生物电子等排体
羰基：
非经典的生物电子等排体
羧基
非经典的生物电子等排体
羟基
非经典的生物电子等排体
邻苯二酚
非经典的生物电子等排体
卤素：F，Cl，Br，I
NO2
N
S
O
N H
NH
(H2N)2C=N
雷尼替丁
N
S
S
法莫替丁
NH2 NSO2NH2
小结
生物电子等排原理的基本概念
分类
经典的 非经典的
应用
“Me Too”药物
习题
下列结构中的电子等排体取代属于：p184
A:一价原子或基团 B：二价原子或基团 C：环系交换 D：等pKa值非经典的生物电子等排
官能团 OH SH
σm
π Es
0.12
-0.67 0.69
0.25
0.39 0.17
生物电子等排体的替换
思考题：磺胺类药物的对位氨基替 换为羟基，其生物活性差别很大， 为什么？
官能团 OH NH2
σm 0.12 -0.16
π
Es
-0.67 0.69
-1.23 0.63
生物电子等排与药物设计
从物理、化学、电性和构型等多方面考 虑
羧酸的可交换基团
磺酰胺基
分子大小和电荷分布极为相似
O
H
O
H
0.23nm O
N
H 0.24nm
RN S O
N H
0.67nm
0.69nm
羧酸的可交换基团
四氮唑
环氮原子上的负电荷的离域化使四氮 唑具有酸性（pKa = 4.9）
四氮唑的取代可使活性增加、提高 生物利用度或选择性
四氮唑
考虑影响活性的主要因素
生物电子等排体的替换
举例：羟苄青霉素，羧基变为巯基 或酰胺基，相应的抑菌效力，作用 强度有差异
疏水性相差较大
官能团 COOH
σm
π
MR
0.37
-0.32 6.93
SH CONH2
0.25
0.39 9.22
0.28
-1.49 9.81
生物电子等排体的替换
羟基和巯基的互换，常常成为抗代 谢物
CH3 NH3
CH4
Crimm氢化物取代规则
Si
P
S Cl Ar
SiH PH SH HCl
SiH2 PH2 SH2
SiH3 PH3
SiH4
电子等排体的概念
1932年，Erlenmeyear
把外层电子数相同的原子与离子或 分子称为电子等排体
外层电子数相同的原子或原 子团
4
5
N+ P
P+ As
例： N2和CO ，N2O和CO2
N2和CO 性质比较
性质
N2
黏度
148*10-6
液态密度 0.856
折射指数 1.193
介电常数 1.589
醇中溶解度 3.250
CO 148*10-6 0.858 1.190 1.582 3.130
电子等排体的概念
1925，Grimm提出
具有相同数的价电子的分子或原子 团叫做电子等排体
雷尼替丁
尼扎替丁
二、非经典的生物电子等排体
环与非环 可交换的基团 基团反转
1、环与非环
己烯雌酚(Stilbestrol)和雌二醇 (Estradiol)，二者有大约相同的生 理活性。
OH
O H
H
HO
O 0.855nm
0.855nm
环与非环
环的关闭 例：三环类抗抑郁药
环与非环
生物电子等排原理
Bioisosterism principles
将生物活性分子中的一个电子等排 体以另一个代替，这样设计出的化 合物往往与母体化合物具有相似或 相反的生物活性
第一节 基本概念
电子等排体的概念
1919年 Langmuir 提出
原子总数相同，电子总数相同，电 子的排列状态相同的分子或原子团， 叫做电子等排体
官能团的电性，疏水性和立体性
官能团 σm π
Es
F
0.34 0.14 0.78
Cl
0.37 0.71 0.27
Br
0.39 0.86 0.08
I
0.35 1.12 -0.16
CF3 SCF3 COMe
0.43 0.88 -0.16 0.49 1.44 0.31 -0.55
官能团的电性，疏水性和立体性
原子的大小、体积及电子分布，原子杂化 和极化程度，键角以及结合时的诱导和中 介效应
化合物的脂水分配系数及溶解性
化学反应性，用来预测生物转化，考察代 谢物和终产物的毒性
构型因素，包括分子内和分子间的氢键
二、生物电子等排体的分类
经典的生物电子等排体 classical bioisosterism
环的打开 甲哌卡因和利多卡因
2、可交换的基团
羧酸基团的可交换基团
羧酸基团的特点：
酸性（pKa = 4.2~4.4） 羧阴离子的共振稳定性
羧酸的可交换基团
直接衍生物，如异羟肟酸、酰基氨基氰、酰基 磺胺
平面状酸性杂环，如四氮唑、羟基异噁唑 非平面的硫或者磷衍生物的酸性基团
醚
氢
H和F
非经典的生物电子等排体
硫脲
S HN
N
西咪替丁
H N
H N
NCN
N O
NO2
S
N H
NH
雷尼替丁
非经典的生物电子等排体
吡啶
空间近似基团
第二节
生物电子等排原理在药物 设计中的应用
一、经典的生物电子等排原理
一价原子或基团的取代 二价原子或基团的取代 三价原子或基团的取代 四价原子或基团的取代 环系的取代
代表是-O-、 -S-、 -NH-、 -CH2-，
键角相似wk.baidu.com导致立体相似性，但疏水性 相差较大
基团 -O- -S-
-NH- -CH2-
键角° 108±3 112±2 111±3 111.5±3
二价生物电子等排体
例：－COO和－CON－具有相似的生 理活性
普鲁卡因和普鲁卡因酰胺，都具有局麻 作用
一价，二价 三价，四价 环系
非经典的生物电子等排体 nonclassical bioisosterism
可交换的基团 环与非环结构 基团反转
1、经典的生物电子等排体
一价
－NH2， －OH －CH3， －OR
－F， －Cl
－Br， －I －SH， －PH2
二价 三价 四价
－CH2－ －CH= =C= －O－ －N= =Si= －S－ －P= =N+= －Se－ －As= =P+= －Te－ －Sb= =As+= = Sb+=
Me Too药物
快速跟进(fast-follower)策略
“me too药物”的主要技术手段： 应用生物电子等排原理
“Me Too”药物研究
避开专利药物的产权保护
以现有的药物为先导物进行研究， 找到不受专利保护的相似的化学结 构
可能比原有的药物活性更好或有药 代动力学特色
“Me Too”药物
1、一价原子或基团的取代
例：磺酰脲类口服降糖药
OO
O
S N
N
HH
H2N
氨磺丁脲 因骨髓抑制和肝毒性而停用
例：叶酸类抗代谢药物
例：嘌呤类抗代谢药物
次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合 成的重要中间体
一价原子或基团的取代
例：他莫昔芬苯环对位的氢原子用 CH3 ， OH 和Cl取代
2、二价电子等排体
氯沙坦:血管紧张素受体Ⅱ拮抗剂
将先导物的羧基替代成四唑
先导物
氯沙坦
羧酸的可交换基团
三唑基团
羧酸的可交换基团
异羟肟酸基团
吲哚美辛的羧酸用异羟肟酸，具有较好 的代谢稳定性
3、基团反转
酯基倒置：-COOR 与-OCOR
有相似的疏水性 相近的空间效应 电性效应相近
酯基倒置
氢化物取代规则
假原子，pseudoatom
从ⅣA开始，任意元素与一个或几个 氢原子结合形成的分子或原子团
假原子具有不同的性质
与一个氢原子结合形成的假原子的 性质与比它高一族的元素相似
Crimm氢化物取代规则
C
NO
F Ne
CH NH OH HF
CH2 NH2 H2O
凡是有相似的物理化学性质，又能 产生相似生物活性的基团或分子称 为生物电子等排体
生物电子等排体的物理化学性质
立体性：分子大小、形状（键角、杂化 度），构象
电性：电子分布（极化度、诱导效应、 共轭效应、电荷、偶极距等）
疏水性：脂水分布系数 pKa： 化学反应性（代谢相似性） 氢键形成能力等
吲哚美辛：抗炎作用，但有严重的胃 肠道副反应
舒林酸：较强的抗炎活性
吲哚美辛
舒林酸
4、四价等排体的药物设计
Si和 Ge取代化合物中的C原子，可以改 善化合物的芳香性
5、环等价
例：将杂环引入磺胺基得到一系列 具有较理想疗效的抗菌药物
环等价
例：雷尼替丁的生物利用度不高
尼扎替丁其活性与雷尼替丁相仿，而生 物利用度高达95%
官能团 CHO COOMe CH=CHNO2 OH SH NH2
σm 0.36 0.32 0.32
0.12 0.25 -0.16
π Es -0.65 -0.01 0.11
-0.67 0.69 0.39 0.17 -1.23 0.63
生物电子等排体的选择
可根据电性，疏水性，立体性三方 面的要求选择有关的取代基
As+ Sb
Sb+
678 S Cl ClH Se Br BrH Te I IH PH SH SH2
电子等排体的概念
Hinsberg等
提出电子等排体-CH=CH-被-S-取 代，注意到各种芳杂环的相互取代
环等价（ring equivalents）的概念
生物电子等排体的概念
1951年，Friedman提出
多选题
下列哪些基团是COOH的可交换基团 A:三氮唑 B：四氮唑 C：羟基 D：磺酰胺基 E：异羟肟酸基团
名称解释
生物电子等排体 Me－too药物
精品课件！
精品课件！
问答题
举例说明一价原子或基团在药物设 计中的应用
是否所有的化合物经过生物电子等 排取代后活性会升高？
例：抗抑郁药阿米替林与多塞平
阿米替林
多塞平
3、三价电子等排体
最多的是 -N= 与 –CH = 的互换
安替根 美吡拉敏
氯苯那敏
三价电子等排体
氯普噻吨：抗精神病作用较弱而镇 静催眠作用较氯丙嗪强
阿米替林：镇静作用最强，可使抑 郁症患者情绪明显改善
氯丙嗪
氯普噻吨
阿米替林
三价生物电子等排体
普鲁卡因
普鲁卡因酰胺
－COO和－CON－
普鲁卡因酰胺的局麻作用较弱 偶极作用是活性所必须的
二价生物电子等排体
例：降血压药物可乐定
可乐定
利美尼定 吡咯啉类
二价生物电子等排体
例：氯丙嗪：典型的抗精神病药
氯米帕明，安全可靠、起效迅速的抗 抑郁药物
氯丙嗪
氯米帕明
二价生物电子等排体
哌替啶酯基倒置后，镇痛活性增加 了5倍
2-甲基衍生物安那度尔，镇痛活性 增强了15倍
其他基团反转实例
“Me Too”药物
对已有的药物的化学结构稍作改变 而得到的与已有药物的结构非常相 似的一类药物
A me-too drug is a compound that is structurally very similar to already known drugs, with only minor pharmacological differences.
NN N
N H
等价体环类
NN
N
N
O
N H
S
N N
N H
S
N
H
O
2、非经典的生物电子等排体
环与非环结构 可交换的基团 基团反转
非经典的生物电子等排体
羰基：
非经典的生物电子等排体
羧基
非经典的生物电子等排体
羟基
非经典的生物电子等排体
邻苯二酚
非经典的生物电子等排体
卤素：F，Cl，Br，I
NO2
N
S
O
N H
NH
(H2N)2C=N
雷尼替丁
N
S
S
法莫替丁
NH2 NSO2NH2
小结
生物电子等排原理的基本概念
分类
经典的 非经典的
应用
“Me Too”药物
习题
下列结构中的电子等排体取代属于：p184
A:一价原子或基团 B：二价原子或基团 C：环系交换 D：等pKa值非经典的生物电子等排
官能团 OH SH
σm
π Es
0.12
-0.67 0.69
0.25
0.39 0.17
生物电子等排体的替换
思考题：磺胺类药物的对位氨基替 换为羟基，其生物活性差别很大， 为什么？
官能团 OH NH2
σm 0.12 -0.16
π
Es
-0.67 0.69
-1.23 0.63
生物电子等排与药物设计
从物理、化学、电性和构型等多方面考 虑
羧酸的可交换基团
磺酰胺基
分子大小和电荷分布极为相似
O
H
O
H
0.23nm O
N
H 0.24nm
RN S O
N H
0.67nm
0.69nm
羧酸的可交换基团
四氮唑
环氮原子上的负电荷的离域化使四氮 唑具有酸性（pKa = 4.9）
四氮唑的取代可使活性增加、提高 生物利用度或选择性
四氮唑
考虑影响活性的主要因素
生物电子等排体的替换
举例：羟苄青霉素，羧基变为巯基 或酰胺基，相应的抑菌效力，作用 强度有差异
疏水性相差较大
官能团 COOH
σm
π
MR
0.37
-0.32 6.93
SH CONH2
0.25
0.39 9.22
0.28
-1.49 9.81
生物电子等排体的替换
羟基和巯基的互换，常常成为抗代 谢物
CH3 NH3
CH4
Crimm氢化物取代规则
Si
P
S Cl Ar
SiH PH SH HCl
SiH2 PH2 SH2
SiH3 PH3
SiH4
电子等排体的概念
1932年，Erlenmeyear
把外层电子数相同的原子与离子或 分子称为电子等排体
外层电子数相同的原子或原 子团
4
5
N+ P
P+ As
例： N2和CO ，N2O和CO2
N2和CO 性质比较
性质
N2
黏度
148*10-6
液态密度 0.856
折射指数 1.193
介电常数 1.589
醇中溶解度 3.250
CO 148*10-6 0.858 1.190 1.582 3.130
电子等排体的概念
1925，Grimm提出
具有相同数的价电子的分子或原子 团叫做电子等排体
雷尼替丁
尼扎替丁
二、非经典的生物电子等排体
环与非环 可交换的基团 基团反转
1、环与非环
己烯雌酚(Stilbestrol)和雌二醇 (Estradiol)，二者有大约相同的生 理活性。
OH
O H
H
HO
O 0.855nm
0.855nm
环与非环
环的关闭 例：三环类抗抑郁药
环与非环
生物电子等排原理
Bioisosterism principles
将生物活性分子中的一个电子等排 体以另一个代替，这样设计出的化 合物往往与母体化合物具有相似或 相反的生物活性
第一节 基本概念
电子等排体的概念
1919年 Langmuir 提出
原子总数相同，电子总数相同，电 子的排列状态相同的分子或原子团， 叫做电子等排体
官能团的电性，疏水性和立体性
官能团 σm π
Es
F
0.34 0.14 0.78
Cl
0.37 0.71 0.27
Br
0.39 0.86 0.08
I
0.35 1.12 -0.16
CF3 SCF3 COMe
0.43 0.88 -0.16 0.49 1.44 0.31 -0.55
官能团的电性，疏水性和立体性
原子的大小、体积及电子分布，原子杂化 和极化程度，键角以及结合时的诱导和中 介效应
化合物的脂水分配系数及溶解性
化学反应性，用来预测生物转化，考察代 谢物和终产物的毒性
构型因素，包括分子内和分子间的氢键
二、生物电子等排体的分类
经典的生物电子等排体 classical bioisosterism
环的打开 甲哌卡因和利多卡因
2、可交换的基团
羧酸基团的可交换基团
羧酸基团的特点：
酸性（pKa = 4.2~4.4） 羧阴离子的共振稳定性
羧酸的可交换基团
直接衍生物，如异羟肟酸、酰基氨基氰、酰基 磺胺
平面状酸性杂环，如四氮唑、羟基异噁唑 非平面的硫或者磷衍生物的酸性基团
醚
氢
H和F
非经典的生物电子等排体
硫脲
S HN
N
西咪替丁
H N
H N
NCN
N O
NO2
S
N H
NH
雷尼替丁
非经典的生物电子等排体
吡啶
空间近似基团
第二节
生物电子等排原理在药物 设计中的应用
一、经典的生物电子等排原理
一价原子或基团的取代 二价原子或基团的取代 三价原子或基团的取代 四价原子或基团的取代 环系的取代
代表是-O-、 -S-、 -NH-、 -CH2-，
键角相似wk.baidu.com导致立体相似性，但疏水性 相差较大
基团 -O- -S-
-NH- -CH2-
键角° 108±3 112±2 111±3 111.5±3
二价生物电子等排体
例：－COO和－CON－具有相似的生 理活性
普鲁卡因和普鲁卡因酰胺，都具有局麻 作用
一价，二价 三价，四价 环系
非经典的生物电子等排体 nonclassical bioisosterism
可交换的基团 环与非环结构 基团反转
1、经典的生物电子等排体
一价
－NH2， －OH －CH3， －OR
－F， －Cl
－Br， －I －SH， －PH2
二价 三价 四价
－CH2－ －CH= =C= －O－ －N= =Si= －S－ －P= =N+= －Se－ －As= =P+= －Te－ －Sb= =As+= = Sb+=
Me Too药物
快速跟进(fast-follower)策略
“me too药物”的主要技术手段： 应用生物电子等排原理
“Me Too”药物研究
避开专利药物的产权保护
以现有的药物为先导物进行研究， 找到不受专利保护的相似的化学结 构
可能比原有的药物活性更好或有药 代动力学特色
“Me Too”药物
1、一价原子或基团的取代
例：磺酰脲类口服降糖药
OO
O
S N
N
HH
H2N
氨磺丁脲 因骨髓抑制和肝毒性而停用
例：叶酸类抗代谢药物
例：嘌呤类抗代谢药物
次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合 成的重要中间体
一价原子或基团的取代
例：他莫昔芬苯环对位的氢原子用 CH3 ， OH 和Cl取代
2、二价电子等排体
氯沙坦:血管紧张素受体Ⅱ拮抗剂
将先导物的羧基替代成四唑
先导物
氯沙坦
羧酸的可交换基团
三唑基团
羧酸的可交换基团
异羟肟酸基团
吲哚美辛的羧酸用异羟肟酸，具有较好 的代谢稳定性
3、基团反转
酯基倒置：-COOR 与-OCOR
有相似的疏水性 相近的空间效应 电性效应相近
酯基倒置