生物电子等排
药物化学生物电子等排体名词解释
药物化学生物电子等排体名词解释肽键：蛋白质中前一氨基酸的α-羧基与后一氨基酸的α-氨基脱水形成的酰胺键。
肽键平面：肽键中的c-n键具有部分双键的性质，不能旋转，因此，肽键中的c、o、n、h 四个原子处于一个平面上，称为肽键平面。
蛋白质分子的一级结构：蛋白质分子的一级结构是指构成蛋白质分子的氨基酸在多肽链中的排列顺序和连接方式。
亚基：在蛋白质分子的四级结构中，每一个具备三级结构的多肽链单位，称作亚基。
蛋白质的等电点：在某-ph溶液中，蛋白质分子可游离成正电荷和负电荷相等的兼性离子，即蛋白质分子的净电荷等于零，此时溶液的ph值称为该蛋白质的等电点。
蛋白质变性：在某些化学因素促进作用下，蛋白质特定的空间构象被毁坏，从而引致其化学性质发生改变和生物学活性的失去的现象。
协同效应:一个亚基与其配体结合后，能影响另一亚基与配体结合的能力。
(正、负)如血红素与氧结合后，铁原子就能进入卟啉环的小孔中，继而引起肽链位置的变动。
变构效应:蛋白质分子因与某种小分子物质（效应剂）相互作用而致构象出现发生改变，从而发生改变其活性的现象。
分子伴侣：分子伴侣是细胞中一类保守蛋白质，可识别肽链的非天然构象，促进各功能域和整体蛋白质的正确折叠。
细胞至少有两种分子伴侣家族——热休克蛋白和伴侣素。
dn*的复性促进作用：变性的dn*在适度的条件下，两条彼此分离的多核苷酸链又可以再次通过氢键相连接，构成原来的双螺旋结构，并恢复正常其旧有的化学性质，此即为dn*的复性。
杂交：两条不同来源的单链dn*，或一条单链dn*，一条rn*，只要它们有大部分互补的碱基顺序，也可以复性，形成一个杂合双链，此过程称杂交。
增色效应：dn*变性时，*值随着升高，这种现象叫做增色效应。
解链温度：在dn*热变性时，通常将dn*变性50%时的温度叫解链温度用tm表示。
辅酶：与酶蛋白融合的Nashik，用输血等方法不易与酶分离。
辅基：与酶蛋白融合的比较稳固，难于与酶蛋白瓦解。
生物电子等排体名词解释
生物电子等排体名词解释生物电子等排体是指在配体-protein binding蛋白质的存在下使生物素电子等排体和含有双键的糖分子发生作用，生成两个具有特殊结构的多肽链。
其中一个多肽链形成了亲电性的配体-binding蛋白质（亦称生物素蛋白质），这种生物素蛋白质与生物素等生物素骨架连接；另一条多肽链形成了不亲电性的蛋白质，这种蛋白质可以从另一方面或两方面加强配体-binding蛋白质与生物素骨架之间的相互作用。
生物电子等排体的化学成分：含有两个二硫键的二糖，叫做生物素电子等排体。
生物素电子等排体广泛存在于生物界，尤其是动物界中。
生物素电子等排体是自然界中十分普遍的物质。
它们的分子量较小，约20万到25万，几乎所有的蛋白质都含有它们，因此它们又被称为自然界的多聚糖。
生物素电子等排体是亲水性物质，而且它们通常会带负电荷。
这些多聚糖主要由三个组分组成：含有4个二硫键的生物素电子等排体、 1个硫醚配基和1个有机基团。
每个二硫键有2个亚单位，大亚单位含4个单糖，小亚单位含4个单糖。
由于配基的位置不同，有不同的命名。
二硫键连接的碳原子越多，命名越靠后。
含有四个二硫键的叫做四硫键糖。
由于含有硫醚配基，四硫键糖比三硫键糖更容易水解，因为它们都可能形成多肽。
生物素电子等排体还具有其他特征。
首先，它们的电子数一般只有5个，因为当它们和生物素骨架连接时会带负电荷，这样就没有足够的空间形成8个电子的配体-binding蛋白质了。
3。
电子等排体的环形区域的结构特点。
4。
电子等排体的应用前景。
生物电子等排体最初是由发现生物素的荷兰化学家贝克(u.pack)及其同事发现的。
他们最初将生物素电子等排体注射到鸡胚的皮层细胞中，以期改善母鸡产蛋量。
接着，他们把生物素电子等排体放入用鸡卵黄培养的鸡胚胎血细胞内，试图用它来治疗贫血。
到了1950年，科学家对生物素电子等排体进行了广泛的研究。
4。
生物电子等排体的应用前景。
在工业上，可以用电子等排体来加强二氧化硅与玻璃纤维表面的粘合力。
第六章生物电子等排原理与新药设计
H2N
SO2NHCONHC4H9 丁磺酰脲
CH3
SO2NHCONHC4H9
甲磺丁脲
Cl
SO2NHCONHC4H9
氯磺丁脲
例3:叶酸的-OH被其电子等排体-NH2取代，生成
其代谢拮抗剂氨基喋呤（aminopterin），同样次 黄嘌呤和鸟嘌呤的6-OH被-SH取代，得到抗代谢 类抗癌药6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine)和6-巯基 鸟嘌呤（6-thioguamine），
Es 0.78 0.27 0.08 -0.16 -0.16
由表6-5可知，所列10种官能团的σm相近，具 有等电性，为等电性电子等排体。表中Cl、Br 及CF3的π值相近，为等疏水性电子等排体，COMe与-CHO也属此类。就Es而论，I与CF3 为等立体性电子等排体。
任意两种上述相近性质的官能团可为兼有这些 性质的电子等排体。如I与CF3即具有等电性又 具有等立体性，可称为等电性-等立体性电子 等排体。就Br与CF3而论，其σm、π有相近性， 可称为等电性-等疏水性电子等排体。
（thiopental）为另一例子，后者由于脂溶性 大，迅速透过血脑屏障沉积于脂质中，产生迅 速短暂的作用，适于静脉诱导麻醉。
C2H5 CO NH
C
CO
C2H5 CO NH
巴比妥
C2H5 CO NH
C
CS
C2H5 CO NH
硫巴比妥
二、二价原子或基团的交换
1、酯和酰胺的交换
生物电子等排体取代最常见于二价原子和基团之间 发生，此处的立体相似性是借助于键角的相似性， 如表所示。
NH2
SO2NHR
构象与生物活性之间也存在重要相关性，具有相近构 象的电子等排体或基本结构称作等构象性电子等排异 构体。
(医疗药品)基于生物电子等排体的药物设计
基于生物电子等排体的药物设计1．生物电子等排体的概念生物电子等排体的概念脱胎于物理化学家Langmuir在1919年提出的化学电子等排体的概念。
狭义的电子等排体是指原子数、电子总数以及电子排列状态都相同的不同分子或基团。
如N2与CO；CH2=C=O与CH2=N=N等。
广义的电子等排体是指具有相同数目价电子的不同分子或基团，不论其原子及电子总数是否相同。
如-F、-OH、-NH2；-O-、-CH2-、-NH-等。
近代生物电子等排体的概念认为：生物电子等排体不仅应具有相同总数外层电子，还应在分子大小、形状（键角、杂化度）、构象、电子分布（极化度、诱导效应、共轭效应、电荷、偶极等）、脂水分布系数、pKa、化学反应性（代谢相似性）和氢键形成能力等方面存在相似性。
这些参数并不要求完全相似，仅在某些重要参数上相似即可。
2.生物电子等排体的分类1970年，AlfredBurger等人将生物电子等排体分为经典的生物电子等排体与非经典的生物电子等排体两大类。
经典的生物电子等排体包括，一价原子和基团（如-OH与-NH2）、二价原子与基团（如-CH2-与-O-）、三价原子与基团（如=N-与=CH-）、四价原子与基团（如=C=与=Si=）。
非经典的生物电子等排体包括，环与非环结构、可交换的基团（如羧基与四氮唑）、基团反转（如-COOR与-OCOR）。
非经典的生物电子等排体，即前述的近代生物电子等排体概念，它不是简单地满足经典生物电子等排体的立体性和电性规则。
3.生物电子等排体在药物设计中的应用举例3.1一价原子或基团的取代在抗炎药的研究过程中，人们一直致力于寻找选择性的环氧合酶-2（COX-2）抑制剂。
先导化合物SC-58125（化合物1）具有很高的COX-2选择性和抑酶活性，但其半衰期却超过200小时，将其结构中的-CH3用-NH2取代，-F用-CH3取代，得到化合物celecoxib（化合物2），于1999年由辉瑞/西尔公司引入巴西市场，用于治疗类风湿性关节炎和其他炎症，成为第一个选择性的非甾体抗炎药，且无胃刺激性的副作用。
生物电子等排体
生物电子等排原理在农药与医药开发中的应用
生物电子等排原理被成功应用在含氟农药的创制过程中
由于氟原子具有模拟效应、电子效应、阻碍效应、渗
透效应等特殊性质, 因此它的引入可使化合物的生物活性
倍增, 且含氟化合物对环境影响最小, 在农药或医药创制中
人们对含氟化合物的开发研究十分活跃。
常见的是以F 及含氟的基团如CF3 , OCF3 ,OCHF2 等替代已知化合物或先导化合物结构中的H, Cl, Br, CH3 , OCH3等基团, 或对替换后的化合物进行进一步优化而得 到新的含氟农药。
（LUMO)等性能，因而仍显示相应的生物活性。
电子生物等排的作用
实际上，利用电子生物等排体取代分子中的 一部分而保持与母体药物活性完全相同的情况很 少见，人们也更期望得到性质与母体有所变化的 新的化合物。如果通过生物电子等排修饰能够提 高母体药物的活性、选择性和生物利用度，降低 毒性和不希望的副作用，则其修饰才是有意义的， 是人们所期望的。
. 生物电子等排原理在拟除虫菊酯分子设计中的应用
炔呋菊酯( 7) 具有较好 的触杀作用, 是制造电蚊香 药片的主要原料。用烯丙基 、苄基取代( 7) 中的炔丙基 可分别得到烯呋菊酯( 8) 和 活性高、合成容易的苄呋菊 酯( 9) 。拟除虫菊酯苄呋菊 酯( 9) 中的甲基被氯取代, 得 到新的拟除虫菊酯杀虫剂( 10) 。
.
有人选择芳氧苯氧丙酸酯类化合物( 26) 为先导化合物,
利用生物电子等排原理, 合成了化合物( 27) , 其中R1= H;R2=
CH3、取代苯基; R3 = 氰基、酯基; W= C, N。初步生测结果
表明这些化合物对禾本科杂草有很好的除草活性, 且对阔叶
第四章 生物电子等排体原理
H N
SN
H
S
OO
H N
SN
H
O
甾体的环（B、C环）打开，也得到了几个具有生物活性的化合 物，如从雌二醇开环到己烯雌酚，以及其它与之有关的非环化合物， 有的具有雌甾烷的活性。
OH OH
HO
HO
OH
HO
OH
OH
HO
HO
三环化合物环打开或开环化合物的关环在新药设计中也有较 大的应用。例如，下面的两个药物，环打开或关闭后得到的化合 物，其药理作用是不同的。开环化合物为抗抑郁药物，具有理想 的情感松弛剂活性；而环闭合后的化合物则具有显著的抗胆碱解 痉活性。
组胺药安体根和新安体根。同样，抗胆碱类解痉药的三环酯基，
通过-CH2-与-O-之间的交换，也得到了成功。
•
丁咪胺侧链的-CH2-用-S-取代，得到了甲咪硫胺，更有利于
对改善H2抗组胺活性所要求的电子和构象的效应。同时，对硫胺
部分进一步采用电子等排体进行修饰，由甲咪硫胺变为胍，得到
了西咪替丁。
X
NMe2
第四章 生物电子等排体原理 在新药设计中的应用
第一节 概论
一、生物电子等排体的概念
狭义的电子等排体概念——原子数及电子总数均相等， 而且电子排布状态也相同的不同分子或原子团。按照这种定义， 只有少数分子或原子团满足该条件——N2--CO、N2O-CO2、 CH2=C=O--CH2=N=N、N3--NCO。
例如，在一个药物中含有-CH3基团，当用-NH2代替时，可能会引入不对 称因素，使其连接的碳成为手性原子。
再如，当用碘代替氢时，两者的体积相差悬殊，所有的这些因素，都有 可能对所设计的新药的生物活性产生影响。
Friedman于1951年引用了生物电子等排体的术语，认为 生物电子等排体不仅应具有相同的价电子数，而且在分子大 小、形状（键角、杂化度）、构象、电子分布（极化度、诱 导效应、共轭效应、电荷、偶极等）、脂水分布、pKa、化 学反应性（代谢相似性）和氢键形成能力等方面的相似性。
生物电子等排体名词解释
生物电子等排体名词解释生物电子等排体又称电子等排体，是指一类可能为其它生命提供共价键结合的生物大分子。
生物电子等排体广泛存在于自然界中，也是核酸和蛋白质等生物大分子的重要组成部分。
1。
分类：电子等排体可按来源不同分为动物性和植物性两类，前者是生活于水中的原生动物、海绵和真菌，后者是水生藻类和水生原生植物。
2。
结构：生物电子等排体具有多个“对外开放”的跨膜通道和大量特殊功能的磷酸化位点。
3。
特点：①具有跨膜通道; ②可磷酸化; ③具有特定的功能。
4。
主要种类及功能： (1)主要种类：参见教材第68页图11-7。
(2)功能：①参与信号传递;②识别细胞;③参与细胞内的代谢过程; ④构建细胞器;⑤转运各种营养物质和废物。
2。
病毒的电子等排体(只介绍类病毒)。
病毒的电子等排体有多种类型，但病毒不能表现生命活动。
生物电子等排体与病毒基因表达的关系密切。
1。
简单病毒(1)．基本结构单元为核酸，由于其组成病毒的RNA仅含有少量核苷酸，所以病毒的基本结构单元为核酸(2)病毒的DNA在病毒体内复制，所以病毒不能独立生活，必须寄生在活细胞内。
2。
链状病毒(1)．含核酸和蛋白质两种分子。
(如：肉毒梭菌和鸡肉绦虫病毒) (2)蛋白质有螺旋状和杆状，这两种形式都可通过糖苷键形成二硫键结构，但螺旋状二硫键较稳定，易于折叠，有利于蛋白质的进一步加工。
(3)由于蛋白质是从头合成的，所以无论病毒DNA还是RNA，其蛋白质成分都是来源于宿主的细胞。
3。
DNA病毒(1)．基本结构单元为DNA。
(2) DNA是RNA分子的结构基础， RNA上存在着多种RNA聚合酶的结合位点，并且以二硫键相连。
生物电子等排体与病毒基因表达的关系密切。
在细胞内表达蛋白质的细胞器，病毒DNA必须整合到这些细胞器的基因组上，才能使其表达蛋白质。
在植物细胞中，病毒DNA一般以两种方式整合到其基因组上：一种是在核糖体中加工转录时把病毒DNA带入核糖体中加工转录;另一种是将DNA附着在特定的载体上，直接插入到染色体上。
生物电子等排原理在药学设计中的应用
生物电子等排原理在药学设计中的应用整理者：生命科学与生物制药学院 75K 生物工程一班孙雪作者：王淑月1 ，王洪亮1 ，钮敏21.生物电子等排体的含义凡具有相似的物理及化学性质，并能产生相似、相关或相反生物活性的取代基，当这些基团或取代基的外电子层相似或电子云密度有相似分布，而且分子的形状相似时，即可称作生物电子等排体。
2.生物电子等排体的分类。
①经典电子等排体；②非经典电子等排体。
3.经典电子等排体①一价原子或基团：-CH3，-NH2，-OH，-F；②二价原子或基团：-CH2-，-NH-，-O-，-S-；③三价原子或基团：-CH=，-N=；④四价原子或基团：=C=，=Si=；⑤环等价物：-CH=CH-，-S-.4.代表性非经典电子等排体。
非经典电子等排体结构差别往往很大，但可产生相同生物活性。
例如，抗肿瘤药物氟尿嘧啶、巯嘌呤的设计。
5.经典的生物电子等排体的新药设计1．1 一价电子等排体的新药设计1) F，C1，Br，I互换以后，产生的化合物作用相同，活性相似或增强。
如苯海拉明为抗过敏药，分子中一个苯环上对位H 被卤素(X)替代以后，其抗过敏作用随原子量增加而增加。
2)苯并二吡咯类抗生素Duocarmycin(DUM)为抗肿瘤抗生素，其B。
和C。
异构体，仅为氯(C1)和溴(Br)的区别，二者都有较好的抗肿瘤活性，均已开发为抗肿瘤新药[8]。
3)OH与SH互换次黄嘌呤为肌体正常代谢物，参与体内代谢和蛋白质的合成，其C OH 为代谢中要除去的基团，SH 代替C OH，成为Ce巯基嘌呤后，产生拮抗作用，为抗癌药物，有抗白血病等作用。
1．2 二价电子等排体的新药设计二价电子等排体键角及空间分布相似，但疏水性相差较大，互相替代后生物活性常发生一定变化，如酯和酰胺，在酯化合物中，C—O—C键的旋转受到共轭和脂烃取代基的影响，脂肪族酯以顺式占优势；酰胺亦处于类似平面结构，占优势的构型也是顺式[9]。
因此含有相似结构组份的具有相似的生理活性，如普鲁卡因和普鲁卡因酰胺，都具有局麻作用，但前者活性强；这是因为酯羰基碳原子上的电子云密度最低，与受体产生偶极吸引而产生药效。
生物电子等排体
组CH2NH2 N N H
吡唑
N CH2CH2NH2 HN N
CH3
三唑环
生物活性没有改变
2、生物电子等排体替代后，产生拮抗作用
O
HN
H
ON H
尿嘧啶
O
HN
F
ON H
氟尿嘧啶
3、毒性降低
钙敏化剂
O
H
N
S CH3
N
N OCH3 硫马唑
消化不适，视力障碍
O H
N
S CH3
• 生物电子等排体：生物电子等排所涉及的基团或分子 扩大到 —— 具有相同原子数和价电子的原子或分子，外层电子数相等的原子、 离子或分子：－CH3、－OH和-NH2、－CH2－和－O－， 具有相同的电子数和排列方式，是电子等排体，具有相同性质。
经典的电子等排体
（1）一价电子等排体
–卤素和XHn基团，X=C、N、O、S
生物电子等排体原理常用于先导化合物优化时进行类似物变换， 是优化先导化合物的非常有效的方法。
1、得到新的化学实体或者类似物，药理活性相似 2、可产生拮抗作用 3、毒性比原药降低 4、改善原药的药代动力学性质
1、得到新的化学实体或者类似物
组胺结构中的咪唑环用吡啶、吡唑、三唑环替代：
CH2CH2NH2 NN
6、降低药物毒副作用
氨基的酰胺化修饰可以降低其毒副作用
美法仑
ClH2CH2C N
ClH2CH2C
氮甲
CH2 CH COOH NHCHO
软药设计
“软药” –容易代谢失活的药物，本身具有治疗活性 –使药物在完成治疗作用后，按预先规定的代谢途径和可以控制的速率 分解、失活并迅速排出体外。 软药设计的方法可减少药物蓄积的副作用
经典的生物电子等排体
O N OH H 异羟 肟 酸 H N N N N 四唑 N H
O N H
N
酰 基 氨基 腈 N O O N S N H 氧 基 噻二唑 O
氧 基 恶二唑
NHOH
H N OH O O O H N
O
OH
N Cl
COOH HOOC HOOC NH2
H N
O
H2N
O
• 以上是3，4二氨基-3环丁基-1，2-二酮作 为氨基酸的替代物 • 丙二酸可以作为膦酸的替代物
OH N N H N N N
SH H N N N
• 思考题：磺胺类药物的对位氨基替换为 羟基，其生物活性差别很大为什么？已 知氨基和羟基的π， σm ， Es分别为：1.23， -0.16， 0.63； -0.67，0.12，0.69
X C O C Y H2 H2
X C C C Y H2 H2 H2
O MeO N O Cl N MeO COOH CH3 O CH2COOH CH3 MeO N CH3 COOH Cl
Cl
NH2 HO N H HO N
NH2 NH2
N HO
4，等排性修饰结果的分析
• 一般情况下， 等排只能引起很小的变化， 也 能导致多方面的性质变化。如果生物等排性修 饰能提高化合物的活性，选择性和生物利用度， 或能够降低毒性和不希望的副作用，则生物等 排修饰是有意义的。 • 在等排性修饰的过程中，应该主要集中在对某 一个参数（立体性 电性 亲水性）的修饰，但 同时改变几个也不是不可能
F
F
OH Si N F F
Si N N
N
F Si N F N
N N H Si
Si N NH
Si HO O
生物电子等排
环等价
CH3 N X
N
N O
X=S +++ X=O ++ X=Se +
3、三价电子等排体
最多的是 -N= 与 –CH = 的互换
安替根
美吡拉敏
氯苯那敏
氯普噻吨：抗精神病作用较弱而镇静催眠 作用较氯丙嗪强 阿米替林：镇静作用最强，可使抑郁症患 者情绪明显改善
三价电子等排体
氯丙嗪
氯普噻吨
阿米替林
三价生物电子等排体
Crimm氢化物取代规则
C N CH O NH CH2 F OH NH2 CH3 Ne HF H2O NH3
CH4
Crimm氢化物取代规则
Si P SiH S PH SiH2 Cl SH PH2 SiH3 Ar HCl SH2 PH3 SiH4
电子等排体的概念
1932年，Erlenmeyear 把外层电子数相同的原子与离子或分子称为 电子等排体
IC50 (μmol/L)
COX 5-LOX
COX/5-LOX 1/4 1/1.97 1/31.7
0.35 0.39 0.012
1.4 0.77 0.38
J Med Chem, 1994, 37: 322-328
例：嘌呤类抗代谢药物
次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重 要中间体
一价原子或基团的取代
官能团 OH SH σm 0.12 0.25 π Es -0.67 0.69 0.39 0.17
生物电子等排体的替换
思考题：磺胺类药物的对位氨基替换为羟 基，其生物活性差别很大，为什么？
官能团 OH NH2
σm 0.12 -0.16
第四章 生物电子等排体原理[研究材料]
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若两个电子等排体具有相近的脂水分布系数，就称为等 疏水性等排体；若两者具有相近的电性效应参数，则称为等 电性等排体；具有相近的立体效应参数的称为等立体性等排 体。
调研学习
5
由于电子等排体的电性、疏水性、立体效应等参数对其 生物活性有较大的影响，因而在进行新药设计时应尽量选择 这三者近似的取代基-----三参数近似原则。
生物电子等排体概念在新药设计中的应用，是指用一个 电子等排体取代原来药物中对应的基团，后面将讲到利用电 子等排体取代生物代谢物中的基团，从而直接得到新药的例 子。仍然按照Burger的分类来讲述。
一、一价原子或基团的取代
儿茶酚胺类的酚羟基被烷基磺酰胺电子等排体取代，得到 的化合物中，有的具有激动剂活性，有的具有拮抗剂活性。 如下面的两个化合物。
四取代的原子、环系等价体
二、非经典的生物电子等排体 可交换的基团、环与非环的交换
调研学习
7
可以交换的生物电子等排体：
CN
O O
羰基
O
SO
S
SN
N
CN
O
OO
O
CN
羧基
-COOH
-SO2NHR -SO3H -PO(O)NH2 PO(OH)OEt -CONHCN
羟基
-OH -NHCOR -NHSO2R -CH2OH -NHCONH2 -NHCN -CH(CN)2
例如，在一个药物中含有-CH3基团，当用-NH2代替时，可能会引入不对 称因素，使其连接的碳成为手性原子。
再如，当用碘代替氢时，两者的体积相差悬殊，所有的这些因素，都有 可能对所设计的新药的生物活性产生影响。
生物电子等排原理
非经典的生物电子等排体
非经典电子等排体不符合经典的电子等排 体及电性方面的定义，这类电子等排体通 过模拟分子或者基团的空间排列、电性或 其他对保持生物活性至关重要的物理化学 参数而被运用在药物设计中。最常见的非 经典的生物电子等排体的相互取代包括三 种类型：基团反转、环的改变和相似极性 基团的替换。
经典的生物电子等排体
一价基团的生物等电子排体
二价基团生物电子等排体
三价基团生物电子等排体
四价基团生物电子等排体
环内互换的生物电子等排体
一价生物电子等排体
将异丙肾上腺素上的间位 羟基用甲磺酰氨基进行取 代，可以得到索特瑞醇， 后者仍可保持对β 受体的 拮抗作用，用பைடு நூலகம்抗心律失 常和抗高血压药。由于甲 磺酰氨基不能被O-儿茶酚 甲基转移酶代谢失活，因 而延长了索特瑞醇的作用 时间，并且提高了其生物 利用度。
酚妥拉明
三价生物电子等排体
三价电子等排体应用最多的是-N=与CH=的互换，主要以环内居多。抗抑郁药 地昔帕明、阿米替林和普罗替林是三环系 抗精神病药物，相互之间是三价原子等排 变换的成功实例。应当指出，由于中间环 的变化，三环的拓扑形状是不同的。
四价生物电子等排体
四价电子取代中常用的是季胺 盐中氮原子与季碳原子的替换。 构效关系研究表明，用氨基替换 肉毒碱中羟基而产生的类似物， 与其四价三甲基胺基团被其电子 等排体叔丁基替换产生的类似物 具有相似的活性。
生物电子等排体的主要类型
生物电子等排体分为经典的生物电子等排 体和非经典的生物电子等排体这两大类。 经典的生物电子等排体的形状、大小和外 层电子构型大致相同，在构成基团的原子 数、价键数、不饱和程度及芳香性等方面 也极其相似，根据Erlenmeyer 氢化物取代规律，可分为一价、二价、三 价、四价及环内等价五大类。
第四章 生物电子等排体原理
第一节 概论
一、生物电子等排体的概念
狭义的电子等排体概念——原子数及电子总数均相等， 而且电子排布状态也相同的不同分子或原子团。按照这种定义， 只有少数分子或原子团满足该条件——N2--CO、N2O-CO2、 CH2=C=O--CH2=N=N、N3--NCO。
二、二价原子或基团之间的交换
二价原子或基团主要为O、S、NH、CH2等，它们的键角相近， 在111度左右。
当这些原子或基团进行交换时，所形成的化合物的空间分布也 相似。例如，普鲁卡因和普鲁卡因酰胺，作为局部麻醉药，它们的结 构与功能相关性。普鲁卡因的活性比普鲁卡因酰胺强，这是由于前者 对活性要求的偶极化特点更为显著，而普鲁卡因酰胺中羰基与氨基之 间的共振，使得C=O极化度降低。但是，普鲁卡因酰胺是一个重要 的抗心律失常药物，与其不受催化普鲁卡因水解的酯酶的影响，因而 稳定性显著增加有关。
2、电子等排体的理化性质是相近的，因而在药物设计中，以一个电子等 排体代替另一个电子等排体，常得到具有相近或相拮抗的生物活性。利 用这一规律设计新药的道理称为新药设计中的生物电子等排体原理。
3、由于电子等排体在极性方面存在一定的差异，因此利用电子等排体进 行新药设计，可以改变药物的亲水亲脂平衡，当用含N的原子团代替其 它基团时，可以利用它能形成盐的特性，将药物变为盐，从而提高其水 溶性，有利于得到新的制剂。
第二节 生物电子等排体的要求
虽然电子等排体的理化性质近似，但它们在电性、体积和极性等方面 存在一定的差异。因而在利用生物电子等排体进行药物设计时，不仅要注意 一般电子等排体的性质，即以一个电子等排体代替另一个电子等排体时，两 者的理化性质相近的一方，同时要注意两者在极性、电性、立体化学方面的 差异。
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官能团 OH SH
σm
π Es
0.12
-0.67 0.69
0.25
0.39 0.17
生物电子等排体的替换
思考题：磺胺类药物的对位氨基替 换为羟基，其生物活性差别很大， 为什么？
官能团 OH NH2
σm 0.12 -0.16
π
Es
-0.67 0.69
-1.23 0.63
生物电子等排与药物设计
从物理、化学、电性和构型等多方面考 虑
建立氢化物取代规则
氢化物取代规则
假原子，pseudoatom
从ⅣA开始，任意元素与一个或几个 氢原子结合形成的分子或原子团
假原子具有不同的性质
与一个氢原子结合形成的假原子的 性质与比它高一族的元素相似
Crimm氢化物取代规则
C
NO
F Ne
CH NH OH HF
CH2 NH2 H2O
醚
氢
H和F
非经典的生物电子等排体
硫脲
S HN
N
西咪替丁
H N
H N
NCN
N O
NO2
S
N H
NH
雷尼替丁
非经典的生物电子等排体
吡啶
空间近似基团
第二节
生物电子等排原理在药物 设计中的应用
一、经典的生物电子等排原理
一价原子或基团的取代 二价原子或基团的取代 三价原子或基团的取代 四价原子或基团的取代 环系的取代
氯沙坦:血管紧张素受体Ⅱ拮抗剂
将先导物的羧基替代成四唑
先导物
氯沙坦
羧酸的可交换基团
三唑基团
羧酸的可交换基团
异羟肟酸基团
吲哚美辛的羧酸用异羟肟酸，具有较好 的代谢稳定性
3、基团反转
酯基倒置：-COOR 与-OCOR
有相似的疏水性 相近的空间效应 电性效应相近
酯基倒置
普鲁卡因
普鲁卡因酰胺
－COO和－CON－
普鲁卡因酰胺的局麻作用较弱 偶极作用是活性所必须的
二价生物电子等排体
例：降血压药物可乐定
可乐定
利美尼定 吡咯啉类
二价生物电子等排体
例：氯丙嗪：典型的抗精神病药
氯米帕明，安全可靠、起效迅速的抗 抑郁药物
氯丙嗪
氯米帕明
二价生物电子等排体
官能团的电性，疏水性和立体性
官能团 σm π
Es
F
0.34 0.14 0.78
Cl
0.37 0.71 0.27
Br
0.39 0.86 0.08
I
0.35 1.12 -0.16
CF3 SCF3 COMe
0.43 0.88 -0.16 0.49 1.44 0.31 -0.55
官能团的电性，疏水性和立体性
CH3 NH3
CH4
Crimm氢化物取代规则
Si
P
S Cl Ar
SiH PH SH HCl
SiH2 PH2 SH2
SiH3 PH3
SiH4
电子等排体的概念
1932年，Erlenmeyear
把外层电子数相同的原子与离子或 分子称为电子等排体
外层电子数相同的原子或原 子团
4
5
N+ P
P+ As
代表是-O-、 -S-、 -NH-、 -CH2-，
键角相似性导致立体相似性，但疏水性 相差较大
基团 -O- -S-
-NH- -CH2-
键角° 108±3 112±2 111±3 111.5±3
二价生物电子等排体
例：－COO和－CON－具有相似的生 理活性
普鲁卡因和普鲁卡因酰胺，都具有局麻 作用
考虑影响活性的主要因素
生物电子等排体的替换
举例：羟苄青霉素，羧基变为巯基 或酰胺基，相应的抑菌效力，作用 强度有差异
疏水性相差较大
官能团 COOH
σm
π
MR
0.37
-0.32 6.93
SH CONH2
0.25
0.39 9.22
0.28
-1.49 9.81
生物电子等排体的替换
羟基和巯基的互换，常常成为抗代 谢物
多选题
下列哪些基团是COOH的可交换基团 A:三氮唑 B：四氮唑 C：羟基 D：磺酰胺基 E：异羟肟酸基团
名称解释
生物电子等排体 Me－too药物
精品课件！
精品课件！
问答题
举例说明一价原子或基团在药物设 计中的应用
是否所有的化合物经过生物电子等 排取代后活性会升高？
官能团 CHO COOMe CH=CHNO2 OH SH NH2
σm 0.36 0.32 0.32
0.12 0.25 -0.16
π Es -0.65 -0.01 0.11
-0.67 0.69 0.39 0.17 -1.23 0.63
生物电子等排体的选择
可根据电性，疏水性，立体性三方 面的要求选择有关的取代基
雷尼替丁
尼扎替丁
二、非经典的生物电子等排体
环与非环 可交换的基团 基团反转
1、环与非环
己烯雌酚(Stilbestrol)和雌二醇 (Estradiol)，二者有大约相同的生 理活性。
OH
O H
H
HO
O 0.855nm
0.855nm
环与非环
环的关闭 例：三环类抗抑郁药
环与非环
凡是有相似的物理化学性质，又能 产生相似生物活性的基团或分子称 为生物电子等排体
生物电子等排体的物理化学性质
立体性：分子大小、形状（键角、杂化 度），构象
电性：电子分布（极化度、诱导效应、 共轭效应、电荷、偶极距等）
疏水性：脂水分布系数 pKa： 化学反应性（代谢相似性） 氢键形成能力等
生物电子等排原理
Bioisosterism principles
将生物活性分子中的一个电子等排 体以另一个代替，这样设计出的化 合物往往与母体化合物具有相似或 相反的生物活性
第一节 基本概念
电子等排体的概念
1919年 Langmuir 提出
原子总数相同，电子总数相同，电 子的排列状态相同的分子或原子团， 叫做电子等排体
例：抗抑郁药阿米替林与多塞平
阿米替林
多塞平
3、三价电子等排体
最多的是 -N= 与 –CH = 的互换
安替根 美吡拉敏
氯苯那敏
三价电子等排体
氯普噻吨：抗精神病作用较弱而镇 静催眠作用较氯丙嗪强
阿米替林：镇静作用最强，可使抑 郁症患者情绪明显改善
氯丙嗪
氯普噻吨
阿米替林
三价生物电子等排体
羧酸的可交换基团
磺酰胺基
分子大小和电荷分布极为相似
O
H
O
H
0.23nm O
N
H 0.24nm
R9nm
羧酸的可交换基团
四氮唑
环氮原子上的负电荷的离域化使四氮 唑具有酸性（pKa = 4.9）
四氮唑的取代可使活性增加、提高 生物利用度或选择性
四氮唑
吲哚美辛：抗炎作用，但有严重的胃 肠道副反应
舒林酸：较强的抗炎活性
吲哚美辛
舒林酸
4、四价等排体的药物设计
Si和 Ge取代化合物中的C原子，可以改 善化合物的芳香性
5、环等价
例：将杂环引入磺胺基得到一系列 具有较理想疗效的抗菌药物
环等价
例：雷尼替丁的生物利用度不高
尼扎替丁其活性与雷尼替丁相仿，而生 物利用度高达95%
一价，二价 三价，四价 环系
非经典的生物电子等排体 nonclassical bioisosterism
可交换的基团 环与非环结构 基团反转
1、经典的生物电子等排体
一价
－NH2， －OH －CH3， －OR
－F， －Cl
－Br， －I －SH， －PH2
二价 三价 四价
－CH2－ －CH= =C= －O－ －N= =Si= －S－ －P= =N+= －Se－ －As= =P+= －Te－ －Sb= =As+= = Sb+=
Me Too药物
快速跟进(fast-follower)策略
“me too药物”的主要技术手段： 应用生物电子等排原理
“Me Too”药物研究
避开专利药物的产权保护
以现有的药物为先导物进行研究， 找到不受专利保护的相似的化学结 构
可能比原有的药物活性更好或有药 代动力学特色
“Me Too”药物
环的打开 甲哌卡因和利多卡因
2、可交换的基团
羧酸基团的可交换基团
羧酸基团的特点：
酸性（pKa = 4.2~4.4） 羧阴离子的共振稳定性
羧酸的可交换基团
直接衍生物，如异羟肟酸、酰基氨基氰、酰基 磺胺
平面状酸性杂环，如四氮唑、羟基异噁唑 非平面的硫或者磷衍生物的酸性基团
例： N2和CO ，N2O和CO2
N2和CO 性质比较
性质
N2
黏度
148*10-6
液态密度 0.856
折射指数 1.193
介电常数 1.589
醇中溶解度 3.250
CO 148*10-6 0.858 1.190 1.582 3.130
电子等排体的概念
1925，Grimm提出
具有相同数的价电子的分子或原子 团叫做电子等排体
1、一价原子或基团的取代
例：磺酰脲类口服降糖药
OO
O
S N
N
HH
H2N
氨磺丁脲 因骨髓抑制和肝毒性而停用