他汀类药物抗炎作用研究进展

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(收稿日期:2005-09-14)
他汀类药物抗炎作用研究进展
作者单位:11武警总医院心内科,北京市　100039;21武警宁夏总队医院,银川市　750004
作者简介:杨胜利(1965-),博士后,副主任医师,副教授。

主要从事心血管病临床和介入治疗。

E 2m ail :yangshengli @m edm ail
.com .cn 杨胜利1,薛爱英2,刘惠亮1
关键词:洛伐他汀,辛伐他汀,西斯伐他汀类;降血脂药;抗炎剂文章编号:100820074(2006)0420409204
中图分类号:R 97216文献标识码:A
3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A (3-hydroxy -3-m ethyl glutaryl coenzym e A ,HM G -CoA )还原酶抑制剂,常称为他汀类(statins ),是临床最常用的调血脂药物。

胆固醇
合成主要在过氧化物酶体(peroxisom es )和内质网
(endop las m ic reticulum ,ER )进行,规律性的在每天晨3∶00
～5∶00达高峰[1]。

他汀类通过抑制胆固醇合成的关键性限速酶HM G -CoA 还原酶,从而阻断肝细胞的内源性胆固醇合
成。

具体作用机制是使低密度脂蛋白胆固醇(LDL -C )受体表达增加。

近年研究他汀类具有抗栓作用[2],除此之外,也能影响其它许多具有代谢作用的化合物合成。

人们逐渐认识到动脉粥样硬化是一种炎症疾病,而临床他汀类应用获得了极大益处,提示其具有抗炎(anti -inflamm ato ry )作用[3]。

下面阐明他汀类抗炎作用的最新进展。

1　炎症在动脉粥样硬化发病机制中独立作用的证据
高胆固醇促进动脉粥样硬化形成,也可通过组织因子表达增加引起血栓形成[4,5]。

氟伐他汀可减少组织因子从而减少血栓形成,除了降血脂作用之外,还有其它作用如减少R ho 蛋
白Cdc 42的异戊(间)二烯基化(p renylati on )[6]。

血液循环中急性相蛋白C -反应蛋白(C -reactive p ro tein ,CR P )和纤维
蛋白原(fibrinogen )等可预测血管事件的发生[7,8]。

2　他汀类抗炎作用的实验和临床证据
他汀类可改善高胆固醇血症病人的内皮功能,使用辛伐他汀一月后可明显提高内皮依赖性血管舒张功能,说明来自于内皮的一氧化氮生物利用度是增加的。

同样,用洛伐他汀5月后可改善行经皮冠脉介入治疗(percutaneous co ronary interventi on ,PC I )病人的冠脉内皮功能。

他汀类可产生使斑块稳定的组织学改变。

从经动脉内膜切除术获得的颈动脉粥样斑块分析,普伐他汀具有增加胶原和降低血脂、炎症细胞侵润、金属蛋白酶(m etallop ro teinase enzym es )和细胞死亡的作用。

CR P 是一种炎性标记物并且有一种潜在的致动脉粥样硬化作用[9,10],普伐他汀可使CR P 水平降低[11]。

211　心脏移植
在97例心脏移植中用普伐他汀,使血管病变减少,1年存
活率提高到94%(对照组是78%)。

提示他汀类也有免疫抑制作用。

212　动物和体外模型的证据
辛伐他汀可减少小鼠足趾炎症反应肿胀度。

但是他汀类抗炎的程度仍有争议。

他汀类可抑制在体白细胞-内皮细胞的交互作用。

这可能是一种重要的抗炎机制,因为白细胞-内皮细胞的交互作用是炎症发生的一个重要阶段,并且可能是动脉粥样硬化形成的限速因子。

辛伐他汀能抑制在体大鼠白细胞在活化的肠系膜内皮上滚动及其随后的静态粘附和迁移。

同样,罗苏伐他汀(ro suvastatin)也有相似的抗粘附作用,在敲除3型一氧化氮合酶(NO synthase type3,NO S3)基因小鼠就会缺乏此种作用。

说明至少在这些啮齿动物中,他汀类对血管壁作用时,NO产物的调节和NO S3表达起到非常重要的作用。

正如人们期待的那样,他汀类能有效的减少实验性动脉粥样硬化。

阿托伐他汀能减少高脂饮食和内皮损伤所致的兔股动脉动脉粥样硬化,巨噬细胞浸润消失,单核细胞化学趋化因子-1(M CP-1)和炎症转导因子核转录因子(N F)-ϑB减少,病变范围减轻。

其中巨噬细胞炎性成分完全抑制是一个重大发现。

在灵长类动物也被证实[12],在弥猴实验中,虽然病变大小没有区别,但巨噬细胞含量在普伐他汀组降低214倍,在辛伐他汀组降低113倍,血管粘附分子(vascular cell adhesi on mo lecule,V CAM)-1、炎性细胞因子白细胞介素(I L)-1和组织因子表达均减少,而病变部位的平滑肌细胞和胶原量增加。

这些证据说明他汀类选择性的减少炎症反应与降胆固醇无关。

这些作用在脑缺血损伤中再一次被证明,他汀类可增加血流、减少梗塞范围和改善脑功能,如果NO S3基因敲除则作用消失。

在大鼠心肌缺血再灌注模型中,辛伐他汀和普伐他汀能改善冠脉血流和左室功能,这可能是中性粒细胞浸润减少、内皮P-选择素(P-selectin)和中性粒细胞Β2整联蛋白(Β2integrins)表达降低所致粘附减少的缘故。

同样,辛伐他汀也可使梗塞范围减少51%。

在多发性硬化和实验性过敏性脑脊髓炎模型中,他汀类(洛伐他汀)具有改善病情和预防作用[13,14]。

他汀类可抑制免疫反应介导的周围血细胞增殖,因此具有一种免疫抑制和抗炎作用(比如T-淋巴细胞金属基质蛋白酶-9是减少的),然而,在人类,它们对T-淋巴细胞具有免疫调节效应如T h1-促进巨噬细胞因子(T h1-p romo ting m acrophage cytok ine) I L-12和T h1细胞因子干扰素-Χ(T h1cytok ine interferon (IFN)-Χ)是增加的,T h1 T h2平衡被打破,但在大鼠则无此作用[15]。

氟伐他汀降低单核细胞粘附,减弱淋巴细胞功能相关抗原-1(L FA-1)和细胞间粘附分子(I CAM)-1的表达,这种作用可被甲基戊酸(m evalonate)所逆转。

洛伐他汀也可轻度减少单核细胞的M A C-1表达,并且M A C-1依赖的单核细胞对内皮细胞的粘附降低。

他汀类作用的消失可能与m evalonate有关,而不是LDL,认为胆固醇生成的中间代谢从m evalonate已被涉及。

其它途径的粘附分子也被影响,如辛伐他汀能减少内皮粘附分子P-选择素[16]。

可以导致动脉粥样硬化的乳糜微粒(chylom icrons)和极低密度脂蛋白(VLDL)水化而产生的的残余脂蛋白(rem nant li pop ro teins)能诱导粘附分子到内皮细胞,也可增加integrins的表达,阿托伐他汀能减少这两种作用。

西立伐他汀能减少人单核细胞的粘附,这与单核细胞L FA-1、Β2整联蛋白(integrin)Β链(CD18)和很晚出现的抗原-4(VLA-4)表达减低有关。

在高胆固醇血症病人中单核细胞粘附分子CD11b和CD14是升高的而L-selectin是降低的,这些粘附分子水平与LDL相关,辛伐他汀可使其纠正,恢复正常。

他汀类的反转作用归因于降胆固醇作用和不依赖降血脂的对细胞的直接作用。

3　他汀类抗炎作用分子机制
311　G蛋白的异戊烯化和整联蛋白(integrin)粘附分子抑制HM G-CoA还原酶的他汀类不仅具有降低胆固醇作用,而且还具有重要的非胆固醇依赖的作用。

类异戊二烯衍生物二甲丙烯焦磷酸(geranyl pyropho sphates,C10)和焦磷酸法尼酯(farnesyl pyropho sphates,C15)是胆固醇合成途径的中间产物,能共价结合于蛋白,这种过程叫作异戊烯化(p renylati on)。

鸟苷三磷酸酶(GT Pase)蛋白(G蛋白的一种)是主要靶标。

G蛋白通过异戊烯化锚在细胞膜上,从而发挥它们的生物学效应。

异戊烯化涉及的酶将被作为潜在的治疗靶标。

单体G蛋白如R ho,也被异戊烯化所调节,有时R ho 是包括对肌动蛋白的细胞骨架(cyto skeleton)压力纤维和局部粘附分子(连接于压力纤维的一种细胞膜成分)起作用的一种调节剂,这是整联蛋白聚集和与细胞外成分(其它细胞或细胞外基质蛋白)相连的部位,它们也包含局部粘附激酶(pp125 FA K)、p130和桩蛋白(paxillin)。

这种局部化(localisati on)是整联蛋白粘附功能所必需的。

在纤维原细胞水平,R ho诱导的酪氨酸激酶(tyro sine k inase,T K)参与局部粘附的形成。

T K抑制剂genistein抑制聚集在局部的磷酸化蛋白的功能,这与使用外源性试剂或注射R ho蛋白后抑制压力纤维形成有关。

在局部粘附分子聚集方面R ho起主要作用,涉及到它们的组分蛋白的磷酸化。

其它G蛋白途径也参与局部粘附分子形成,如起源脂氧合酶的花生四烯酸(arach idonic acid)代谢物氢过氧化碳四烯酸(5-hydroxy eico tetraeno ic acid)能通过G 蛋白途径R af-1 M ek 细胞外信号调节酶(E rk)活化中性粒细胞自粘附。

Β1integrins参与白细胞粘附到细胞外基质。

洛伐他汀抑制粘附,并可被二甲丙烯酯(geranylgerani o l)逆转,而法尼酯(farneso l)则不能。

另外,二甲丙烯(geranylgeranyl)转移酶抑制剂具有抑制粘附的作用。

HM G-CoA还原酶产生类异戊二烯活性的出现是正常整联蛋白活性发生所必需的。

整联蛋白具有分子构象变化。

虽然这种变化在体外通过结合M g2+被诱导,但在体内整联蛋白的主要调节是通过受体聚集到粘附复合体中。

R ho是脂膜要获得这种活性所必需的,因此HM G-CoA还原酶二甲丙烯化(geranylgeranylati on)产物似乎起到重要的作用。

西立伐他汀在生理血流下通过R hoA依赖机制减少人单核细胞粘附到内皮细胞,R hoA膜迁移降低,肌动蛋白多态性减少。

同样,阿托伐他汀减少细胞粘附,减少R hoA和FA K活化[17]。

因此,
HM G-CoA还原酶抑制剂能抑制局部粘附复合物形成进而抑制白细胞粘附。

缺失活化信号时,Β2整联蛋白L FA-1与脂质没有关联[18]。

最近,有了白细胞-内皮细胞粘附的直接证据,I L-8 G蛋白介导刺激中性粒细胞产生CD18(Β2)整联蛋白链的构象变化并吸引到包被I CAM-1的表面[19]。

这对I CAM-1的吸引力与L FA-1的再分布有关。

上述整联蛋白的活化发生在白细胞,与动脉粥样硬化的关联在单核细胞。

R hoA参与内皮细胞成群粘附到单核细胞,必需有细胞骨架连接[20]。

单核细胞粘附和扩展到人内皮细胞是依赖于R ho-调节受体偶联。

因此,他汀类介导的R ho信号修饰可能影响单核细胞-内皮细胞的交互作用。

312　粘附的其它分子机制
最近发现洛伐他汀、辛伐他汀和其它他汀类能结合到L FA-1的I区的一个新的位点。

此I区参与结合I CAM-1的活化改变。

有趣的是即使他汀类对HM G-CoA还原酶没有作用,但他汀类的内酯(lactone)也具有结合力。

这种结合抑制了L FA-1的粘附活性,一种新的高亲合力的他汀相关化合物L FA703被发现有强有力的抗炎活性。

但是,他汀-L FA-
1的交互作用仍有争议。

313　对炎症和趋化细胞因子的作用
当有脂多糖(内毒素)、细菌或炎性细胞因子I L-1存在时,洛伐他汀和辛伐他汀可减少人周围血单个核细胞或内皮细胞M CP-1的产生。

同样,在小鼠炎症模型中,它们也可减少M CP-1含量和白细胞聚集程度。

动脉粥样硬化斑块内的内皮细胞和巨噬细胞M CP-1表达在介导单核细胞趋化性和刺激动脉粥样硬化形成方面起到重要的作用。

西立伐他汀可抑制衣原体感染后巨噬细胞I L-8和M CP-1的产生。

他汀类也可减少TH P-1细胞炎性细胞因子I L-8和I L-6的产生。

在内皮细胞,更多的亲脂性他汀类上调过氧化物酶体增生物激活受体(PPA R)-,导致I L-1、I L-6和环加氧酶(cyclooxygenase)-2的表达降低。

I L-6的减少可以解释为什么在体用他汀类治疗可使CR P降低,因为I L-6是肝内CR P合成的主要诱导剂。

氟伐他汀能减少血清I L-18和基质金属蛋白酶(MM P)-9的浓度并改善内皮功能[21]。

314　A k t活化和一氧化氮(nitric oxide)
他汀类通过抑制甲羟戊酸(m evalonate)合成预防缺氧诱导的人内皮细胞NO S3下调。

发现辛伐他汀在体内毒素刺激大鼠肠系膜血管时有类似的作用[16]。

在男性,用氟伐他汀可增加循环中NO含量,减少P-selectin和I CAM-1水平。

辛伐他汀可激活A k t(蛋白激酶B)。

这种活性需要磷脂酰肌醇3激酶(pho sphatidylino sito l3-k inase,P I3-激酶,A k t上游激活剂),能被P I3-激酶抑制剂w o rtm annin所抑制。

正常时, P I3-激酶活性被m evalonate所抑制,而他汀类可降低m evalonate含量,从而增加P I3-激酶活性。

A k t本身可被P I3 -激酶磷酸化,因而使NO S3(A k t底物之一)磷酸化和NO 增加。

NO S3活性增强和NO增加不仅可导致血管扩张而且具有其它潜在的益处和血管保护作用:抑制动脉粥样硬化形成,抑制血小板活化和聚集,降低内皮细胞凋亡,促进血管再生。

体外他汀类也可阻止氧化LDL对NO S3活性的抑制效应。

315　他汀类降胆固醇本身也有抗炎作用,如通过N FB途径使M CP-1表达减少。

总之,他汀类是临床动脉粥样硬化疾病及亚临床病变和恶性临床事件的预防、治疗的一个最有效的武器之一。

许多益处与其改善脂质谱有关。

此外,现在已清楚,它还有许多作用于不同脉管系统成分的其它作用。

他汀类在动脉粥样硬化方面的研究结果被美国国家胆固醇教育计划和欧洲冠心病预防治疗指南等采纳。

现在正在研究是否对具有高发动脉粥样硬化的其它疾病如糖尿病、肾脏病和老年性动脉疾病是否也有益处。

还有实验用于骨质疏松症(o steopo ro sis)[23]。

他汀类应用前景广阔,有待进一步研究。

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护骨素与血管钙化
作者单位:广州军区武汉总医院内分泌科,湖北武汉市　430070
徐　琳,向光大
文章编号:100820074(2006)0420412203
中图分类号:R 543文献标识码:A
护骨素(o steop ro tegerin ,O PG ,骨保护素,骨保护蛋白)于1997年由Si m onetW S 等在对大鼠小肠c DNA 测序分析时首次发现,因其具有抑制骨吸收作用而得名。

它属于肿瘤坏死因子受体家族成员,人类O PG mRNA 分布广泛,肝、心、肺、肾、小肠、皮肤、脑、骨髓和骨骼、血管细胞(动脉中层平滑肌细胞、内皮细胞等)中都有表达,近年来临床研究发现
O PG 与冠心病等动脉钙化相关性疾病关系密切,引起了广大
学者的重视。

1　O PG 的结构
O PG 是一种缺乏跨膜结构域的分泌型糖蛋白。

人和鼠O PG 首先以401个氨基酸合成前肽,切除信号肽后即成为由380个氨基酸残基构成的成熟肽,共有七个结构域(D 1～D 7),
其N 末端包含4个富含半胱氨酸区域(D 1～D 4),是其发挥功能的主要部分,C 末端含2个死亡域同源区(D 5、D 6)、1个肝素结合位点及1个半胱氨酸残基(D 7)。

2　O PG 的生物学作用
O PG 是一种诱饵性受体,其作用是能结合O PG 配体(O PGL )或TRA I L (TN F -related apop to sis inducing ligand ,
肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体),通过与这些配体的竞争性结合来阻断RAN KL (recep to r activato r of N F -kappaB ligand ,核因子K Β受体活化因子配体)与RAN K (recep to r
activato r of N F -kappaB ,核因子K Β受体活化因子)结合,进
而发挥抑制破骨细胞分化成熟、诱导破骨细胞凋亡的作用。

因
O PG 基因缺乏的小鼠会发生严重的骨质疏松和主动脉、肾动
脉中层钙化,O PG 基因的恢复能预防骨质疏松和血管钙化[1],近年研究证实,血管钙化与骨生成涉及一个相似过程,且该过程可能是通过O PG O PGL RAN K 信号途径进行调节的。

随着研究进一步开展,O PG 与血管钙化的关系日益受重视。

3　O PG 与血管钙化
311　O PG 与血管钙化相关性疾病
血管钙化的组织解剖学类型包括动脉粥样硬化性(纤维化性)钙化、心脏瓣膜钙化、动脉壁中层钙化等[2]。

每种钙化类型都对应有不同疾病特征性的病理进程,如冠心病以冠状动脉粥样硬化为特征,而糖尿病及肾病终末期则以动脉中层钙化为主。

脉管系统分布广泛,因此血管钙化在诸多疾病本身或疾病并发症的病因学中有着极其重要的地位,而O PG 与血管钙化的相关性为防治这些疾病提供了新的研究方向。

31111　O PG 与冠心病:多个研究[3,4]发现普通人群及接受血
液透析患者血中O PG 水平增高与冠心病及其严重程度(如狭
窄的冠脉分支数目等)均密切相关,尿毒症患者冠状动脉硬化程度也与血清O PG 呈正相关[5],提示O PG 是动脉粥样硬化进程及心血管病死亡率的独立危险因子。

A vignon A 等[6]研究发现2型糖尿病患者中隐匿性冠心病组血清O PG 水平明显高于无冠心病组,线形回归分析提示血清O PG 值在糖尿病患者。