最新的GMP工艺用水检查指南

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GMP检查指南

GMP检查指南一、通用指南（一）基础设施1.地板、墙面、天花板完好无裂缝,易于清洗和消毒.2.地漏必须有防虫防鼠防臭装置，干净且要定期检查及消毒。

3.保持良好的排水系统,以免积水、污物对食品造成污染或为有害动物提供孽生源。

与外界连接的排水口要安装防鼠防虫设施.4.传递区域应有紫外灯消毒设施。

5.工作场所应有充足的照明，车间内安装在生产线上的的灯具必须加上防护罩，防止破裂的玻璃碎片混入产品中。

6.屋顶及应急门连接处密封，使害虫无法进入。

7.通过点的管道和电线管等必须是完全密封的。

8.定期检查通风设备和所有进出风口和过滤器.9.现场是否有维护安全的设施，消防设施是否方便使用。

10.设备和器具表面完好且无锈迹。

11.检查布袋过滤器的完整性，并定期更换。

12.可开的管道末端必须密封，不敞口.13.垃圾筒等需套袋，必须有盖,并指定区域，储存区域无积水，并及时清理（不得超过容器的3/4)。

14.天花板须保持一定的坡度，使冷凝水不直接滴落等。

（二）环境及人员卫生1. 有明显的卫生要求指示在每个指定区域的进口处。

2。

红线作为蓝白区的隔离线，红线内不可放置个人物品，以确保私人物品与工作衣、鞋隔离开.3. 进入白区必须更衣、洗手；有下列情形之一必须洗手消毒:开始工作前,去洗手间、更衣后，处理废弃物后，离开工作区域进行与生产无关的工作重新返岗前, 接触产品前。

4.所有在工作中要接触食品或生产设备的员工每年进行一次食品从业人员的体检，每季度进行一次沙门氏菌检测。

5.生产作业人员有皮肤切口或伤口的工人不可直接接触食品的岗位，如在其它的岗位，须用防水胶带把伤口包好后工作。

6.地面没有明显的灰尘、粉尘、积水和奶垢.7.白区喷雾时，生产停止，设备须密封。

产品和包装材料须移出并妥善保护;喷雾结束后须清洁设备表面。

8.有潜在污染的清洁应在蓝区进行。

9.不同类型的废物应放在相应的废弃物容器内，废料必须每天清理出生产区域。

10.包装材料不允许作为废弃物容器。

WHO《制药用水GMP指南》-2020草案(中英文对照版)

Working document QAS/20.842工作文件QAS/20.842May 2020二零二零年五月DRAFT WORKING DOCUMENT FOR COMMENTS:征求意见草案:Good manufacturing practices:优良制造规范（GMP）:water for pharmaceutical use制药用水Background背景The control of water quality, including microbiological and chemical quality, throughout production, storage and distribution processes is a major concern. Unlike other product and process ingredients, water is usually drawn from an on-demand system and is not subject to testing and batch or lot release prior to use. The assurance of water quality to meet the on-demand expectation is, therefore, essential.水的制备、存贮和分配过程中对水质的控制，包括微生物和化学质量，是一个重要关注点。

与其它产品和工艺成分不同，水通常是来自一个按需运行的系统，在使用之前不会进行检测，也不会进行批放行，因此确保水质符合所需要求就至关重要了。

In recent years, following extensive consultation with stakeholders, several pharmacopoeias have adopted revised monographs on water for injection (WFI) that allow for production by non-distillation technologies, such as reverse osmosis (RO). In 2017, the World Health Organization (WHO) Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations (ECSPP) recommended that the WHO Secretariat collect feedback on whether or not they should revise the WHO specifications and good manufacturing practices (GMP) on WFI, and how to do so. Following discussions during several consultations, the ECSPP agreed that the monograph in The International Pharmacopoeia (Water for injections) and the guideline WHO Good manufacturing practices: water for pharmaceutical use (1) should both be revised to allow for technologies other than distillation for the production of WFI. In early 2019, the WHO Secretariat commissioned the preparation of a draft guidance text for the production of WFI by means other than distillation. Following several public consultations, the text was presented to the Fifty-fourth ECSPP. The Expert Committee adopted the Production of water for injection by means other than distillation guideline and recommended that it should also be integrated into WHO’s existing guideline on Good manufacturing practices: water for pharmaceutical use.近年来，由于干系人提出非常多的建议，几部药典均对注射用水（WFI）进行了修订，允许采用非蒸馏技术如反渗透（RO）制备 WFI。

GMP认证制药用水要求

【GMP认证制药用水要求】一：制药用水分类及水质标1、制药用水(工艺用水：药品生产工艺中使用的水，包括饮用水、纯化水、注射用水) 分类：1）饮用水（Potable-Water）：通常为自来水公司供应的自来水或深井水，又称原水，其质量必须符合国家标准GB5749-85《生活饮用水卫生标准》。

按2000中国药典规定，饮用水不能直接用作制剂的制备或试验用水。

2）纯化水（Purified Water）：为原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用的水、不含任何附加剂。

纯化水可作为配制普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制。

采用离子交换法、反渗透法、超滤法等非热处理制备的纯化水一般又称去离子水。

采用特殊设计的蒸馏器用蒸馏法制备的纯化水一般又称蒸馏水。

3）注射用水（Water for Injection）：是以纯化水作为原水，经特殊设计的蒸馏器蒸馏冷凝冷却后经膜过滤制备而得的水。

注射用水可作为配制注射剂用的溶剂。

4）灭菌注射用水（Sterile Water for Injection）：为注射用水依照注射剂生产工艺制备所得的水。

灭菌注射用水用于灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。

2、制药用水的水质标准1）饮用水：应符合中华人民共和国国家标准《生活饮用水卫生标准》（GB5749-85）2）纯化水：应符合《2000中国药典》所收载的纯化水标准。

在制水工艺中通常采用在线检测纯化水的电阻率值的大小，来反映水中各种离子的浓度。

制药行业的纯化水的电阻率通常应≥0.5MΩ.CM/25℃,对于注射剂、滴眼液容器冲洗用的纯化水的电阻率应≥1MΩ.CM/25℃。

3）注射用水：应符合2000中国药典所收载的注射用水标准。

二：GMP对制药用水制备装置的要求1、结构设计应简单、可靠、拆装简便。

2、为便于拆装、更换、清洗零件，执行机构的设计尽量采用的标准化、通用化、系统化零部件。

3、设备内外壁表面，要求光滑平整、无死角，容易清洗、灭菌。

GMP认证制药用水要求

GMP认证制药用水要求一：制药用水分类及水质标1、制药用水(工艺用水：药品生产工艺中使用的水，包括饮用水、纯化水、注射用水) 分类1）饮用水（Potable-Water）：通常为自来水公司供应的自来水或深井水，又称原水，其质量必须符合国家标准GB5749-85《生活饮用水卫生标准》。

按2005中国药典规定，饮用水不能直接用作制剂的制备或试验用水。

2）纯化水（Purified Water）：为原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用的水、不含任何附加剂。

纯化水可作为配制普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制采用离子交换法、反渗透法、超滤法等非热处理制备的纯化水一般又称去离子水。

采用特殊设计的蒸馏器用蒸馏法制备的纯化水一般又称蒸馏水。

3）注射用水（Water for Injection）：是以纯化水作为原水，经特殊设计的蒸馏器蒸馏，冷凝冷却后经膜过滤制备而得的水。

注射用水可作为配制注射剂用的溶剂。

4）灭菌注射用水（Sterile Water for Injection）：为注射用水依照注射剂生产工艺制备所得的水。

灭菌注射用水用于灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。

2、制药用水的水质标准1）饮用水：应符合中华人民共和国国家标准《生活饮用水卫生标准》（GB5749-85）2）纯化水：应符合《2005中国药典》所收载的纯化水标准。

在制水工艺中通常采用在线检测纯化水的电阻率值的大小，来反映水中各种离子的浓度。

制药行业的纯化水的电阻率通常应≥0.5MΩ.CM/25℃,对于注射剂、滴眼液容器冲洗用的纯化水的电阻率应≥1MΩ.CM/25℃。

3）注射用水：应符合2000中国药典所收载的注射用水标准。

二：GMP对制药用水制备装置的要求1、结构设计应简单、可靠、拆装简便。

2、为便于拆装、更换、清洗零件，执行机构的设计尽量采用的标准化、通用化、系统化零部件。

3、设备内外壁表面，要求光滑平整、无死角，容易清洗、灭菌。

关于最新的药品GMP认证检查指南

关于最新的药品GMP认证检查指南下面是一个关于最新的"药品GMP认证检查指南",期望对各位虫友有所关心,共享一下吧.编者按：本资料是依照«药品GMP认证检查评定标准»〔2020年版〕与旧版«药品GMP认证检查指南»〔通那么和中药制剂〕的相关内容，参考权威的培训资料精心整理而成，关于制药企业的药品GMP认证或自检等具有相当的参考价值。

因此，由于«药品GMP认证检查评定标准»〔2020年版〕刚实施不久，专门是对新增条款的明白得需要一定的时刻，难免有所欠缺，承诺大伙儿讨论的同时，敬请谅解。

——bill 于2020年4月药品GMP认证检查评定标准——2020年1月1日起施行一、药品GMP认证检查项目共259项，其中关键项目〔条款号前加〝*〞〕92项，一样项目167项。

二、药品GMP认证检查时，应依照申请认证的范畴确定相应的检查项目,并进行全面检查和评定。

三、检查中发觉不符合要求的项目统称为〝缺陷项目〞。

其中，关键项目不符合要求者称为〝严峻缺陷〞，一样项目不符合要求者称为〝一样缺陷〞。

四、缺陷项目假如在申请认证的各剂型或产品中均存在，应按剂型或产品分别运算。

五、在检查过程中，企业隐瞒有关情形或提供虚假材料的，按严峻缺陷处理。

检查组应调查取证并详细记录。

六、结果评定〔一〕未发觉严峻缺陷，且一样缺陷≤20%，能够赶忙改正的,企业必须赶忙改正；不能赶忙改正的,企业必须提供缺陷整改报告及整改打算，方可通过药品GMP认证。

〔二〕严峻缺陷或一样缺陷>20%的，不予通过药品GMP认证。

药品GMP认证检查指南〔2020年版〕一、机构与人员【检查核心】药品生产和质量治理的组织机构对保证药品生产全过程受控至关重要；适当的组织机构及人员配备是保证药品质量的关键因素；人员的职责必须以文件形式明确规定；培训是实施药品GMP的重要环节。

【检查条款及方法】1 *0301 企业应建立药品生产和质量治理机构，明确各级机构和人员的职责。

2023年新版gmp指南对工艺验证的解读

2023年新版GMP指南对工艺验证的解读近日，2023年新版GMP指南发布，引起了全行业的广泛关注。

其中，对工艺验证的要求和解读备受关注。

本文将深入探讨新版GMP指南对工艺验证的要求，分析其深刻影响，并提供个人观点和理解。

一、新版GMP指南对工艺验证的基本要求1.1 工艺验证的定义和范围在2023年新版GMP指南中，工艺验证被定义为“确保工艺能够稳定、可靠地生产符合质量要求的产品”。

这表明工艺验证不仅涵盖了产品质量，还包括了工艺的稳定性和可靠性。

在制药行业中，这意味着生产工艺的验证必须覆盖各个环节，确保产品的一致性和稳定性。

1.2 工艺验证的主要内容新版GMP指南对工艺验证的要求更加具体和细致，主要包括：确定工艺验证的范围和目标、建立验证方案和实施验证、评估验证结果并制定相应计划、定期复核验证结果和调整验证方案。

这些要求提高了工艺验证的标准和效果，对企业生产和产品质量管理提出了更高要求。

二、新版GMP指南对工艺验证的深刻影响2.1 对企业生产管理的影响新版GMP指南对工艺验证提出了更加严格的要求，这对企业生产管理产生了深刻影响。

企业需要投入更多的人力、物力和财力来满足新要求，包括加强设备设施的管理、人员培训和技术支持等。

新要求也迫使企业提高生产管理水平，更加注重工艺的稳定性和可靠性，从而提升产品质量。

2.2 对产品质量管理的影响工艺验证是确保产品质量的关键环节，新版GMP指南对其要求进一步提高，将直接影响产品质量管理。

企业需要加强对生产工艺的管理和控制，确保每个环节都符合验证要求，并对验证结果进行严格评估和复核。

这将有助于提升产品质量的稳定性和一致性，减少质量管理风险。

三、个人观点和理解这次对工艺验证的要求提高是新版GMP指南的一大亮点。

我认为，这将推动制药行业向更加规范化和标准化的方向发展，有助于提升产品质量、保障用药安全。

企业也需要思考如何更好地适应这一变化，加强生产管理和质量管理，保证产品的稳定性和可靠性。

GMP饮用水检测操作规程

饮用水检测操作规程（ISO13485-2016/YYT0287-2017）1.0目的基于风险评估，饮用水作为纯化水制备的原水，定期对部分项目进行监测，降低纯化水RO反渗透系统压力与风险。

2.0适用范围适用于作为纯化水原水的饮用水的检测。

3.0引用/参考文件药品生产质量管理规范第一百条GB5749-2006生活饮用水卫生标准GB5750-2006生活饮用水标准检测方法《风险控制程序》《仪器设备管理规程》《试剂及试液管理规程》《OOS管理规程》《纯化水理化检测操作规程》《微生物限度检查操作规程》《pH值检测操作规程》《EDTA滴定液配制与标定操作规程》4.0职责理化QC及微生物每月定期对作为纯化水原水的饮用水进行监测、记录和报告，QA执行监督并参与OOS调查。

5.0程序5.1概述本规程的编制参考了GB5749-2006和GB5750-2006相关要求，基于风险评估结果，对GB5749-2006标准中所列出的检测项目进行了筛选，选择其中对纯化水RO反渗透系统及产水质量容易造成影响或者风险的项目进行每月定期监测，每季度收集自来水公司水质检测COA,保证实际的可执行性。

饮用水余氯检测按照《余氯检测操作规程》每月检测活性炭过滤器出水即可。

5.2饮用水监测项目风险评估纯化水监测对应需监测的饮用水项目饮用水监测项目输出项目标准要求性状无色澄清液体，无臭色度，臭和味，肉眼可见物酸碱度符合要求pH硝酸盐不得深于対照液总硬度色度，臭和味，肉眼可亚硝酸盐不得深于対照液总硬度见物，pH，总硬度（浑氨不得深于対照液菌落总数浊度与总硬度有相关，电导率符合要求总硬度，肉眼可见物，浑浊度只检测总硬度），菌落易氧化物不得深于対照液总硬度，肉眼可见物，浑浊度总数不挥发物粉红色不得完全消失总硬度，肉眼可见物，浑浊度重金属≤1mg/100ml /微限≤100cfu/ml 菌落总数5.3检测方法5.3.1肉眼可见物将水样摇匀直接在自然光下目视检查，本品应无肉眼可见物。

新版GMP对制药用水的要求

分享新版GMP对制药用水的要求特惠！纯化水设备生产的制药用水广泛应用在制药企业的生产过程和药物制备的过程中，其中纯化水、注射用水的制备和运用尤为重要。

这就要求各方人员（包括药企、设计、施工、验证各阶段参与人员）熟悉其特性和要求，并结合新版GMP正确有效的应用到生产实践中去。

纯化水、注射用水的定义和用途1、纯化水的定义和用途纯化水为采用蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜的方法制得供药用的水其广泛于注射用水（纯蒸汽）制备的水源；非无菌药品直接接触药品的设备、器具和包装材料最后一次洗涤用水；注射剂、无菌药品瓶子的初洗；非无菌药品的配料；非无菌药品原料精制等。

2、注射用水的定义和用途注射用水为蒸馏水或去离子经蒸馏所得的水，故又称重蒸馏水，无热原。

其广泛应用于无菌产品直接接触药品的包装材料最后一次精洗用水；注射剂、无菌冲洗剂配料；无菌原料药精制；无菌原料药直接接触无菌原料的包装材料的最后洗涤用水等。

《中华人民共和国药典》2010年版、欧洲药典7、《美国药典/国家处方集》对纯化水、注射用水的水质要求和具体用途均有较详细的叙述，这里不再赘述。

新版GMP对制药用水设备要求1、纯化水设备、注射用水设备储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀通常来说纯化水设备、注射用水设备在预处理部分一般采用PVC、PPR或其他合适的材质做为运输管道的材质。

但纯化水设备及注射用水设备的分配系统应釆用与化学消毒、巴氏消毒、热力灭菌等相应的管道材料，最好采用不锈钢，尤其是316L。

不锈钢是指耐空气、蒸汽、水等弱腐蚀介质和酸、碱、盐等化学浸蚀性介质腐蚀的钢，又称不锈耐酸钢。

在日常使用中存在中国、日本、美国三个标准的不锈钢型号。

2、纯化水设备、注射用水设备管道的设计和安装应当避免死角、盲管；纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。

纯化水可采用循环，注射用水可采用70°C以上保温循环。

新的GMP对整个纯化水设备、注射用设备的设计提出了更高的要求，在同时对运行过程中的监测记录也提出了相应的要求。

中国药典(GMP)制药用水要求详解

中国药典(GMP)制药用水要求详解制药企业的生产工艺用水，涉及到的是制剂生产过程当中容器清洗、配液及原料药精制纯化等所需要使用的水，此类用水一般分成纯化水和注射用水两大类。

中国药典对此两类制药用水的制备工艺有具体的一个要求。

对于注射用水，中国药典要求使用蒸馏的方法制备，通常是使用多效蒸馏器。

此要求与FDA、UP和JP的要求差别较大，本文在此就不详谈制备方面的差别，下文主要谈一谈中国药典（GMP）对制药用水的各方面要求,尤其对纯化水和注射用水的TOC检测要求.一、同制药用水的用途差别1.1纯化水的用途：1、制备注射用水（纯蒸汽）的水源2、非无菌药品直接接触药品的设备、器具和包装材料最后一次洗涤用水3、注射剂、无菌药品瓶子的初洗4、非无菌药品的配料5、非无菌药品原料精制1.2注射用水的的用途1、无菌产品直接接触药品的包装材料最后一次精洗用水2、注射剂、无菌冲洗剂配料3、无菌原料药精制4、无菌原料药直接接触无菌原料的包装材料的最后洗涤用水1.3纯蒸汽的用途1、无菌药品物料、容器、设备、无菌衣或其他物品需进入无菌作业区的湿热无菌处理2、培养基的湿热灭菌二、2010年版中国药典(GMP)对注射用水中总有机碳(TOC)的新要求2.1为什么需要检测总有机碳(TOC)微生物超标纠正标准是指微生物污染达到某一数值，表明注射用水系统已经偏离了正常运行的条件，应采取纠偏措施，使系统回到正常的运行状态。

“热原”通常是由细菌产生的，是那些能致热的微生物的代谢产物，以“细菌内霉素”指标来表示。

大多数细菌和许多霉菌都能产生热，致热能力最强的是革兰阴性杆菌的产物。

微生物代谢产物中的内毒素是造成热原反应的最主要因素。

细菌内毒素耐热性强，其尺寸大小约在1－50μm之间，故可通过一般滤器进入滤液中，但能被活性炭、硅藻土滤器等吸附。

热原本身不挥发，但能在蒸馏时被汽化的水滴带入蒸馏水中。

总有机碳TOC=TC(总碳)－IC（无机碳）。

总有机碳的指标在一定意义上说明的是对水污染的监控。

2023年新版gmp指南对工艺验证的解读

2023年新版gmp指南对工艺验证的解读2023年新版gmp指南对工艺验证的解读1. 引言在药品生产领域，工艺验证是确保药品质量和药效的重要环节。

而随着2023年新版gmp指南的发布，工艺验证的规定和要求也将会发生一些变化。

本文将对2023年新版gmp指南对工艺验证的要求进行全面解读，并分享个人观点和理解。

2. 2023年新版gmp指南对工艺验证的重要性工艺验证是保证药品生产过程中各个环节符合质量标准的关键步骤。

它涉及到从原材料采购到生产工艺流程再到最终成品的全面检验和验证。

2023年新版gmp指南对工艺验证的要求将更加注重全面性和深度，以确保药品生产过程的质量和安全。

3. 深入探讨2023年新版gmp指南对工艺验证的要求3.1 原材料采购过程在新版gmp指南中，对原材料采购过程的要求将更加严格。

除了对原材料质量的要求外，还将对供应商的质量管理体系和生产工艺进行全面审查和验证，以确保原材料的质量符合标准。

3.2 生产工艺流程新版gmp指南将更加注重生产工艺流程的全面性和连续性。

对于关键工艺参数的设定、监控和验证将更加严格，以确保生产过程的稳定性和一致性。

3.3 最终成品检验在新版gmp指南中，对最终成品的检验和验证将更加注重全面性和深度。

除了常规的质量检验外，还将对成品的稳定性、纯度和药效进行更加全面和深入的验证，以确保药品的质量和安全性。

4. 总结和回顾通过对2023年新版gmp指南对工艺验证的深度和广度解读，我们对工艺验证的重要性和要求有了更深入的理解。

只有严格遵循新版gmp 指南的要求，才能确保药品生产过程的质量和安全。

5. 个人观点和理解个人认为，2023年新版gmp指南对工艺验证的要求更加注重全面性和深度，这将对药品生产企业提出更高的要求。

但与此这也将有助于进一步提升药品生产过程的质量和安全标准。

2023年新版gmp指南对工艺验证的要求将对药品生产企业提出更高的要求，但这也将有助于推动整个行业向更加规范和安全的方向发展。

新版GMP工艺用水

1目的：为了保证生产用水的质量达到预期的标准，特制定工艺用水质量标准。

2范围：本厂生产过程中用到的所有的水。

3责任：质量部、生产技术部、生产车间。

4内容：4.1生活饮用水质量标准（标准依据：生活饮用水标准检验法GB5749-2006）4.2.纯化水质量标准(标准依据:中国药典2010年版二部)纯化水ChunhuashuiPurified WaterH2O 18.02 本品为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用水，不含任何附加剂。

【性状】本品为无色的澄明液体；无臭、无味。

【检查】酸碱度取本品10ml，加甲基红指示液2滴，不得显红色，另取10ml，加溴麝香草酚蓝指示液5滴，不得显蓝色。

硝酸盐取本品5 ml置试管中，于冰浴中冷却，加10%氯化钾溶液0.4 ml与0.1%二苯胺硫酸溶液0.1 ml，摇匀，缓缓滴加硫酸5 ml，摇匀，将试管于50℃水浴中放置15分钟，溶液产生的蓝色与标准硝酸盐溶液[取硝酸钾0.163g，加水溶解并稀释至100ml，摇匀，精密量取1 ml，加水稀释成100 ml，再精密量取10 ml，加水稀释成100 ml，摇匀，即得（每1 ml相当于1μgNO3）]0.3 ml，加无硝酸盐的水4.7 ml，用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（0.000006%）。

亚硝酸盐取本品10ml，置纳氏管中，加对氨基苯磺酰胺的稀盐酸溶液（1→100）1ml及盐酸萘乙二胺溶液（0.1→100）1ml，产生的粉红色，与标准亚硝酸盐溶液[取亚硝酸钠0.750g(按干燥品计算)，加水溶解，稀释至100 ml，摇匀，精密量取1ml，加水稀释成100 ml，摇匀，再精密量取1ml，加水稀释成50 ml，摇匀，即得（每1ml相当于1µgNO2）]0.2ml，加无亚硝酸盐的水9.8ml，用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（0.000 002%）。

氨取本品50 ml ，加碱性碘化汞钾试液2ml，放置15分钟；如显色，与氯化铵溶液（取氯化铵31.5mg，加无氨水适量使溶解并稀释成1000 ml）1.5ml，加无氨水48 ml与碱性碘化汞钾试夜2ml制成的对照液比较，不得更深（0.000 03%）。

WHO《制药用水GMP指南》-2020草案(中英文对照版)

新版GMP对制药用水系统的要求及验证-葛均友

• 细菌致死量约为1800～6500μW.s/cm2
7.储罐
• 储罐的顶部空间是一个高风险的区域，小水滴和空气利于耐热性微生物繁殖。水系统设置应该确保储罐的顶部空间能够有效地用水流淋洗；
• 使用喷淋球或分配器，避免形成能藏匿微生物的死角；
• 在储罐上安装疏水性呼吸过滤器，能进行离线或在线完整性检测。（为了防止因过滤器内水的冷凝而引起过滤器堵塞或微生物生长，建议使用加热式呼吸过滤器。可以通过电或蒸汽加热滤壳，或可定期灭菌）。
制药用水系统的设计、验证和日常监控
科伦药业葛均友
Contents
1
制药用水法规要求
2
制药用水系统设计考虑
3
制药用水系统微生物控制
4
制药用水系统验证要点
5
制药用水系统日常监控
6
制药用水风险分析举例
一、制药用水系统法规要求
新版GMP的要求
• 第六节制药用水
• 药品生产用水应适合其用途，应至少采用饮用水作为制药用水。各类药品生产选用的制药用水应符合《中华人民共和国药典》的相关要求。
• 起点在哪里？
– 地表水 – 井水 – 城市供水－“自来水” – 公司内部预处理系统
原水污染物调查
影响因素降雨腐蚀污染溶解物蒸发沉淀分解
矿物质污染
钙盐和镁盐铁盐和锰盐
硅酸盐二氧化碳
氢化硫磷酸盐/硝酸盐铜/铝/铅/砷汞
微生物污染
藻类原生动物
细菌假单胞菌属革兰氏阴性/非发酵菌埃希氏大肠杆菌/大肠群菌
/
≤0.00003%
/
符合规定
/
≤0.000006% ≤0.00001%
/ ≤0.5 mg/L（注） 4.3（20摄氏度） / ≤100CFU/ml

GMP工艺用水监控规程

标准管理规程（STANDARD MANAGEMENT PROCEDURE ）题目工艺用水监控规程编码SMP-QA-015-00文件属性■新订；□确认；□修订，第次，替代：起草人审核人批准人起草日期审核日期批准日期颁发部门品质管理部颁发日期2018.07.23 生效日期2018.08.01 分发部门品质管理部1份，生产部1份，检验检测部1份，行政人事部1份，共印4份1. 目的：保证工艺用水质量，建立工艺用水监督检查管理制度，确保生产正常运行。

2. 适用范围：适用于工艺用水的监督检查。

3. 责任人：生产部：配合品质管理部对工艺用水定时检测负责。

生产部各车间：对工艺用水使用点的卫生清洁负责。

品质管理部QA：对工艺用水日常监督负责，以及对使用点进行取样。

4. 正文：4.1 我公司工艺用水指纯化水；4.2 工艺用水应定期检查：4.2.1 纯化水每月对各使用点取样检测1次；水系统停产1周以上，必须各使用点检测合格后方可使用。

4.3 检查要求：4.3.1 纯化水：每年至少全检一次，全检应符合《中国药典》纯化水质量标准；日常使用点监测只做微生物和电导率指标。

5.注意事项：5.1 取纯化水时，应保证与每个纯化水使用点日常使用的连接状态一致时，取样才能进行。

5.2 为了避免样品中微生物的变化，样品应尽快转移到微生物实验室。

在传递和储存期间，样品应避免过热或过冷，尽量在同一工作日内处理样品。

题目工艺用水监控制度编码SMP-QA-015-00 生效日期5.3 从取样到处理样品不应超过8小时。

6. 异常情况处理：6.1 如有取样点水质化验不合格，质量部必须重新取样检查。

如排除取样、化验因素重测仍不合格，QC应立即报质量部QA，质量部QA通知生产车间采取有效措施后，重新取样检查。

确认合格后才能使用；6.2 工程设备部制水岗位正常运行与否，应及时与品质管理部联系，以便监督检查制水质量，确保生产用水符合规定。

7. 附件：无8. 相关GMP文件：无9.变更历史：版本号00生效日期2018-08-01变更内容新文件。

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最新的GMP工艺用水检查指南（2010版）工艺用水是许多医疗器械产品生产过程中不可缺少的，而其制备、检测、储存等影响工艺用水质量的过程，也直接或间接的影响着医疗器械产品的质量。

医疗器械行业中所使用的工艺用水更由于医疗器械产品本身及其生产工艺的特性而具有一些自身的特点。

本检查要点指南旨在帮助北京市医疗器械监管人员增强对医疗器械工艺用水相关过程的认知和把握，指导全市医疗器械监管人员对医疗器械生产企业工艺用水控制水平的监督检查工作。

同时，为医疗器械生产企业在工艺用水环节的管理要求提供参考。

当国家相关法规、标准、检查要求、制备方法发生变化时，应重新讨论以确保本指南持续符合要求。

一、适用范围本指南可作为北京市药品监督管理局组织、实施的《医疗器械生产企业许可证》核发、变更、换证等现场检查、医疗器械质量管理体系考核、医疗器械生产质量管理规范检查、医疗器械生产监督检查等各项涉及工艺用水检查的参考资料。

二、检查要点及流程以下检查要点的表述主要分为对现场情况和文件资料的检查两部分，但在实际检查过程中应特别注意现场查看、询问、记录的情况与企业的规定、文件、记录的符合性。

（-）现场观察企业工艺用水制水设备及制备环境对于以下的检查内容，检查人员应进行适当的记录。

1 .询问制水设备的生产厂家名称；2.询问制水人员制备的工艺用水种类（纯化水或/和注射用水或/和实验室分析用水等）；3.询问制水人员工艺用水的制备方法和流程；4.现场查看制水设备的材质和结构组成；5.现场查看制水设备设置的采水监测点，出水点至少应设置在进入纯化水储罐前、在线消毒设备前后、进入注射用水储罐前（如涉及）、各个涉及使用工艺用水的功能间使用点以及总进水点、总回水点；6.现场查看制水设备的状态标识（正常、维护、停用）；7.现场查看洁净区（室）内工艺用水输送管道的布局情况，使用工艺用水的功能间是否均设置了出水点；8.现场查看制水设备的输送管道的水种和流向标识，分别使用多种工艺用水时，输水管道上应明示工艺用水种类以及流向；9.询问制水人员制水设备管道的清洗消毒要求（频次、消毒方法、操作流程）；10.询问制水人员工艺用水的使用环节和储存要求；11 .现场查看生化实验室用于工艺用水检验的有关设备、器具、试剂及储存环境，试剂如为自行制备，应至少标识试剂名称、制备人、制备日期以及有效期等信息；12.询问检验人员检验工艺用水指标的试液所用工艺用水的种类（纯化水或/和实验室分析用水）;13.询问检验人员制水设备管道淸洗消毒后的检验、验证要求；14.询问检验人员工艺用水的监测和检测要求。

必要时，要求检验人员现场操作检验流程；15.现场查看微生物实验室，应能够满足进行微生物限度或/和细菌内毒素检测的环境要求，并具有相关器具、试剂。

（二）查阅企业工艺用水有关的管理文件、记录对于以下的检查内容，检查人员应进行适当的记录。

1 .查阅制水设备生产厂家的资质（《工商营业执照》等证明文件）；2.查阅制水设备的有关说明书及技术文件；3.查阅工艺用水的制备流程图或监控系统；4.查阅制水设备输送管道的设计图纸；5.查阅制水人员、检验人员的任命书、上岗证以及培训记录；6.查企业工艺用水分析报告，应对制水设备的产水质量和产水数量进行验证，以证明能够满足产品和产量的需要，并保存相关验证记录；7.查阅工艺用水管理规定中有关工艺用水的种类、使用环节、制备方法、使用过程以及储存的规定；8.查阅制水设备管理规定中有关设备操作规程、管道清洗消毒规定以及设备日常维护规定等，并抽查记录；9.工艺用水制水设备管道清洗消毒频次、消毒方法应经过验证并予以确认，查阅验证确认■报告、记录；10.查阅制备工艺用水检验试剂配制规定、记录；11.查阅工艺用水检测用计量器具的检定证书；12.查阅细菌内毒素项目的检测用试剂的管理要求；13.查阅制水设备的档案资料；14.查阅工艺用水有关的法规文件、技术标准，应有明确的工艺用水的标准，包括水的种类、质量要求；15.查阅工艺用水的检测作业指导书，工艺用水监测项目和检测要求应符合《药典》或《分析实验室用水规格和试验方法》的要求。

抽查工艺用水的日常监测记录、检验报告、以及监测频次经过验证并确认的报告、记录；16.如企业委托第三方进行工艺用水检测、制水设备维护，查委托协议或合同、记录。

（三）特殊情况的检查1 .对于集中制备工艺用水共同使用的情况（即由某一具备制水设备的企业集中制水，通过管道统一输送到使用工艺用水的其他企业），除了针对工艺用水制备过程按照上述要求进行检查外，应重点关注制水企业和用水企业之间的供水协议或合同中有关职责分工、质量要求、设备维护、日常监测、记录保存等内容。

2.对于采购工艺用水的情况（即企业无制水设备而通过采购的方式获得），应重点检查供方的资质、工艺用水资质（如有）、水质检测报告和/或验证报告、运送材料的材质、工艺用水的保存时间等内容。

生产企业应对采购用水是否能够满足产品本身、生产模式和生产规模的要求进行评价。

3.生产企业工艺用水用量较大时应通过管道输送至洁净区（室），用量不大时，企业通过载体传递工艺用水，应关注工艺用水传递的过程是否能够有效保证工艺用水的质量，工艺用水的输送或传递是否能防止污染。

参考资料：目录第一部分工艺用水基础知识一、工艺用水定义二、工艺用水制备方法三、工艺用水制备流程四、工艺用水的使用要求和储存要求五、工艺用水检验所需器具、试剂和环境六、工艺用水的监测项目和监测周期七、工艺用水的指标作用和检测目的八、工艺用水检验用化学试剂的配制要求九、工艺用水的检测方法和判定依据十、工艺用水的用途第二部分制水设备管理要求一、制水设备的材质要求二、制水设备的结构组成三、制水设备组件的作用四、制水设备管道的清洗消毒方法五、制水设备的日常维护要求六、制水设备的安装、调试、运行要求七、制水设备的验证和确认规定第一部分工艺用水基础知识一、工艺用水定义在医疗器械生产过程中，才艮据不同的工序及质量要求，所用的不同要求的水的总称。

依据《中华人民共和国药典》规定，工艺用水包括饮用水、纯化水、注射用水和灭菌注射用水。

其中：（一）饮用水是指供人生活的饮水和生活用水，应符合《生活饮用水卫生标准》（GB5749-2006 ）。

（二）纯化水（PW）是指经蒸馅法、离子交换法、反渗透法或其它适宜方法制备的供药用的水，不含任何附加剂。

纯化水是以饮用水（或自来水）为原水，经过一定方法去除水中杂质、离子、悬浮物等后得到的符合标准要求的水。

理想的纯化水（不含杂质）在25oC下的电阻率为0. 2M_. cm（电导率为5. lps/cni）,电导率随温度变化，温度越高，电导率越大。

（三）注射用水（WFI）是指纯化水经蒸馅法或超滤法制备的同等要求的水。

（四）灭菌注射用水主要用于药品生产企业，医疗器械行业不涉及。

纯化水和注射用水的主要区别见表1。

表1纯化水和注射用水的主要区别项目纯化水注射用水微生物<100CFU/mL <10CFU/100mL热原 - <0.25EU/mL蒸馅、离子交换、反渗透其它适当的方法纯化水经蒸馅或超滤其它适当的方法使用保存一般应临用前制备>80°C保温65C循环保温C4C无菌状态存放制备后12小时内使用另外，医疗器械行业使用分析实验室用水时，其管理依据为《分析实验室用水用水规格和试验方法》（GB/T6682-2008 ）。

体外诊断试剂的配制可使用I级、II级、III级实验室用水。

中国国家实验室用水标准见表2。

表2中国国家实验室用水标准指标名称一级水二级水三级水PH 值范围（25°C ） - - 5. 0-7. 5ms/m< 0. 01 0. 10 0. 50电导率（25C）us/cm < 0. 1 1 5比电阻M-・cm5）25°C> 10 1 0.2可氧化物［以0计］mg/L - <0. 08 <0.40吸光度（254nm, 1cm 光程）< < 0. 001 <0. 01 -可溶性硅（以二氧化硅计）含量（mg/L） <0. 01 <0. 02 -蒸发残渣（mg/L） - <1.0 <2.0目前，医疗器械行业内还有“蒸馅水”和“去离子水”的说法。

其中：蒸馅水：即采用特殊设计的蒸億器以饮用水为原水用蒸馅法制备的纯化水。

也属于纯化水的一种，其要求与纯化水一致。

蒸馅水优点是可除水中的非挥发性杂质；但能耗较大、制水量小。

去离子水：为采用离子交换法、反渗透法、超滤法等非热处理制备的纯化水。

即去离子水是指除去了呈离子形式杂质后的纯化水。

去离子水经阳离子床、阴离子床和阴阳离子混合床交换制备得到。

去离子水优点是出去离子能力强、纯度高；但设备操作复杂，不能去除有机物等非电介质，并且有微量交换树脂溶解在水中。

国际标准化组织ISO/TC 147规定的“去离子”定义为：“去离子水完全或不完全地去除离子物质，主要指采用离子交换树脂（经阳离子床、阴离子床、混合床交换后）处理方法。

”现在的工艺主要采用反渗透的方法制取，也属于纯化水的一种。

去离子水被称为“超纯水”或是“18兆欧水”的说法一般用于半导体行业中。

相对而言，蒸馅水只是先汽化再冷凝，其纯度如电导率一般不如纯度高的去离子水。

蒸馅水与去离子水检验项目的主要区别见表3。

表3蒸億水与去离子水的主要区别检验项目蒸馅水去离子水性状/ / 酸碱度/ J 氯化物J J 硫酸盐和钙盐/ / 氨/ /二氧化碳J /易氧化物J V 不挥发物/ / 重金属J V 电导率X /热原X X二、工艺用水制备方法水中需要去除的物质包括：电解质、颗粒、有机物、微生物。

其中电解质以各类可溶性无机物、有机物离子状态存在于水中，因具有导电性，可通过测量水的电导率反映这类电解质在水中的含量；溶解气体包括C02、CO、H2S、C12、02、CH4、N2等；有机酸、有机金属化合物等有机物在水中常以阴性或中性状态存在，分子量大，通常用总有机碳（TOC）和化学耗氧量（COD）反映这类物资在水中相对含量；悬浮颗粒主要以泥沙、尘埃、微生物、胶化颗粒、有机物等为主，用颗粒计数器反映这类杂质在水中的含量；微生物则包括细菌、浮游生物、藻类、病毒、热原等。

目前，针对上述水中杂质去除的要求，纯化水制备有多种方法。

（一）纯化水制备方法：1.树脂离子交换法这是最早使用的至今依然被许多企业所采用的一种方法。

其用阴、阳树脂交换水中离子使水质得到纯化的方法，投资少、使用方便。

但是，当交换树脂饱和后需用大量酸碱去再生树脂使其恢复活力，所排放出来的废酸碱易污染环境。

制备过程：。