胰岛素抵抗PPT课件

↓
INSRβ亚基 酪氨酸自身磷酸化
↓ 酪氨酸蛋白激酶活性
IRS-1 酪氨酸磷酸化
磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸 结合并激活 磷脂酰肌醇-3-激酶
结合
生长因子受体结合蛋白2（GRB2）
↓结合并激活
磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸（PIP3）
Sos（具鸟苷酸交换因子活性）
↓激活
RAS / RAF / MAPK
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2.前胰岛素原（PREPROINSULIN）
和胰岛素原（PROINSULIN）的结构
preproinsulin（109个氨基酸残基） → SP(signal peptide)
（N端23个氨基酸残基）
proinsulin （86个氨基酸残基）
→CP(connecting peptide)
（A、B链中间的31肽）
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胰岛素的作用
（1） 促进糖原合成、葡萄糖氧化利用和抑制糖异生， 使血糖下降 。
（2） 促进脂肪合成。 （3） 促进蛋白合成。 （4） 电解质：促进K+进入细胞，Na+出细胞；
促进Ca2+进入细胞，Mg2+出细胞。 （5） 交感神经：促进交感神经释放去甲肾上腺素
肾上腺髓质释放肾上腺素
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2.对代谢作用的环节、过程及其靶细胞
65 CGT（Arg）→ CAT（His）， 称 ProINS Tokyo
B10CAC（His）→GAC（Asp），
称
ProINS
Providence
ProINS活性很低，正常时仅5%未裂解。由于胰岛 素原与胰岛素有交叉免疫反应，故此时测定表现为高胰 岛素血症。
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二、血循环中存在着对抗胰岛素的物质 （一） 胰岛素抗体
酶容
)
C
↓ 磷脂酶C
途
↓磷脂酰肌醇聚糖
径
肌醇磷酸聚糖 + DG
激活
抑制
Ca2+激活
cAMP磷酸二酯酶 腺苷酸环化酶 蛋白激酶C（PKC）
丙酮酸脱氢酶
cAMP↓ 转录因子等磷酸化 INSR、EGFR磷酸化 效应蛋白磷酸 化
↓
PKA 活性↓
调控基因表达
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胰岛素作用机制（两条途径）
INS + INSR（α、β亚基）
据报道2004年有1/3美国百度文库人为MS。 估计中国人群中17%有胰岛素抵抗综合征。
在人群中胰岛素抵抗的发生率很高。因而各科医 生以及有关的医务人员都应对胰岛素抵抗有所熟悉。
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有关胰岛素的知识我们多少有所了解，但为全面理 解胰岛素抵抗，先对胰岛素做个复习。
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第一节
胰岛素及其前体的结构和作用
6
一、胰岛素及其前体的结构
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RAS/RAF/MAPK途径
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第二节 胰岛素抵抗的分子机制
（INSULIN RESISTENCE ，IR ）
胰岛素抵抗是指机体中存在抵抗胰岛素作用的因素， 从胰岛素的产生、循环、到与靶细胞作用，其中任何 环节都可影响胰岛素的作用。
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一、胰岛Β 细胞产生的胰岛素不正常
（ 一）胰岛素分子结构异常
磷
脂 PIP3调节一系列蛋白激酶活性 （akt/PKB） Ras
酰 行使胰岛素调节代谢功能
↓激活
途
肌 促进糖原合成酶、磷酸果糖激酶-2活性
Raf激酶
径
醇 使葡萄糖转运子转位到细胞膜等
↓
途
丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）
经
↓磷酸化并激活
转录因子 ，调节基因表达，促进细胞生长和繁殖19
磷脂
3位
磷脂酰肌醇-4，5二磷酸
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胰岛素信号细胞转导后的效应
调节代谢
葡萄糖转运 糖酵解 糖原合成 蛋白质合成
细胞内作用
– 基因表达 – 细胞生长 – 增殖及分化
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胰 岛 素 受 体 及 其 作 用
22
磷脂酰肌醇途径
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PDK1：磷酸肌醇依赖激酶1 AKT：胸腺瘤分离的癌基因所编码的
Ser/Thr蛋白激酶（PKB）
7
Gly
Phe
Asp Asn
8
9
不同种属动物胰岛素一级结构的差别
A链
B链
动物
8 9 10
30
人
苏丝异
苏
猪、狗 苏 丝 异
丙
兔
苏丝异
丝
马
苏甘异
丙
牛
丙丝缬
丙
10
不同种属动物胰岛素的一级结构略有差别，所以动物 胰岛素对人抗原性不大，但长期使用仍可产生抗体。
胰岛素和其他蛋白质一样具有抗原性，不过因分子量 较小，抗原性较弱。 对人来说，猪胰岛素的抗原性最低，因其结构与人胰 岛素十分近似。
（参见讲义P.66） （1）糖代谢：葡萄糖利用↑ 糖原合成↑
糖原分解 ↓ 糖异生↓ （2）脂代谢：脂肪合成↑ 脂肪分解↓ （3）蛋白质代谢：氨基酸进入细胞↑
蛋白质合成↑ 蛋白质分解↓
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二、作用机制
DG-
INS + INSR（α、β亚基）
↓ β亚基酪氨酸磷酸化
↓ G蛋白（Gins）
蛋
(
白 激
教 材 内
胰岛素（insulin）由胰岛（Pancreatic islets） β 细胞合成分泌。
1.胰岛素结构
由51个氨基酸组成，MW 5734。 A链：21个氨基酸残基，N端 Gly， C端 Asn。 B链：30个氨基酸残基，N端 Phe， C端 Asn。 两条肽链由两个二硫键连接，A链有链内二硫键。
１９６５年９月，王应睐领导中国科学家在世界上首次成功 合成牛胰岛素。
至少已发现三种类型
(1) B24 TTC(Phe) (2) B25 TTC(Phe) (3) A3 GTG(Val)
TCC(Ser), 称洛杉矶胰岛素 TTG(Leu)，称芝加哥胰岛素 TTG(Leu)，称哥山胰岛素
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（二）胰岛素原转变为胰岛素不完全
N 端 6 5 CGT（Arg）→ CTT（Leu）， 称 ProINS Kyoto
胰岛素抵抗
INSULIN RESISTANCE（IR）
1
胰岛素抵抗是指机体中存在抵抗胰岛素作用的因素， 此时虽然体内胰岛素分泌量未减少，但其作用却下 降，并由此产生诸多问题。
2
胰岛素抵抗者常存在高脂血症、高血压等， 并与糖尿病、肥胖病、心血管疾病等密切相关
这些疾病的患病率很高
3
黑色人种和西班牙人是胰岛素抵抗的高危人群。 澳大利亚人胰岛素抵抗综合征的发生率为24.0％。 美国成人中2002年超过20%存在胰岛素抵抗综合征。又
insulin
12
O
O
O
O信 号
O肽
O
O
65
O
O
O
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CP无胰岛素的生理作用，但CP水平能准确反 映胰岛β 细胞的功能，测定CP对反映胰岛β 细胞 功能很有实用价值:
（1）在使用外源性INS时。 （2）在高ProINS血症时，CP浓度不高。
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二、胰岛素的作用及其机制 （一）作用
1.总体作用
作为同化激素，并使能量储存。