伊立替康(CPT-11
伊立替康(芜湖博英)20110816
伊立替康
博英龙翔药业（芜湖） 博英龙翔药业（芜湖）有限公司 4、我公司，如果和芜湖博英龙翔药业合作申报，需在博英龙翔药厂投资约 200万元建设一条水针线。 5、博英龙翔有建立水针线的预留场地，但是没有资金。 6、申报盐酸伊立替康注射液的原料药，待芜湖博英龙翔获本品原料药批文， 从该厂以不高于市场价格购买。 7、本品研发时间8个月，申报及审评时间1年，生产线建立及设备购进约6个 月，预计2年内获生产批文。
（二）国产（原料：4家，注射剂：2家） 序号 药品名称 生产单位 1 2 3 4 批准文号 批准日期
伊立替康 江苏正大天晴药业股份有限公司 国药准字H20103671 2010-11-09 伊立替康 江苏恒瑞医药股份有限公司 伊立替康 连云港杰瑞药业有限公司 伊立替康 齐鲁制药有限公司 国药准字H19980179 2010-09-30 国药准字H20103119 2010-03-15 国药准字H20068128 2006-11-30
序号 申报企业 1 2 3 4 5 6 7 博英龙翔药业（芜湖） 博英龙翔药业（芜湖）有限公司 山东罗欣药业股份有限公司 上海迪赛诺化学制药有限公司 审评进度 药学专业审评（何伍） 药学专业审评（何伍） 药学专业审评（何伍） 第三次书面发补 品种情况 2011年4月发补至 年 月发补至 月发补至CDE 2011年2月发补至CDE 2011年06月20日CDE寄 出第三次发补通知 已发补2次，2011年2月 第2次发补至CDE 2011年6月至CDE 2011年6月至CDE 2011年6月至CDE
伊立替康
审评背景 1、江苏恒瑞医药股份有限公司，与中国药科大学合作，2002年获得注射用盐酸伊立 替康40mg生产批文，2004年按照补充申请增加了注射用盐酸伊立替康20mg，2006 年按照改剂型增加了盐酸伊立替康注射液。 2、江苏恒瑞医药股份有限公司，2008年申报注射用盐酸伊立替康增加适应症3.4类， 2010年3月获临床批件。 3、2006年~2011年，由于原研剂型为小水针，改为粉针剂 后降低了灭菌要求，国家 局陆续退审了多家注射用盐酸伊立替康：山东鲁抗辰欣药业有限公司、浙江海正药 业股份有限公司、连云港杰瑞药业有限公司。 4、2006年~2011年国内外申报注射液的厂家也很多没有获得批准，进口：费森尤斯 卡比(中国)投资有限公司、安万特（中国）投资有限公司、Cipla Ltd、台湾东洋药 品工业股份有限公司、印度太阳药业有限公司、ACTAVIS S.R.L.、韩美药品株式 会社。国产：南京正大天晴制药有限公司。 5、目前有2家申报脂质体注射液，智擎生技制药股份有限公司按1.1类申报，于2010 年5月被批准临床；江苏恒瑞医药股份有限公司2011年6月按化药5申报临床至CDE 。脂质体是新剂型，国家意见尚不明了，CDE将召开专家审评会后，确定是否批准 该剂型。
cpt-11盐酸伊立替康 开普拓
药物名：盐酸伊立替康开普拓Irinotecan Hydrochloride Infusion CPT-11分子式成分：开普拓。
赋形剂的组成：山梨醇，乳酸和注射用水。
溶液的pH值用氢氧化钠调到3.5。
制剂规格：淡黄色澄明液体。
赋形剂的组成：山梨醇，乳酸和注射用水。
溶液的pH值用氢氧化钠调到35。
开普拓®（CAMPTO®）40MG/2ML，含40mg盐酸伊立替康静脉滴注浓缩液，开普拓®（CAMPTO®）100MG/5ML，含100mg盐酸伊立替康静脉滴注浓缩液。
药理毒理：药效学特性：抑制细胞生长的拓扑异构酶I抑制剂（L-抗肿瘤和免疫抑制剂）。
实验资料：伊立替康是半合成喜树碱的衍生物，是能特异性抑制DNA拓扑异构酶I的抗肿瘤药。
它在大多数组织中被羧酸酯酶代谢为SN-38，而后者作用于提纯的拓扑异构酶I的活性比伊立替康更强，且对几种鼠和人肿瘤细胞系的细胞毒性也强于伊立替康。
SN-38或伊立替康可诱导单链DNA损伤，从而阻断DNA复制叉，由此产生细胞毒性。
这种细胞毒性是时间依赖性的，并特异性作用于S期。
在体外实验中，并未发现伊立替康和SN-38可被P-糖蛋白MDR有效识别，且显示出对阿霉素和长春花碱耐药的细胞系仍有细胞毒作用。
另外，在体内实验中，伊立替康对鼠肿瘤模型显示了广谱的抗瘤活性（PPO3胰导管腺癌，MA -16/C乳腺癌，C38和C51结肠腺癌）并有抗人异种移植肿瘤的活性（CO03胰导管腺癌，MA-16 /C乳腺癌，C38和C51结肠腺癌）并有抗人异种移植肿瘤的活性（Co-4结肠腺癌，MX-1乳腺癌，St-15和SC-6胃腺癌），伊立替康对表达P-糖蛋白MDR的肿瘤（长春新碱和阿霉素耐药的P3.88白血病）也有抗瘤活性。
开普拓除具有抗肿瘤活性外，最相关的药理学作用为抑制乙酰胆碱酯酶。
药动学:使用开普拓后，主要毒副作用的强度（如白细胞减少症和腹泻）与母体药物和其代谢产物SN -38的曲线下面积相关。
盐酸伊立替康,(CPT-11)原料药抗肿瘤类及免疫抑制剂
武汉贝尔卡生物医药有限公司产品简介
中文品名 盐酸伊立替康,(CPT-11)
CAS 号 136572-09-3
英文品名 Irinotecan HCl Trihydrate
产品编号 MB1126
三水盐酸伊立替康
分子式：C 33H 38N 4O 6.HCl .3(H 2O) 分子量：677.19
物理性状及指标：
外观：……………………淡黄色或黄色结晶性粉末
熔点：……………………250~256℃
溶解性：…………………微溶于水、乙醇和氯仿，几乎不溶于丙酮
用途及描述：科研试剂，广泛应用于分子生物学，药理学等科研方面。
伊立替康是喜树碱的半合成衍生物。
喜树碱可特异性地与拓扑异构酶I 结合，后者诱导可逆性单链断裂，从而使DNA 双链结构解旋；伊立替康及其活性代谢物SN －38可与拓扑异构酶I －DNA 复合物结合，从而阻止断裂单链的再连接。
现有研究提示，伊立替康的细胞毒作用归因于DNA 合成过程中，复制酶与拓扑异构酶I －DNA 一伊立替康（或SN －38）三联复合物相互作用，从而引起DNA 双链断裂。
哺乳动物细胞不能有效地修复这种DNA 双链断裂。
储存条件：2-8℃，避光防潮密闭干燥。
注意：我司产品为非无菌包装，若用于细胞培养，请提前做预处理，除去热原细菌，否则会导致染菌。
以上数据仅供参考交流之用。
三水盐酸伊立替康的溶解性，三水盐酸伊立替康在水中的溶解性，三水盐酸伊立替康在生理盐水中的溶解性，三水盐酸伊立替康在PBS 缓冲液中的溶解性，三水盐酸伊立替康在DMSO 、乙醇等有机溶剂中的溶解性，三水盐酸伊立替康在细胞实验方面的应用，三水盐酸伊立替康在大鼠等动物实验方面的应用。
伊立替康使用前，这4个要点必须了解！
伊立替康使用前，这4个要点必须了解！伊立替康是临床常见的化疗药物，适用于多种于常见肿瘤的一线、二线、三线化疗，如肺癌、消化道以及妇科肿瘤。
该药于1994 年在日本上市，2009 年在国内上市，但在实际临床应用中却很少被用在一线化疗，这是为什么呢？伊立替康是什么？伊立替康（CPT-11）是喜树碱的半合成衍生物，它是一种无活性的前体药物，主要在肝脏代谢。
在临床中，伊立替康的疗效存在较大的个体差异，其常见的不良反应包括：迟发性腹（用药 24 小时后），血液毒性（中性粒细胞减少为主），急性胆碱能综合征（包括早发性腹泻，用药 24 小时内发生）。
延迟性腹泻一般在用药 24 h 后出现，发生率可高达 90%，约 20% 以上的患者在接受伊立替康为基础的化疗方案时出现严重的中性粒细胞减少和/或腹泻。
严重的不良反应限制了伊立替康的应用剂量，而无法达到治疗剂量，也就无法获得满意的疗效，因此该药在临床中的应用受到的很多限制。
基因多态性•UGT1A1伊立替康进入人体后，转化为活性代谢物SN-38，其活性是伊立替康的 100-1000 倍，而细胞毒性约为伊立替康的 200-2000 倍。
SN-38 经由 UGT1A1 代谢失活，当编码 UGT1A1 的基因发生突变、活性降低时，SN-38 在体内蓄积，引发毒性反应。
研究较多且结果较为一致的是 UGT1A1*6 和 UGT1A1*28，该基因突变可能会导致患者的III、IV 期不良反应发生率升高，但对化疗疗效的影响由于报道较少，仍存在争议。
有研究表明亚裔人群有 13-23% 会发生 UGT1A1*6 的单位点突变，16% 会发生 UGT1A1*28 的单位点突变。
•CYP3A目前研究最多的参与药物代谢的 CYP 酶是 CYP3A4，有研究指出，CYP3A4 的基因型会影响伊立替康的清除率，但目前相关研究较少，还有待进一步研究。
•ABC 转运体ABC 转运蛋白超家族是一组跨膜蛋白，目前研究最多的是 ABCB1、ABCG2、ABCC1、ABCC2 基因，ABCB1、ABCG2 被认为与抗肿瘤药物耐药性有关，可能影响疗效，ABCC1、ABCC2 则被认为与药物转运、代谢有关，可能影响药物安全性。
依立替康(艾力)常用方案及毒性处理
需要注意的几个重要问题
不管发生早期还是晚期腹泻都有致命的危险。晚期腹 泻应该立即进行洛哌丁胺处理和包括抗生素在内的支 持对症处理。少数病例会发生肠梗阻和难治性肠炎或 肾功能受损
伊立替康（盐酸伊立替康注射液）能导致严重的骨髓 抑制。对严重中性白细胞下降的患者可以用集落刺激 因子处理
CAMPTOSAR [Package Insert]. New York, NY: Pfizer Oncology; 2002.
恶心呕吐处理
止吐剂可预防性使用 推荐患者预防性使用止吐剂。每周剂量方案的临床研究中，大部 分患者服用10mg地塞米松及其他类型的止吐剂，如5-HT3阻滞剂( 如昂丹司琼或格拉司琼)。 在治疗开始的当天伊立替康用药前至少30分钟即给以止吐剂。
后续的治疗中必要时医生也可以考虑用止吐剂丙氯拉嗪。
氯苯哌酰胺不应用于预防给药，甚至前一治疗周期出现过迟发性腹泻的 患者也不应使用
出现严重腹泻的患者在下个治疗周期用药应减量。
台湾医师的推荐
沙利度胺Thalidomide (预防)
生长抑素Sandostatin 100 ug q8h x 3 days (治疗)
不良反应－血液学
中性粒细胞减少症是剂量限制性毒性 中性粒细胞减少症是可逆转和非蓄积的
伊立替康（艾力）常用方案 及毒性处理
结直肠癌
推注衍生方案－修正的Saltz/IFL方案
基于上述两个方案，临床医生又派生出很多的方案。最常见的是对推注 方案的改变——修正的Saltz/IFL方案 剂量降低 – CPT－11：125mg/m2降为100mg/m2 – 5FU： 500mg/m2降为400mg/m2
伊立替康(CPT-11
3.2针对羧酸酯酶
原理：肠道羧酸酯酶可将CPT-11直接转 化成SN-38，抑制肠道内羧酸酯酶的活性， 减少SN-38在肠道内的生成 方法：磺胺类衍生物羧酸酯酶抑制剂， 目前还只是先导化合物，可能为临床提 供新的防治肠毒性的有效药物
3.3减少肠道活性代谢物浓度
a)提高肠道pH值
原理：生理性或更高的pH值，CPT-11和 SN-38倾向形成低毒性的羧基型；酸性条 件下，则易形成内酯型 方法：口服 5mg/ml碳酸氢钠的溶液或 碳酸氢钠片剂
1.5 CPT-11的药物代谢
(3)部分APC可经羧酸酯酶代谢为SN-38; (4) NPC则可经羧酸酯酶完全转化为SN-38。 (5)SN-38经肝脏尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转 移酶(UDP-GT)生成葡萄糖醛酸化SN-38 （ SN-38G） (6)当SN-38G分泌进入肠道，肠道中细菌的 β-葡萄糖醛酸酶又能使之变回SN-38G。 (7)经肝脏代谢后从粪便排出是CPT-11的主 要消除途径。存在药物的肠肝循环。
（3）因此， CPT-11是细胞周期特异性药 物，主要作用于S期，可破坏DNA复制转 录，也可以引起其他周期细胞的死亡。
1.3 CPT-11的结构式
1.4 CPT-11的同分异构体及构 效关系
CPT-11和SN-38有可变的羟基-内酯环，
在不同的pH值条件下，可发生可逆水解 反应，产生不同的异构型 偏酸性环境，以内酯型为主，是药物的 活性形式； 中性和偏碱性环境，以羧基型为主，对 Topo Ⅰ没有抑制作用。
3.6 改变药动学
原理：近30％CPT-11原型药物分泌进入
胆汁。丙磺舒可以减少CPT-11、SN-38、 SN-38G的胆汁分泌量，同时其血药浓度 提高。这样可以减少CPT-11的给药剂量， 从而进一步减轻对肠道组织的毒性。 方法：口服 丙磺舒
伊立替康单药与伊立替康联合顺铂二线治疗小细胞肺癌的临床比较
伊立替康单药与伊立替康联合顺铂二线治疗小细胞肺癌的临床比较【摘要】目的比较伊立替康(CPT-11)单药或合用顺铂(DDP)二线治疗小细胞肺癌(SCLC)的临床疗效和毒副反应。
方法将58例复治SCLC患者随机分为单药组和联合化疗组。
单药组30例，采用CPT-11 60 mg/m2静脉输注，第1、8、15天；联合化疗组28例，采用CPT-11 60 mg/m2静脉输注，第1、8、15天，加DDP 25 mg/m2 静脉输注，第1～3天。
均28天为1周期，每例至少完成2周期化疗。
结果单药组有效率%，联合化疗组有效率%，相互比较差异无显著性 (P＞。
毒副反应联合化疗组明显高于单药组(P＜，主要表现为Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制和恶心呕吐，尤其是血小板减少。
结论 CPT-11单药与CPT-11联合DDP二线治疗SCLC疗效相同，但联合化疗的毒副反应明显高于单药化疗，因此推荐单药化疗。
【关键词】小细胞肺癌；化学疗法；伊立替康；顺铂Abstract： Objective To compare the clinical efficacy and adverse reactions of single medication of irinotecan (CPT-11) and CPT-11 plus cisplatin in second-line treatment of small cell lung cancer (SCLC). Methods 58 patients with relapsed SCLC were divided into single-agent group (30 patients) and combined group (28 patients). Those in single-agent groupwere given CPT-11 60 mg/m2 on the 1st day, 8th day and 15th day; and those in the combined group received CPT-11 60mg/m2 on the 1st day, 8th day and 15th day, coupled with addition of cisplatin 25 mg/m2 from the 1st to 3rd day, all by intravenous dripping. A chemotherapeutic cycle of 28 days was repeated at least once in each case. Results The response rate of single-agent group was %, and that of the combined group was %, with insignificant difference (P>. The combined group had greater adverse reactions (P<, which mainly included Ⅲ+Ⅳdegree bone marrow depression, nausea and vomiting, especially thrombocytopenia. Conclusion Single administration of irinotecan has the same effect as its combination with cisplatin in second-line treatment of SCLC. However, owing to its less toxicity and adverse reactions, CPT-11 alone is recommended in the chemotherapy for SCLC.Key words: small-cell lung cancer; chemotherapy; irinotecan; cisplatin小细胞肺癌（SCLC）是化疗高度敏感性肿瘤，但多数患者往往在一线方案化疗结束后数月内再度复发或转移，并发生治疗后耐药，二线方案化疗作为挽救性治疗显得尤其重要。
常用抗肿瘤用药——伊立替康
药物大类抗肿瘤药
药物小类常用抗肿瘤用药药物名称伊立替康
英文名Irinotecan
适应症1.大肠癌5-FU耐药的晚期大肠癌。
2.肺癌包括小细胞和非小细胞肺癌。
3.子宫颈癌。
4.卵巢癌。
用法用量推荐剂量为350mg/m２，加入生理盐水或5%葡萄糖溶液中静滴30～90分钟，每3周1次；或l00mg/m２，每周1次；或125～150mg/m２，每周1次，连续4周，休息2周。
若出现严重毒性反应(3～4级)时，本品剂量应减少15%～2 0%。
本药用于结直肠癌治疗多与5～FU、CF联合用药。
药理学CPT-11为半合成喜树碱衍生物，为Topo I抑制剂。
临床前研究证明，CPT-11及其活性代谢产物SN－38对多种实验肿瘤有明显的抗肿瘤活性，如S-180纤维肉瘤、Lewis肺癌、MH-134肝癌、Co-4结肠癌、MX-1乳腺癌、SC-16胃癌等，抗瘤谱广。
此外，它在体内很少被表达MDR(多药耐药)基因的肿瘤识别，对VCR或ADM耐药的P338鼠白血病同样有效。
体外CPT-11与有些化疗药如顺铂、阿糖胞苷、氟尿嘧啶及TopoⅡ抑制剂合用有协同或相加作用。
伊立替康
坏DNA复制转录，也可以引起其他周期细胞的死亡。
作用特点（一）
广谱抗肿瘤药。对于结直肠、胃、胰腺、肺、乳腺、卵巢、 宫颈、及横纹肌肉瘤细胞等有广谱的体内、体外活性。
中性粒细胞减少症特点
单药治疗或联合治疗中，到最低点的中位时间 为8-10天；
中性粒细胞减少症是伊立替康剂量限制性毒性； 中性粒细胞减少症是可逆转和非蓄积的； 单药治疗通常在第22天完全恢复正常，联合治 疗通常在7-8天后完全恢复正常。
适应症
晚期/转移性大肠癌、肺癌、胃癌的一线治疗药物
伊立替康
Hydrochloride
发展历史
伊立替康（irinotecan，CPT-11）是细胞毒类药物，早在1966
年，人们就从中国植物喜树(Camptotheca acuminata Decne)皮中
提取出具有抗肿瘤活性的物质喜树碱，但由于其水溶性差及严重 的毒性，限制了其临床应用，研究一度中断。
以CPT－11为基础的联合化疗方案显示出较传统方 案更好的临床效益 无交叉耐药，与其他药物联合可作为病情进展病人 的解救方案
不良反应可预见，易于处理并可控制
恒瑞肿瘤药的品质，是您用药的信心保证
THANK YOU !
99年被欧盟批准、2000年被美国FDA批准作为晚期转移 性结直肠癌一线治疗药物。 2009年版NCCN中, 作为一线治疗药物收入非小细胞肺癌 ,小细胞肺癌，食道癌等的治疗指南。
作用特点（二）
独特的作用机制，与其它类型抗肿瘤药 无交叉耐药性，具有相加或协同细胞毒作用
CPT-11临床应用进展
ＣＰＴ一１１（盐酸伊立替康）是一种半合成的可溶性喜树 碱类衍生物，主要作用于细胞周期的ｓ期，通过抑制拓扑异 构酶Ｉ，干扰ＤＮＡ复制和细胞分裂。在体内经羧酸酯酶的催 化作用，代谢成活性产物７一乙基一ｌＯ一羟基喜树碱（ｓＮ一 ３８），其抗癌活性为前者的１００—１０００倍…。目前临床上应 用广泛，现对其应用进展作一综述。 １结直肠癌 ＣＰＴ—１１在结直肠癌患者中应用最为广泛，包括一线治
６０ｍｇ／ｍ２，ｄｌ、８、１５、２２。共有３０例患者完成治疗，２８例患者
吐，３．５％（们９）的患者发生４级咽吐。ｌ例患者（３．５％）发生３级
腹泻，１例患者（３．５％）发生３级腓神经无力。因此，认为 ＣＰＴ一１１／ＧＥＭ／５一ＦＵ治疗不能手术治疗及转移性胰腺癌 患者安全、疗效。Ｎｕｎｅｏｋａ等¨４０应用ＣＰＴ一１１／ＧＥＭ（ＩＲＩ— ＮＯＧＥＭ）治疗局部晚期与转移性胆道系统恶性肿瘤亦取得 了较好的疗效，从２００５年１月到２００７年１月，共有１５例患 者入组，其中胆囊癌７例，肝外胆管癌５例，肝内胆管癌３ 例。ＣＰＴ一１１
・１５９４・
［１２］
Ｒｅｄｄｉ ＨＶ，Ｍｃｌｖｅｒ Ｂ，Ｇｒｅｂｅ ＳＫＧ，ｃｔ ａ１．Ｔｈｅ ｐａｉｌｅｄ
ｉｓｏｍｅ
ｂｏｘ一８／ｐｏｒｏｘ－
ｉｎ
［２０］
Ｌｕｉ ＷＯ，Ｋｙｔｏｌａ Ｓ，Ａｎｆａｌｋ Ｌ，ｅｔ ａ１．Ｂａｌａｎｃｅｄ
ｍｍｓｌｏｃａｔｉｏｎ（３；７）
ｉｎ
ｐｒｏ埘ｅｒａｔｏｒ—ａｃｔｉｖａｔｅｄ
１１
行治疗，共完成４６周期（平均３．５周期）。２例ＣＲ，８例ＰＲ。 中位生存时间为４１７天（９７—１６２６天），３例患者至今仍存活 （＞４０月），２例患者出现４级中性粒细胞减少，１例患者出 现４级贫血，３例患者出现３—４级腹泻，３例患者出现３—４ 级低钠血症，其他不良反应轻微，无治疗相关性死亡发生。 ４胰腺与胆道系统恶性肿瘤 Ｅｎｄｌｉｅｈｅｒ等¨川进行ｒ一项ＩＩ期临床研究，应用ＣＰＴ一 １１／吉西他滨（ＧＥＬＳ！）／５一ＦＵ治疗不能手术治疗及转移性胰 腺癌，共有３０例患者入组，至少有１个可测量的腹部病灶， ８３％为转移性胰腺癌，１７％为局部晚期胰腺癌。ｃｖｒ一１１ ７５ｍｇ／ｍ２，ｄｌ、ｓ，ｉｖ９０分钟；ＧＥｌＶｌ １０００ｍｇ／ｍ２，ｄ１、８，ｉｖ３０分钟；５
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（6）CPT-11 除了用于单药治疗外,还与5FU 和CF联合用于5-FU 初治后复发的晚 期大肠癌病人的治疗。CPT-11 联合顺铂 治疗非小细胞肺、小细胞肺癌,也用于宫 颈癌和卵巢癌的治疗, 对其他肿瘤如乳腺 癌、恶性神经胶质瘤和胃癌也有一定的 效果。
1.2 CPT-11的作用机制
（1）DNA复制过程中, 拓扑异构酶Ⅰ (Topo Ⅰ)可逆性地切开DNA单链，使得 扭转的DNA双链松解开，得以进行复制 后续步骤，然后重新组装形成DNA双链。
（2）CPT-11经细胞色素P450酶(CYP)3A4代谢为 APC和NPC APC:7-乙基-10-[4-N-(5-氨基戊酸)-1-哌啶 基]-羰基喜树碱 NPC: 7-乙基-10- (4-氨基-1-哌啶基)-羰基喜树碱
1.5 CPT-11的药物代谢
(3)部分APC可经羧酸酯酶代谢为SN-38; (4) NPC则可经羧酸酯酶完全转化为SN-38。 (5)SN-38经肝脏尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转
CPT-11和SN-38有可变的羟基-内酯环， 在不同的pH值条件下，可发生可逆水解 反应，产生不同的异构型
偏酸性环境，以内酯型为主，是药物的 活性形式；
中性和偏碱性环境，以羧基型为主，对 Topo Ⅰ没有抑制作用。
CPT-11的同分异构体
1.5 CPT-11的药物代谢
（1）CPT-11经羧酸酯酶转化为SN-38 SN-38:7-乙基-10- 羟基喜树碱 SN-38是主要活性代谢产物，其活性比CPT-11 强100～1000倍
伊立替康（CPT-11） 迟发性腹泻的机理和防治
1. 伊立替康CPT-11的药理机制
1.1 研究背景 （1）喜树碱－珙桐科旱莲属植物喜树提取
的生物碱 （2）喜树碱抗肿瘤作用的靶点－拓扑异构
酶Ⅰ （3）低毒性的衍生物－拓扑替康，伊立替
康 （4）伊立替康CPT-11由日本研发，1987
年开始一期临床试验。
3周给药方案： 平均为第 5 天 每周给药方案：平均为第11天 严重性 如果腹泻时间持续5－7天，常可导致 致死性脱水和电解质紊乱。
影响严重程度的因素
迟发性腹泻属剂量限制性毒性
一些研究中提出了胆指数(biliary index ,BI) 的 概念,定义为CPT-11 的AUC 乘以SN-38 和SN38G两者AUC 的比值。结果表明,发生严重的 3～4 级腹泻的病人,其BI 值远远大于发生0～2 级腹泻的病人;同时建立了一个通过有限采点测 定药代动力学参数的模型,通过测定第一周的BI 值(以有限的采血点) ,判断病人是否存在发生严 重腹泻的危险,然后可以在治疗的剩余时间相应 地调整剂量,避免严重毒副作用的发生。
其中的黄芩苷对细菌β-葡萄糖醛酸酶有抑制作 用
3.2针对羧酸酯酶
原理：肠道羧酸酯酶可将CPT-11直接转 化成SN-38，抑制肠道内羧酸酯酶的活性， 减少SN-38在肠道内的生成 方法：磺胺类衍生物羧酸酯酶抑制剂， 目前还只是先导化合物，可能为临床提 供新的防治肠毒性的有效药物
3.3减少肠道活性代谢物浓度
移酶(UDP-GT)生成葡萄糖醛酸化SN-38 （ SN-38G） (6)当SN-38G分泌进入肠道，肠道中细菌的 β-葡萄糖醛酸酶又能使之变回SN-38G。 (7)经肝脏代谢后从粪便排出是CPT-11的主 要消除途径。存在药物的肠肝循环。
图示:CPT-11及其主要代谢产物
2.迟发性腹泻的机理
2.1迟发性腹泻 定义:给药24 h 后发生的腹泻。 发生时间与给药方案有关
a)提高肠道pH值 原理：生理性或更高的pH值，CPT-11和 SN-38倾向形成低毒性的羧基型；酸性条 件下，则易形成内酯型 方法)应用吸附剂
口服活性炭溶液，可吸附SN-38,降低肠毒性， 并且对血浆清除率几乎没有影响
3.4抑制肠粘膜前列腺素合成
盲肠往往损伤更严重。
3.防治方法
3.1针对细菌β-葡萄糖醛酸酶 原理：抑制肠道菌丛，降低肠道细菌β-葡萄糖 醛酸酶的活性，降低肠道中SN-38的浓度 方法：a)口服 新霉素 25000IU Tid b)口服 新霉素 25000IU +杆菌肽 2500IU Tid 每周期的第2～5天 预防 c)半夏泻心汤 七味中药：半夏、黄芩、 干姜、人参、甘草、黄连和大枣
也有研究认为,根据建立的群体模型分 析,CPT-11 和SN-38G的AUC 与腹泻严重 程度相关,其中SN-38G的相关性较强。两 项研究得到不同的结论可能是因为给药 方案不同所致。
2.2机理
(1)SN-38直接作用于肠粘膜上皮细胞内 Topo Ⅰ，引起DNA双链断裂，细胞死亡， 导致肠结构和功能的损害。
（5）大规模Ⅲ期临床试验表明,它是治疗 转移性结直肠癌的有效药物,对氟尿嘧啶 耐药病例仍有效。目前,该药已获得美国 FDA 和欧盟的共同批准,在全球100 多个 国家上市,它是美国FDA 40 多年来继氟尿 嘧啶(5-FU) 以后再次批准用于转移性结 直肠癌一线治疗的化疗药。该药于2001 年3 月在中国上市。
(2)病理学表现 肠壁变薄，伴有空洞形 成、血管扩张、炎细胞浸润以及回肠细 胞凋亡迹象。小肠绒毛萎缩，肠粘膜损 害。通常以结肠、盲肠段损伤更严重。
(3)在CPT-11肠毒性中起关键作用的酶 细菌β-葡萄糖醛酸酶
小肠菌丛通过此酶将SN-38G转化成
SN-38 细菌β-葡萄糖醛酸酶活性强的肠段如结肠、
（2） CPT-11及其活性代谢产物SN-38与
Topo Ⅰ-DNA复合物结合，阻止DNA链 的重新组装，引起DNA双链的断裂，造 成细胞死亡。
（3）因此， CPT-11是细胞周期特异性药 物，主要作用于S期，可破坏DNA复制转 录，也可以引起其他周期细胞的死亡。
1.3 CPT-11的结构式
1.4 CPT-11的同分异构体及构效 关系