第十三章固有免疫细胞的免疫应答固有免疫应答在机体非特异性

应抗体结合后，也可通过经典途径激活补体，产生溶菌和促进病原体清除等抗感 染免疫效应。
2. 细胞因子：病原体感染机体后，可刺激免疫细胞和感染的组织细胞产生多 种细胞因子，参与多种免疫功能。
（1）诱导产生抗病毒作用的细胞因子：炎症起始由浆细胞样树突状细胞 （plasmacytoid DC）产生 IFNα/β，随后由活化的 NK 细胞等等产生 IFNγ。干扰 素是诱导机体产生抗病毒作用的主要细胞因子，可诱导宿主细胞产生抗病毒蛋 白，并通过干扰病毒蛋白合成的作用方式，抑制病毒增殖或扩散；亦可通过激活 NK 细胞和巨噬细胞的作用方式，杀伤破坏病毒感染的靶细胞，间接发挥抗病毒 作用。
生，可通过以下作用机制杀伤某些细菌和有包膜病毒：①通过与病原体带负电荷 的成分如 G-菌的脂多糖、G+菌的磷壁酸和病毒包膜脂质等的静电作用，使病原体 膜屏障破坏、通透性增加 ，导致病原体死亡；②诱导病原体产生自溶酶，干扰 DNA 和蛋白质合成；③具有致炎和趋化作用，可增强吞噬细胞对病原体的吞噬杀 伤和清除作用。
3.微生物屏障： 寄居在皮肤和黏膜表面的正常菌群，可通过与病原体竞争 结合上皮细胞和营养物质的作用方式，或通过分泌某些杀、抑菌物质对病原体产 生抗御作用。例如：正常菌群可对局部细菌的生长产生拮抗作用，临床不适当地 大量和长期应用广谱抗生素，可因消化道正常菌群大部分被杀伤或抑制，致使耐 药性金黄色葡萄球菌和白色念珠菌大量生长，而引发葡萄球菌性肠炎和白色念珠 菌性肠炎；口腔中的唾液链球菌能产生 H2O2，对白喉杆菌和脑膜炎球菌具有杀伤 作用；肠道中大肠杆菌产生的细菌素对某些厌氧菌和 G+菌具有抑制和杀伤作用。 （二）血-脑屏障
4．溶菌酶：溶菌酶是一种不耐热的碱性蛋白质，广泛存在于各种体液、外分 泌液和吞噬细胞溶酶体中。溶菌酶能够裂解 G+菌细胞壁中 N-乙酰葡萄糖胺与 N乙酰胞壁酸之间的β-1,4 糖苷键，使细胞壁的重要组分肽聚糖破坏，从而导致 菌细胞溶解破坏。G-菌由于在其肽聚糖外还有脂多糖和脂蛋白包裹，所以对溶菌 酶不敏感。但在相应抗体和补体存在条件下，G-菌也可被溶菌酶溶解破坏。
三、固有免疫效应分子及其主要作用 1．补体系统：补体系统是参与固有免疫应答的最重要的一类免疫效应分子。 研究证实，多种病原微生物逾越屏障，侵入机体后，可通过旁路途径和 MBL 途径 迅速激活补体系统，并由此而产生溶菌或病毒溶解作用。此外，某些补体裂解产 物（如 C3a、C5a）具有趋化和致炎作用，可吸引吞噬细胞、到达感染部位，发 挥吞噬杀菌作用和引起炎症反应；有些补体裂解产物（如 C3b，C4b）具有调理 和免疫黏附作用，可促进吞噬细胞对病原体的吞噬清除。上述作用可在特异性抗 体产生之前，即病原体侵入机体后迅速产生的，因此，在机体早期抗感染免疫应 答中具有十分重要的意义。当病原体特异性抗体产生后，侵入体内的病原体与相
5. B1 细胞：B1 细胞是指表面具有 CD5 和单体 IgM 分子的 B 细胞（CD5+mIgM+B 细胞），来源于胚肝，主要存在于腹腔、胸腔和肠壁固有层，具有自我更新能力。 B1 细胞抗原受体缺乏多样性，抗原识别谱较窄，主要识别某些细菌表面共有的 多糖类抗原。B1 细胞接受相应多糖抗原刺激后，48 小时内即可产生以 IgM 为主 的低亲和力抗体，但不发生 Ig 类别转换，也不产生免疫记忆。
5．乙型溶素：乙型溶素是血清中一种对热较稳定的碱性多肽，在血浆凝固时 由血小板ຫໍສະໝຸດ Baidu放，故血清中乙型溶素的浓度显著高于血浆中的水平。乙型溶素可作 用于 G+菌的细胞膜，产生非酶性破坏效应，但对 G-菌无效。
第二节 固有免疫应答的作用时相 一、瞬时固有免疫应答阶段
即刻固有免疫应答发生于感染 0~4 小时之内。皮肤黏膜及其分泌液中的抗菌 物质和正常菌群作为物理、化学和微生物屏障，可阻挡外界病原体对机体的入侵， 具有即刻免疫防卫作用。当少量病原体突破机体屏障结构，进入皮肤或黏膜下组 织后，可被局部存在的巨噬细胞迅速吞噬清除。有些病原体如 G-菌可通过直接激 活补体旁路途径而被溶解破坏；补体活化产物 C3b/C4b 可介导调理作用，显著增 强吞噬细胞的吞噬杀菌能力；C3a/C5a 则可直接作用于组织中肥大细胞，使之脱 颗粒释放组胺、白三烯和前列腺素 D2 等血管活性胺类物质和炎性介质，导致局 部血管扩张通透性增强。中性粒细胞是机体抗细菌、抗真菌感染的主要效应细胞， 中性粒细胞浸润是细菌感染性炎症反应的重要特征。在感染部位组织细胞产生的 促炎细胞因子（IL-8，IL-1，和 TNF 等）和其他炎性介质作用下，局部血管内中 性粒细胞可被活化，并迅速穿过血管内皮细胞进入感染部位，发挥强大吞噬杀菌 效应，通常绝大多数病原体感染终止于此时相。
4. NK T 细胞：NK T 细胞是指表面具有 NK1.1 和 TCR-CD3 复合受体分子的 T 细胞，主要分布于肝脏、骨髓和胸腺。NK T 细胞 TCR 缺乏多样性，抗原识别谱 窄，可识别不同靶细胞表面 CD1 分子提呈的共有脂类和糖脂类抗原，且不受 MHC 限制。NK T 细胞的主要生物学功能是：①非特异性杀伤肿瘤、病毒或胞内寄生 菌感染的靶细胞，其杀伤机制与 CD8+CTL 类似；②分泌 IL-4、IFN-γ和 MCP-1α 和 MIP-1β等细胞因子参与免疫调节和介导炎症反应。
二、早期固有免疫应答阶段 早期固有免疫应答发生于感染后 4~96 小时之内。此时，在某些细菌成分如
脂多糖（LPS）和感染部位组织细胞产生的 IFN-γ，MIP-1α和 GM-CSF 等细胞因 子作用下，感染周围组织中的巨噬细胞被募集到炎症反应部位，并被活化，以增 强局部抗感染免疫应答能力。与此同时，活化巨噬细胞又可产生大量促炎细胞因 子和其他低分子量炎性介质如白三烯、前列腺素和血小板活化因子等，进一步增 强扩大机体固有免疫应答能力和炎症反应，产生以下主要反应：①在低分子量炎 性介质作用下，使局部血管扩张，通透性增强，有助于血管内补体、抗体等免疫 效应分子和吞噬细胞进入感染部位发挥抗感染免疫作用；②在 MIP-1α/β和 MCP-1 等趋化性细胞因子作用下，使血管内单核细胞和周围组织中更多的吞噬细 胞聚集至感染部位，使局部抗感染免疫作用显著增强；③TNF 和血小板活化因子 可使局部血管内皮细胞和血小板活化，引起血凝形成血栓封闭血管，从而有效阻 止局部病原体进入血流向全身扩散；④促炎细胞因子 TNF-α、IL-1 和 IL-6 作为 内热源，可作用于下丘脑体温调节中枢引起发热，对体内病原体的生长产生抑制 作用；⑤促炎细胞因子也是引发急性期反应的主要物质，可促进骨髓细胞生成并 释放大量中性粒细胞入血，以提高机体抗感染免疫应答能力；还可刺激肝细胞合 成分泌一系列急性期蛋白，如 C-反应蛋白（CPR）、甘露聚糖结合凝集素（MBL） 和脂多糖结合蛋白（LPS-binding protein, LBP）等，其中 CPR 和 MBL 可激活补 体，进一步增强调理作用和产生溶菌效应。此外，B1 细胞接受某些细菌共有多 糖抗原，如脂多糖、荚膜多糖等刺激后，可在 48 小时之内产生相应以 IgM 为主 的抗菌抗体，此种抗体在血清补体协同作用下，可对少数进入血流的表达上述共 有多糖抗原的病原菌产生杀伤溶解作用；NK 细胞、γδT 细胞和 NK T 细胞则可 对某些病毒感染和胞内寄生菌感染的细胞产生杀伤破坏作用，在早期抗感染免疫 过程中发挥作用。
（一）皮肤黏膜及其附属成分的屏障作用 1.物理屏障： 由致密上皮细胞组成的皮肤和黏膜组织具有机械屏障作用，
在正常情况下可有效阻挡病原体侵入体内。黏膜物理屏障作用相对较弱，但黏膜 上皮细胞的迅速更新、呼吸道黏膜上皮细胞纤毛的定向摆动及黏膜表面分泌液的 冲洗作用，均有助于清除黏膜表面的病原体。
2.化学屏障： 皮肤和黏膜分泌物中含有多种杀菌、抑菌物质，主要包括： 皮脂腺分泌的不饱和脂肪酸，汗腺分泌的乳酸，胃液中的胃酸及唾液、泪液、呼 吸道、消化道和泌尿生殖道黏液中的溶菌酶、抗菌肽和乳铁蛋白等。这些抗菌物 质在皮肤黏膜表面形成抗御病原体的化学屏障。
由软脑膜、脉络丛的毛细血管壁和包在壁外的星形胶质细胞形成的胶质膜组 成。此种组织结构致密，能阻挡血液中的病原体和其他大分子物质进入脑组织及 脑室，从而对中枢神经系统产生保护作用。婴幼儿血-脑屏障尚未发育完善，故 易发生中枢神经系统感染。 （三）血-胎屏障
由母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿的绒毛膜滋养层细胞共同构成。血-胎屏障 不妨碍母子间营养物质的交换，正常情况下可防止母体内病原体和有害物质进入 胎儿体内，从而保护胎儿免遭感染、使之正常发育。妊娠早期（三个月内）血胎屏障发育尚未完善，此时孕妇若感染风疹和巨细胞等病毒，可导致胎儿畸形或 流产。
IL-2 和 TNF 等细胞因子发挥免疫调节作用。 3. γδT 细胞： γδT 细胞是执行非特异免疫作用的 T 细胞，主要分布于
黏膜和上皮组织。γδT 细胞表面抗原受体缺乏多样性，识别的抗原种类有限， 主要是某些病原微生物或感染/突变细胞表达的共同抗原，如感染后产生或表达 于感染细胞表面的热休克蛋白、CD1 提呈的脂类抗原、某些磷酸化抗原和病毒蛋 白等。它们对抗原的识别也与αβT 细胞不同，即可直接识别结合某些完整的多 肽抗原，且不受 MHC 限制。γδT 细胞是皮肤黏膜局部抗病毒感染的重要效应细 胞，对肿瘤细胞也有一定的杀伤作用，其杀伤机制与 CD8+CTL 基本相同。此外， 活化γδT 细胞还可通过分泌多种细胞因子参与免疫调节。
二、固有免疫细胞及其主要作用 在第九章中，对体内执行非特异性免疫功能的固有免疫细胞已经作了较全面 的介绍。本节从中摘要简述如下： 1. 吞噬细胞： 吞噬细胞包括中性粒细胞和单核-巨噬细胞，这些细胞是执 行固有免疫作用的效应细胞，可及时清除入侵体内的病原微生物，在机体早期抗 感染免疫过程中发挥重要作用。感染发生时，在局部某些细菌或其产物（如 LPS）、 某些补体裂解片段（如 C3a、C5a）和促炎细胞因子（如 IL-1、IL-8、MCP-1、TNF 等）作用下，血液中的中性粒细胞、单核细胞及组织中的巨噬细胞可穿越血管内 皮细胞和组织间隙，迁移募集至感染炎症部位，对侵入的病原微生物形成“围歼” 之 势 。 这 些 聚 集 在 炎 症 部 位 的 吞 噬 细 胞 可 通 过 表 面 模 式 识 别 受 体 （ pattern recognition receptor，PRR）与病原微生物表面相应配体，即病原相关分子模 式（pathogen associated molecular pattern,PAMP）结合，或通过表面调理性 受体与 IgG 抗体和 C3b 结合的病原微生物结合，而迅速产生吞噬杀菌效应，使病 原微生物在胞内氧依赖/氧非依赖杀菌系统和多种蛋白水解酶的作用下，被杀伤 破坏、消化降解。中性粒细胞寿命短，发挥吞噬杀菌效应后裂解破坏。巨噬细胞 兼备吞噬杀菌和抗原加工提呈作用；活化后具有杀瘤效应，同时还可释放一系列 细胞因子和其他炎性介质产生免疫调节作用或介导炎症反应。 2. 自然杀伤细胞： 自然杀伤细胞（NK）属固有免疫细胞，是执行机体免疫 监视作用的重要效应细胞。它们无需抗原预先致敏，就可直接杀伤某些肿瘤、病 毒或胞内寄生菌感染的靶细胞；也可通过 ADCC 效应定向杀伤 IgG 抗体特异性结 合的肿瘤和病毒感染的靶细胞。NK 细胞对上述靶细胞的识别机制与 CD8+CTL 不 同，但它们杀伤靶细胞的作用机制基本相同，即通过释放穿孔素、颗粒酶和表达 FasL 使靶细胞溶解破坏和发生凋亡。NK 细胞可被 IFN-γ、IL-12 和 IL-18 等细 胞因子激活，活化 NK 细胞不仅细胞毒作用显著增强，而且还可通过分泌 IFN-γ、
(2）诱导和促进炎症反应的细胞因子： 由活化的 Mo/Mφ产生 IL-1、IL-6、 TNF 和趋化性细胞因子 IL-8、MCP-1 等是促进抗菌性炎症反应的主要细胞因子， 又称促炎细胞因子（pro-inflammatory cytokine），可介导产生如下炎症效应： ①使局部血管扩张，通透性增强，同时促进吞噬细胞和局部血管内皮细胞表达黏 附分子，增强二者之间的黏附作用，促进炎性细胞穿越毛细血管内皮细胞，到达 炎症部位；②介导炎性细胞聚集于感染部位，并使之活化，增强其吞噬杀伤能力； ③刺激骨髓干细胞生成并释放大量中性粒细胞入血，以提高机体抗感染免疫应答 能力；④刺激肝细胞合成分泌多种急性期蛋白，其中 C-反应蛋白（C-reaction protein，CRP）和甘露聚糖结合凝集素（MBL）作为一种分泌型模式识别受体（PRR） 能与某些病原微生物表面相应配体（PAMP）结合，并通过激活补体产生调理作用 和溶菌效应；⑤IL-1、IL-6 和 TNF 作为内源性致热原，可作用于下丘脑体温调 节中枢引起发热。
（3）诱导和增强抗肿瘤作用的细胞因子：巨噬细胞本身杀瘤作用较弱，但 经细菌脂多糖和某些细胞因子如 IFN-γ和 GM-CSF 等作用激活后，能有效杀伤肿 瘤细胞；INF-γ、IL-1 和 IL-12 能促进 NK 细胞增殖并使之活化，可有效增强其 杀瘤作用。
3． 防御素：防御素（defensin）是一组耐受蛋白酶的一类富含精氨酸的小 分子多肽，对细菌、真菌和某些有包膜病毒具有直接杀伤作用。人和哺乳动物体 内存在的α-防御素为阳离子多肽，主要由中性粒细胞和小肠潘尼（氏）细胞产
第十三章 固有免疫细胞的免疫应答 固有免疫应答在机体非特异性抗感染免疫过程中具有重要意义，在特异性免 疫应答的启动、调节和效应阶段也起重要作用。参与固有免疫应答的物质主要包 括：组织屏障，固有免疫细胞，固有免疫分子如补体、细胞因子及具有抗菌作用 的多肽、蛋白和酶类物质。
第一节 参与固有免疫的组织、细胞和效应分子 一、组织屏障及其作用