第13章药物的构效关系

• 结构非特异性药物:药物活性主要取 决于药物分子的各种理化性质，与 化学结构关系不大，当结构有所改 变时，活性并无大的变化，如吸入 麻醉药麻醉乙醚、氟烷等。
RCONH O
青霉素类 药物结构
S CH3
N
CH3
COOH
•
磺胺类
药物结构
O
H2N
S NHR
O
结构特异性药物:作用靶点是特定的 受体、酶及离子通道等，其活性主 要与药物分子与受体的相互作用和 相互匹配有关，化学结构稍加变化， 与受体匹配性发生变化，会直接影 响其药效学性质。
一、寻找新药或先导化合物的基本途径
1
随机发现
例如：青霉素的发现
2
从天然产物得到
临床使用的很多药物是从植物或细菌的培养液中提取到的天然 活性成分。如镇痛药吗啡、抗肿瘤药喜树碱等是从植物中提取 得到的；青霉素、四环素等是由细菌发酵液提取得到的。
中药青蒿→青蒿素→蒿甲醚、青蒿素琥珀酸酯(5倍疗效）
寻找新药或先导化合物的基本途径
反式己烯雌酚
0.72nm
OH
顺式己烯雌酚
双酚A能引起女童早熟吗？
学以致用
• 反式己烯雌酚几何结构与雌二醇几何结构相似，反式 己烯雌酚具有很强的雌激素活性；双酚A与反式己烯 雌酚分子几何结构有相似之处，因此双酚A也有弱的 雌激素作用，能引起女童早熟。
1.45nm
OH 1.45nm
HO
HO
OH
OH
H3C
4.2
奎宁
8.4
3.6～4.3 64 41 62 9
吸收率（%）
pH
4.7～5.0 7.1～7.2
35
30
27
-
36
35
11
41
7.8～8.0 10 5 54
药物在体内的解离度取决于药物的pKa和周围介质pH的
大小。一般情况下，酸性药物随介质pH增大，解离度增 大，分子型药物减少，体内吸收率较低
药物与受体形成复合物后才能产生药理作用，结构特异性药物 能和特定的受体结合，因此这样的药物选择性强，副作用低。
（一）药物与受体的相互键合作用对药效的影响
药物与受体的结合的方式包括共价键、静电力、氢键
、疏水作用力、范德华引力、电荷转移复合物等
H RC
H
H N
受体
RN H3
O
O C 受体
H RN H OC
受体
A、共价键
B、离子键
C、氢键
R N:
O
C 受体
C H H C 受体
C C 受体
D、偶极键
E、疏水键
F、范德华力
难点 理化性质对药效的影响 受体间相互作用对药效的影响
学习要求 重点难点
药物的构效关系 与新药研究知识
授课内容 拓展链接
学习小结 学以致用
第一节 药物的化学结构与药效的关系
第二节 第二节 新药研究知识简介
学习要求 重点难点
药物的构效关系 与新药研究知识
授课内容 拓展链接
学习小结 学以致用
第一节
相同几何结构的化合物会有相 似的药效，如双酚A有弱雌激 素作用；有立体异构的药物， 该药物的不同异构体药效不同 。 第二节
7
通过组合化学和高通量筛选得到
• 组合化学技术可以几天之内测试几千个样品 ： – 采用固相合成或液相合成法小量平行合成;化合物的混合物的合成
• HTS,以分子水平和细胞水平的实验方法为基础，以微板形式作为实验 工具载体，自动地以灵敏快速的检验仪器采集实验数据，进行筛选
8
从药物合成的中间体中发现
• 用于治疗脑梗塞和脑出血的药物依德拉奉，2-苯基-5-甲基吡唑酮，
通过观察药物的临床副作用或者老药新用及
3
Me－too结构改造
小剂量的阿司匹林用于治疗和预防脑血栓。
4
从药物代谢产物中寻找
地西泮→奥沙西泮 羟嗪→西替利嗪 氯雷他定→地氯雷他定
Cl
N
酶
N O CH3 O 氯雷他定
Cl N
N H 地氯雷他定
5
以体内内源性物质作先导化合物
胰岛素 、激素等
6
基于生物大分子的结构设计得到
（三）药物电荷分布对药效的影响
原子的电负性不同，导致药物分子电子云密度分布不均匀，受体大多是 蛋白质，而蛋白质是由肽组成的，其电子云密度分布也是不均匀的。 根 据电性的同性相斥异性相吸原理，药物的正、负电荷和受体的负、正电 荷产生静电引力 结合较好。
如普鲁卡因氨基供电子，使苯环对位上羧基氧电子密度大，易与受体的 正电部位结合，而硝基卡因，由于硝基的吸电子作用，降低苯环对位羧 基氧上的电荷密度，使与受体的结合弱，没有麻醉活性。
代谢 消除
代谢物
组织
血浆蛋白
排泄
对药效影响较大的主要是溶解度、分配系数和解离度。

（一）溶解度和分配系数对药效的影响
药物的脂水分配系数P是药物在有机相中和水相中分配 达到平衡时的浓度Co和Cw的比值，即P=Co/Cw P值增大，药物的脂溶性增加
• 局部麻醉药基本结构均由亲脂部分、中间 连接部分、亲水部分三部分组成。
第十三章 药物的构效关系与 新药研究知识简介
背景介绍
• 新药研究的主要目的是发明、发现结构新颖 并且安全、有效的新药，新药研究的重点是 发现先导化合物及优化先导化合物，从而开 发出在临床上使用的、可用于治疗各种疾病 的安全、有效的药物。
实例： 青霉素的发现 磺胺类药物的发明 青蒿素的发现
主要内容
蛋白3V3M与 其配体结合 情况：
中间绿色为 药物分子，A 、B、C、D 为四个主要 结合点，周 围为蛋白的 部分氨基酸
1．几何异构对药效的影响
几何异构相似的化合物往往会有相似的药理作用
如雌二醇与反式己烯雌酚几何异构相似，后者有较好的雌激素作用
OH 1.45nm
HO
雌二醇
1.45nm
OH HO
HO
学习要求 重点难点
药物的构效关系 与新药研究知识
授课内容 拓展链接
学习小结
学以致用
单选题 多选题 问答题 案例分析
药物的化学结构与药效的关系
CH3CH2OCH2CH3
O
R1 R2
NH 巴比妥类
O N O 药物结构
H
结构非特异 性药物 乙醚
• 药物的化学结构与活性的关系，简 称构效关系（Structure Activity Relationships，SAR）
pKa的计算方法如下：
酸性药物：RCOOH + H2O 碱性药物： RNH2 + H2O
RCOO- + H3O+ RNH3+ + OH-
pKa=pH-log [RCOO-] [RCOOH]
pKa=pH-log [RNH2] [R NH3+]
解离度对药效的影响
药物
pKa
水杨酸
3.0
阿司匹林 3.5
苯甲酸
酮（中性）
卤素（中性） O
羧酸（酸性）
F
COOH
芳胺（弱碱性）
N HN
N 芳胺（弱碱性）
烃基胺（碱性） O
F
COOH
O
F
COO
HN H
N
N
胃（pH1.0-3.5 ）
HN H
N
N
十二指肠（pH-4）
• 引入如下基团及其作用。
• 1．烃基：可以增加脂溶性 • 2．卤素：可影响药物的电荷分布、脂溶性和作用时间，
➢ 受体（receptor）是一种具有立体结构的生物大 分子，大部分为蛋白质，这些蛋白质由氨基酸组 成，主要为糖蛋白和脂蛋白，有时也将酶、核酸 和膜聚合体等包括在内，统称为受体。
➢ 具有相同药理作用的药物，其化学结构具有相同 或相似的部分，这部分相同或相似的结构称为药 效团（pharmacophore）
C
受体
H3C N
H3C H HO
OH
B
OH
A
C
受体
H3C N OH
H3C H H
B
OH
OH
A
(R)-(-)-异丙肾上腺素
(S)-(＋)-异丙肾上腺素
3．构象对活性的影响
构象对药物分子与受体相互作用时的互补性影响很大，不同构象的药 物分子，生物活性有着较大差异。受体的作用部位一般有高度立体选择 性，受体只能与药物多种构象中的一种结合。只有被受体识别并与受体 结合的构象，才能产生特定的药理作用。
增强与受体的电性结合作用 • 3．磺酸基：可以增加药物的亲水性和溶解度 • 4．羧基：羧基可增加生物活性 • 5．酯基：酯基的脂溶性增强，容易被吸收和转运，其
生物活性也较强 • 6．酰胺基：与生物大分子形成氢键能力更强，增强与
受体的结合作用 • 7．胺基：胺基的化合物易与受体蛋白质的羧基结合 • 8．醚类：化合物易于通过生物膜，有利于药物的转运
C
CH3
HO
雌二醇
反式己烯雌酚
双酚A
2．光学异构体对活性的影响
有些药物分子中存在一个或多个手性中心，就有光学异构体存 在,互为光学异构体的药物分子药理活性也有所不同
药物与受体结合时的较高的立体选择性。如R-(-)-异丙基肾上腺 素作为支气管舒张剂，比S-(+)-异丙基肾上腺素强800倍；是因为 前者与受体有A、B、C三个结合部位 ，而后者只有A、C两个结 合部位，故活性下降
从体内分离得到蛋白质，用X-射线单晶衍射技术或核磁共 振技术，得到这些大分子晶体或蛋白质与配体(药物)所形成 的复合物的三维结构，进一步采用计算机分子模拟技术， 分析计算受体与药物结合部位的性质，如疏水场、静电场、 氢键作用等位点的分布，计算出作用力的大小，分析药效 团的模型，搜寻与受体作用位点相匹配的分子