药效学

– QSAR (定量的构效关系) – 3D-QSAR (三维定量构效关系)
40
第四节
药物作用机制
Chapter 3
41

药物的作用来自于药物与机体生物大分子之间 的相互作用。 作用机制：
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 理化反应 参与或干扰细胞代谢 影响生理物质转运 改变酶的活性 作用于离子通道 影响核酸代谢 影响免疫功能 基因治疗和基因工程药物 非特异性作用 作用于受体
DP
(抗原) 药物不同， 反应相同。
1. 反应与药物效应无关； 2. 反应程度与剂量无关； 3. 预先敏化过程。
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6. 特异质反应
遗传变异：
G-6-PD↓
服用磺胺后溶血
1. 反应与药物作用一致； 2. 反应程度与剂量相关；
3. 不需敏化过程。
18
药物即毒物，利弊并存 ，必须权衡，正确应用
19
Chapter 3
最大效应 (maximum effect)
在一定剂量 范围内，效 应与剂量成 正比
剂量达阈 值方产生 效应
药物浓度
24
100%
效应强度
50%
最小有效 浓度（阈 浓度）
半最大效应浓度
(EC50): 引起 50% 最大效应的量
0
药物浓度
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最小有效剂量 or 最低有效浓度 （阈剂量 or 阈浓
度）
model theory )：
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5. 受体与药物的相互作用
受体结合量与效应的关系：
D+R
DR
E
[D][R] 反应平衡时： KD (解离常数) = DR 受体总量[RT] = [R] + [DR]， 故： DR RT D = KD + D
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受体相对结合量（[DR] / RT）决 定效应的相对强弱（E/Emax）
不一定能避免.
药源性疾病(Drug-induced disease)：少数较 严重的ADR，较难恢复. eg, 庆大霉素导致神经性 耳聋.
10
1. 副反应
1. 治疗剂量 2. 选择性低 3. 轻微而可逆
11
唾液分泌
口干 扩瞳 心率 解痉
12
Atropine
阿托品 M-R blocker
抑制瞳孔括约肌 解除迷走神经对 心脏的抑制
E E max

[ DR ] [ RT ]

[D ] K D [D ]
V V max

[S ] K m [S ]
3. Langmuir等温吸附公式
σ
1 K
(σ
max
σ )[ A ]
[ A] [B]
4. Henderson-Hasselbach方程式
log[ H

] log K log
药物的效应是通过与机体的生理过程相互作用而
产生的.
3
一、药物作用& 药理效应
药物作用：对机体细胞的初始作用，动因
– 特异性：药物的构型、电荷、分子大小 药理效应：引起的机体反应，结果 – 兴奋 ＆ 抑制 – 衰竭： 过度兴奋导致 – 直接作用 ＆ 间接作用 – 局部作用 ＆ 全身作用 – 选择性：药物分布、组织细胞的结构及生化机能等
A
[ A ]2 K
A
pA 2 log K A
反映拮抗药的拮抗强度，pA2越大，所需 拮抗药浓度越小，拮抗作用越强 60
Ⅱ. 非竞争性拮抗药

作用于靶体的不同部位，或不同的靶体但效 应上有关联，从而影响配体的效应
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构：
– – – – – –
基本骨架 活性基团 侧链长短 立体异构（手性药物） 几何异构（顺式或反式） ……
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化学结构完全相同的光学异构体，作用可
能不一定相同，
– 多数药物的左旋体具有药理活性，如左旋氯霉 素，左旋咪唑等； – 少数药物右旋体具有较高的药理活性，如奎尼 丁、乙胺丁醇等。
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合理药物设计：
抗原部位
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3. 受体的特性
灵敏性（ sensitivity ）
特异性（ specifity ） 饱和性（ saturability ）： – 竞争 可逆性（ reversibility ）
多样性（multiple-variation）： – 受体亚型
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4. 受体理论
占领学说(Occupation
副反应较多.
多种病因或诊断未明时，广谱药物也有其
方便之处.
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二、治疗作用 & 不良反应
治疗
副反应 毒性反应
药物 作用
不良反应
后遗效应 停药反应
变态反应
特异质反应
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三、不良反应 (ADR)
与用药目的无关.
多数ADR是药物固有的效应，可预知，但
E E max
K
[D ]
D
[D ]
E E max
[D ] K D [D ]
E E max
y a
10
log[ D ] log[ D ]
K D 10
10
y a
x b x
x x
b 10
直 方 双 曲 线
半 指 数 曲 线 （ S 型 49 ）
1. 量效关系式 2. Michaelis-Menten公式
[ D ] [ R ] [ DR ] E E E max E [ DR ] [ DR ] [ RT ] E max [ RT ]
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E max [ R T ]
53
6. 作用于受体的药物分类
激动药 – 完全激动药 = 100％ – 部分激动药 0% < < 100% 拮抗药
Chapter 3 Pharmacodynamics
药物效应动力学
1
第一节
药物的基本作用
Chapter 3
2
药物作用的基本原则
药物不能产生新作用，只能调节已有的功能. 药物是双刃剑.
– 既有治疗作用，又有毒副作用.
药物的同一作用，在某些情况下是治疗作用，
在另外一些情况下是不良反应.
– e.g.甲地孕酮
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A 和 B：
相同的TI，
但不同的斜率
34
Safety range (安全范围): ED95和TD5之间的距离。 Therapeutic Window (治疗窗) : 产生治疗效应的药物浓度范围。
适应多数人，少数可有毒性或无效。
35
36
第三节
构效关系
Chapter 3
37
构效关系
药物作用的性质首先取决于药物的化学结
[ D ]o K D [ D ]o E E max [D ]A K D [D ]A KD K
A
[ A]
[D ]A [ D ]o
1
[ A] K
A
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拮抗指数 (pA2)
当[D]A比 [D]O大一倍时，将[A]的浓 度称为半拮抗浓度[A]2。
[D ]A [ D ]o 2 1 [ A ]2 K
theory )：
– 1926 Clark , 1937 Gaddum 分别提出. – 1954 Ariens修正：内在活性 – 1956 Stephenson：储备受体，沉默受体
速率学说(Rate
theory )：
– 1961 Paton：效应取决于药物分子与受体的碰撞 频率.
二态模型学说(Two
即EC50时, KD=[D]
KD值为EC50时的药物浓度值
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参数
KD & 亲和力(affinity): – KD与亲和力成反比 – KD = EC50 – pD2 =-logKD, 与亲和力成正比 Emax & 内在活性(intrinsic activity, α) – 100% 0 – Emax 代表药物的效能 – Emax 还反映药物的内在活性
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29
质反应
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半数有效量
(ED50) 半数中毒量 (TD50 / TC50) 半数致死量 (LD50)
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Some Acute Oral LD50 Values
Category Practically nontoxic Slightly toxic Moderately toxic 15 000 10 000 5 000 4 900 750 500 250 50 13 5 3 0.4 Mouse Rat Rat 乙醇 氯化钠 阿托品 Dose
最大效应 （Emax）：效能（efficacy） 半最大效应浓度（EC50 ） 效价强度（Potency） 斜率（Slop）
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Response
B C A
Log concentration
效价强度：A＞B＞C 效能：A＜B＝C 斜率：A=B ＜C
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评价一个药物，效能重要， 还是效价强度重要？
A
相当于 K D 值变大，亲和力降低；
+
[ A] K D (1 [D] [ A] K
A
) [D]
但内在活性
不变。
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Agonist alone
Agonist + antagonist
Increased agonist + antagonist
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激动药 ＋递增剂量 的竞争性拮抗药 激动药 最大效应（%）
以上公式的相似性，正说明了分子间相互作用具有普遍 性的定量规律，药物与靶体、酶与底物、抗原-抗体、氧-血 红蛋白……。