奥贝胆酸合成工艺研究

奥贝胆酸合成工艺研究
品种简介:
OH
化学结构式:
中文名称：奥贝胆酸
英文名：Obeticholic Acid
商品名：Ocaliva
分子式：C26H44O4 分子量：420.63
CAS 登记号：459789-99-2
研发公司：In tercept Pharmaceuticals
上市时间：2016年5月27日
药物类别：1类药新分子实体，优先审查
适应症：原发性胆汁性肝硬化
剂型规格：片剂5mg/10mg
售价：$5776.00（5mg*30）
产品简述：
OCALIVA的活性成分是奥贝胆酸（obeticholic acid），奥贝胆酸是一种半合
成的鹅去氧胆酸，也是法尼酯衍生物X受体（FXR）的特异性激动剂，FXR是表达于肝脏和小肠中的一种核受体，是胆汁酸、炎症、纤维化、代谢通路中的关键调节因子。

奥贝胆酸活化法尼醇X受体，间接一直细胞色素7A1
（CYP7A1）的基因表达，CYP7A1是胆酸生物合成限速酶。

奥贝胆酸由
In tercept制药公司研发成功，用于对旧标准治疗药物熊去氧胆酸没有充分应答或不能耐受的患者。

奥贝胆酸是一个新的分子实体，尚未经批准用于其他适应症。

Ocaliva旨在
增加胆囊的胆汁，药物在临床研究评估涉及216人，常见副作用包括皮肤瘙
痒、疲劳、腹痛、喉咙痛、眩晕和便秘。

奥贝胆酸被授予孤儿产品开发办公室
授予的孤儿药。

OCALIVA 片剂以5mg 和10mg 的剂量用于口服给药。

片剂含奥贝胆酸为活性成分及以下非活性成分：微晶纤维素，羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁。

膜包衣是含有聚乙烯醇部分
水解的二氧化钛，聚乙二醇（聚乙二醇3350），滑石和氧化铁黄的Opadry II （黄色）。

二、与同类药物相比的特点和优势
原发性胆汁性肝硬化（PBC），也即原发性胆汁胆管炎，是一种慢性肝内胆汁淤积型疾病。

患者早期通常无症状，1/3患者在几年后出现乏力和皮肤瘙痒症状。

通过血清碱性磷酸酶（ALP）升高是PBC最常见的生化异常。

PBC发病高峰为40到60岁，随着时间的推移，PBC发展为肝纤维化、肝硬化、肝代谢失调，最终死亡。

PBC是一种罕见的疾病（每100000名居民患病率1.91到40.2）, 患者主要为女性（女比男10:1）。

熊去氧胆酸（UDCA ）是唯一获批用于治疗PBC的药，于1997年在美国获得批准，熊去胆酸能促进胆汁分泌，对抗疏水性胆酸所致的干细胞凋亡及坏死，是目前的治疗PBC标准。

据估计，高达40%的UDCA治疗患者对UDCA 具有次优反应。

3期临床试验针对熊去氧胆酸治疗不充分或对其不耐受的患者。

OCALIVA 的活性成分是奥贝胆酸（obeticholic acid），是鹅去氧胆酸（CDCA）的半合成类似物。

奥贝胆酸作用机制与UDCA不一样，是法尼酯衍生物X 受体（一种调节胆汁酸稳态的核受体）激动剂，亲和力比CDCA 高约100 倍。

三．知识产权和国内申报情况
1. 知识产权简述：奥贝胆酸最早是由意大利佩鲁贾大学的PELLICCIARI ROBERTO 发现并
申请专利，于2002年提交的PCT国际申请（国际公开号WO02072598A1），并陆续在欧美日等主要国家获得授权。

化合物专利尚未进入中国；工艺专利
CN105102425A;晶型专利，WO2013192097报道了奥贝胆酸的晶型A、C、
D、F、G和晶型1 （无定形），该PCT专利指定国包括中国。

申请的权利要求多达106项，申请保护奥贝胆酸晶型C、奥贝胆酸1型（由C型结晶奥贝胆酸转化而来）制备方法及奥贝胆酸相关杂质。

2•国内申报情况
简述：目前国内还没有上市销售，In tercept制药公司将奥贝胆酸在中日韩地区的销售权授予日本住友制药公司，而住友制药尚未于中国申报奥贝胆酸，国内也暂无其它企业申报。

四、市场情况
同类药及所调研品种的市场情况
奥贝胆酸最主要的竞品和替代品是熊去氧胆酸。

血清抗线粒体抗体是诊断
PBC的特异性指标，熊去氧胆酸（UDCA ）是惟一经随机对照临床试验证实的治疗PBC安全有效的药物。

熊去氧胆酸能够促进胆汁分泌，对抗疏水性胆酸所致的肝细胞凋亡及坏死、及某些免疫调节作用，是目前国内外推荐治疗PBC的
首选药物。

2015年我国熊去氧胆酸市场有8.5亿左右，但95%的样本医院市场被进口产品霸占”，福克大药厂市场占有率最大，2015年优思弗在中国的销售
额达6.6亿人民币，见下图。

识到这一点，肝脏极具弹性，因此能够携带大量炎症很长一段时间没有出现具 体症状。

奥贝胆酸在PBC 方向并不诱人，市场大的是 NASH 适应症，该适应症 获FDA 突破性药物资格。

2015年，我国NASH 药物的市场已达90亿元，即便 是未来5年的复合增长率降至5%，2020年的市场规模也将达115亿元。

据日 本住友制药的NASH 二期临床试验结果来看，奥贝胆酸 40mg 以上的剂量才出 现统计学差异，疗效并不像欧美那么好；根据 FDA 说明书，奥贝胆酸在5mg 的剂量下产生瘙痒反应，NASH 剂量若加至40mg ，瘙痒的严重程度还无从得 知；奥贝胆酸在PBC 三期临床中，有3%的患者出现严重的心血管事件，这种 情况是否会随着剂量的增加而放大有待 NASH 临床数据支持。

总之，NASH 适 应症要在2022年以后才会上市，届时有可能有两个竞争对手在 OCALIVA 之前 获批，而且OCALIVA 的化合物专利也将到期，市场表现如何，一切都有望观 察。

四川科瑞 4%
DR.fol k
2015年熊去氧胆酸的样 W 院市场格局
2015年保肝降酶药样本医院市场分布
:
Daewo ong 11%
Bruschetti ni
其它
1%
JOuuKI 250000 200000 150000 100000
20O& 2007 200B 2009 2010 2011 2012 2013 JOU 2015
II 1■
五、逆合成分析
奥贝胆酸是一种半合成的6-乙基鹅去氧胆酸，基本结构由一个B 型甾体母核和 四个取代基构成。

主要有两条合成路线：（1 ）由7-酮胆烷酸与卤代烷发生取
代反应制得；（2） 7-酮胆烷酯先生成烯醇硅醚再与乙醛发生羟醛缩合反应制 得。

逆合成分析如图所示。

六、合成路线综述
药物的合成 药渡
我国PBC 患者仅几万人，批的是二线用药，辅助熊去氧胆酸或者在熊去氧 胆酸不耐受时使用，排除就诊率因素，选择奥贝胆酸治疗的人不多。

随着肥胖 的流行，非酒精性脂肪性肝炎（NASH ）的发病率有所增加，影响糖尿病、胰 岛素抵抗和/或高
甘油三酯血症的患者。

这种情况可以潜伏数十年而没有患者意
路线1（参考文
参考文献：Steroids 2012,77,1335-1338
J.Med.Chem.2002,45,3569-3572 路线中关键步骤（乙基化）的产率很低，使得总收率为
路线2（参考文献）:
奥贝胆酸
参考文献：WO2006122977A2
总收率为24.6%
七、工艺路线评价
路线一：
文献中，以7-酮鹅去氧胆酸为起始原料，经过3-羟基保护，烷基化并酯化，羰基还原和酯水解，四步反应合成奥贝胆酸。

路线中的关键步骤（烷基化）的产率很低
（12% ），使得总产率仅为3%。

该路线中，使用碘乙烷代替溴乙烷，并使用PPTS作为3-羟基的去保护试剂，避免后续的酯水解步骤，使这步收率提高到37%，总收率提高到20%。

此路线的优点是步骤少，但是每步反应都需要色谱柱纯化，使生产成本高，不适合
工业化生产，此外，烷基化步骤使用的HMPA已经证实为致癌物质。

路线二：文献中，以7-酮鹅去氧胆酸为起始原料，以次氯酸钠选择性氧化鹅去氧胆酸得到7-通鹅去氧胆酸（1），用苄溴与化合物1形成苄基酯，在钯碳氢化催化反应中可迅速脱去苄基，避免了水解步骤。

再经一步烯醇硅醚化化反应得到化合物6，再经Pd/C加氢，硼氢化钠还原，共7步反应合成奥贝胆酸，，总收率为24.6%。

虽然步骤多，但是不需要通过色谱柱对中间产物进行纯化，也避免了使用高毒性试剂HMPA,适合工业化生产。

综合考虑，选择第二条路线并对其进行优化。

八、合成技术路线机理分析
拟采用路线：
通过对上述两条路线的总结和分析，我们选择路线二作为了奥贝胆酸的合成路线，并进行优化。

在第一步选择性氧化鹅去氧胆酸中，将氧化剂次氯酸钠换为
了NBS,以NBS作为氧化剂时，操作简单，粗品收率在86.5%以上，高于以次氯酸钠为氧化剂的反应。

在第二步酯化反应中，以K2CO3为催化剂时反应效果
更好，且后处理简单。

在最后的还原反应中，先进行氢化还原化合物7再还原羰基，反应收率更高。

coon
'OH
H
H
N-lBr
COOH
coon
6
COOH COOH
NaBH4
H
50%NaOH,H2O,heat
COOH
九、小结
奥贝胆酸（obeticholic acid）由Intercept公司研发，2016年5月经FDA批准上
市，适应症为原发性胆汁性肝硬化（PBC），国内暂未上市。

奥贝胆酸是一种半合成的鹅去氧胆酸，也是法尼酯衍生物X受体（FXR）的特异性激动剂。

2015年Evaluatepharma 预测奥贝胆酸在2020年的销售额为18亿美元，汤森路透的预测达26亿美元。

2016年5月27日奥贝胆酸终不负众望，作为PBC二线药物的角色，获得了FDA的上市批准。

然而PBC是一种罕见病，全球范围内的发病率约为百万分之二十，人们对奥贝胆酸的期待，是其在治疗非酒精性脂肪性肝炎方面的优秀表现。

目前国内还没有上市销售，In tercept 制药公司将奥
贝胆酸在中日韩地区的销售权授予日本住友制药公司，而住友制药尚未于中国申报奥贝胆酸，国内也暂无其它企业申报。

国内已有同行着手于奥贝胆酸的合成，奥贝胆酸未来在NASH适应症方面的前景广阔，但也有风险。

本文欲以价格相对便宜的鹅去氧胆酸为起始原
料，针对选定路线存在的问题进行修改，经6步反应合成奥贝胆酸。

十、参考文献
[1]E valuate pharma, World Preview 2015, Outlook to 2020
[2]汤森路透，2016年值得关注的药物预测
[3]I ntercept pharma, Intercept Pharmaceuticals Announces Results of Phase 2 Trial of OCAin NASH Patients in Japan, 2015.10.28
[4]F ULL PRESCRIBING INFORMATION: CONTENTS, , label.
[5]C ENTER FOR DRUG EVALUATION AND RESEARCH, APPLICATION
NUMBER: 2079990rig1s000, SUMMARY REVIEW, .
⑹ WO2006122977A2
[7]S teroids 2012,77,1335-1338
[8]J.Med.Chem.2002,45,3569-3572
[9]卓超，吴达俊等，熊去氧胆酸的制备方法.CN 1308085A.2000.12.28
[10]邱玥珩，曹忠诚等，奥贝胆酸及其有关物质的合成，中国医药工业杂志，
2016,47（4）.。