药物研发中的非临床安全性研究—廖明阳

内容介绍
新药研发过程中非临床安全性研究的地位 全程式安全性评价在药物研发中的应用 新药非临床安全性评价的基本原则 药物非临床安全性评价研究内容与基本要求 毒代动力学在药物非临床安全性评价中的应用
全程式药物安全性评价新模式介绍
新药发现阶段药物安全性评价 新药临床前阶段安全性评价 新药临床研究阶段安全性再评价 新药上市后安全性再评价
毒理学研究
全身用药毒性
局部用药毒性
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发现毒理学
一般毒性
特殊毒性
致癌性 遗传毒性 生殖毒性 局部耐受性、过敏、 依赖性、免疫毒性 光敏和其它试验等
目 了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等， 的 为临床方案提供参考、预测出现的毒性反应，制订临床防护
新药临床前安全性评价的利弊权衡
临床前研究结果评估：
利－是指药效或疗效，弊－是指毒性或毒副作用 毒性特点：（主要症状、毒性大小、靶器官、可逆性） 安全范围：（LD50/ED50、LOAEL、NOAEL） 同类药比较：了解程度及优势（有效性和安全性） 适应症背景：治疗谱、毒性大小（安全范围）、性质和
药物研发中的非临床安全性研究
廖明阳 军事医学科学院度物药物研究所 国家北京药物安全评价研究中心
20110518
内容介绍
新药研发过程中非临床安全性研究的地位 全程式安全性评价在药物研发中的应用 新药非临床安全性评价的基本原则 药物非临床安全性评价研究内容与基本要求 毒代动力学在药物非临床安全性评价中的应用
早期可预测性 人体相关性：注意量化（毒代暴露量）
利弊权衡－是一个综合性的评价过程（系统工程）
全程式新药安全性评价研究新模式内容之三
新药临床安全性再评价的目的
临床前研究结果并不能完全推测临床研究结果，动物模 型也不能完全复制出人体发生的疾病。
临床中存在联合用药产生药物相互作用问题。 药物在临床使用中发现毒副作用，需进行毒性机制研究
头孢曲松钠的安全使用问题（与钙使用，婴儿死亡） 静脉输注人免疫球蛋白引起丙肝抗体阳性率增加 甲磺酸培高利特撤市（心脏瓣膜病） 马来酸替加色罗撤市(心肌梗死、脑卒中） 含钆造影剂的安全问题（肾源性纤维化病） 罗格列酮的安全性受质疑（心梗和心源性死亡） 注射用甲氨蝶呤、阿糖胞苷中混入长春新碱（N受损） 感冒药禁用于2岁或以下儿童（死亡） 哺乳妇女服用可待因可能导致婴儿发生严重不良反应 硫酸普罗宁与胸腺肽注射剂可引起严重不良反应
全程式新药安全性评价研究新模式内容之二
药物临床前阶段的安全性评价
GLP－国际上安全性研究实验室共同遵循的规范。
1. 提高药品非临床研究的质量； 2. 确保实验资料的真实性、完整性和可靠性； 3. 提高科学数据的质量和有效性，促进实验数据的国
家间相互认可； 4. 保证人民用药安全，为人类健康服务。
全程式新药安全性评价研究新模式内容之二
Tronan严格限制使用 Raxar Hismanal息斯敏 Rotashield
Renzulin Propulsid Lotonex
Phenylpropanolamine baychlor
降血压药/钙通道抑制剂 止痛药
抗生素 喹诺酮抗生素 抗组胺药 轮状病毒疫苗
治疗Ⅱ型糖尿病药 烧心 过敏性胃肠综合症
调节血脂药 降低胆固醇
致死性相互作用（抑制肝酶） 肝损伤
肝/肾损伤 QT间期延长（致死） 药物相互作用 肠梗阻
肝损伤 心律不齐/致死 缺血性结肠炎
出血性休克 横纹肌溶解/致死
安全性因素对药物研发的影响
药物撤出市场的原因 人体药代试验不恰当 临床缺乏疗效 动物毒性试验 人体副作用 经济因素 其他
总撤出的百分率 39 30 11 10 5 5
措施、保证受试者用药安全
创新药物的基本要求
稳定
质控 安全 有效
药物的基本属性（安全性、有效性、稳定性、可控性），在一定意 义上，由药物的化学结构所决定 药物分子设计是实现新药创制的主要途 径和手段
20世纪重大药害事件
甘 汞： 汞中毒，
死亡585人
醋 酸 铊： 铊中毒，
死亡1万人
氨基比林： 粒细胞缺乏症， 死亡2082人
临床前药物安全性评价的主要内容
单次给药毒性试验（急性毒性试验） 重复给药毒性试验（长期毒性试验） 遗传毒性试验 生殖毒性试验 安全性药理学试验（一般药理学） 致癌性试验 药物依赖性试验 特殊毒性试验（过敏性、局部刺激性、溶血性）等 免疫原性试验 毒代动力学实验
全程式新药安全性评价研究新模式内容之二
磺 胺 酏： 肝肾损害，
死亡107人
非那西丁： 肾损害、溶血， 死亡500人
碘二乙基锡： 神经毒性、脑炎、失明，死亡110人
反 应 停： 海豹样畸形儿10000多， 死亡5000人
异丙肾气雾剂：严重心律失常、心衰， 死亡3500人
氯碘喹啉： 骨髓变性、失明、受害7856人，死亡5%
心 得 宁： 眼-皮肤-粘膜综合征， 受害2257人
已审批药物的副作用与从市场撤出举 例（1990-）
年份
药物
适应症/分类
1991 Enkald恩卡尼 上市４年 抗心律失常药物
副作用 作用于心血管，突然死亡
1992 Temafloxacin替马沙星
Baidu Nhomakorabea
抗菌类药
肾损伤
1998 1999
2000 2001
Poslcor(mibefradll) Duract(bronfenac sodium)
统计发现，在所有的药物临床试验与应用中，不良反应种 类出现的概率是： 在一般动物毒性试验中只占３５％左右； 在Ⅰ期人体耐受试验中只有２０％； 在Ⅱ、Ⅲ期临床试验的出现率是３５％； 在Ⅳ期临床试验时出现７０％； 到市场销售时全部副作用才陆续出现。
全程式新药安全性评价研究新模式内容之三
2007年10大药物不良反应事件回顾
寻找解毒药物。 部分试验可以在药物进行临床研究中才开始进行。 临床研究中有时会出现药物引起的特异质毒性反应。 特需药品免做临床前安全性评价研究的药物。
全程式新药安全性评价研究新模式内容之三
新药临床试验安全性评价的局限性
药品上市前动物毒性研究的局限性 药品上市前人体临床试验伦理范围的局限性 药品上市前人体临床试验科学性研究的局限性