复发性流产与自身免疫性疾病

复发性流产与自身免疫性疾病

自身免疫性疾病（autoimmune disease ，AID）约占复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）病因的15%，RSA的病因中最常见的AID为抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS），另外还有系统性红斑狼疮（systemic lupuserythematosus，SLE）、干燥综合征（Sjogren’ssyndrome，SS）、类风湿关节炎（rheumatoidarthritis，RA）、系统性硬化症（systemicsclerosis，SSc）和未分化结缔组织病（undifferentiatedconnective tissue disease，UCTD）等。这些疾病产生自身抗体，可导致凝血和免疫功能紊乱，进而导致妊娠失败。AID合并RSA的患者妊娠前后需要妇产科与风湿免疫科共同管理，本文将分别介绍常见AID合并RSA的诊断和治疗。

1 RSA合并APS

1.1 定义及发病机制APS是一种病因广泛，发病涉及临床多学科的AID，是由抗磷脂抗体（antiphospholipid antibody，APL）与自身磷脂抗原相互作用引起的动静脉血栓形成、动脉粥样硬化、RSA、胎死宫内等一系列症状的综合征。APS的发病机制主要包括由APL与内皮细胞、滋养层细胞、自然杀伤细胞等靶细胞上的自身抗原相互结合，进而产生炎症相关因子，激活补体后的级联反应为核心的机体免疫活动和损伤。这些免疫活动和损伤可导致血栓形成、滋养层细胞破坏等。最终将导致产科相关不良事件发生。

1.2 APS诊断标准目前仍采用2006年悉尼国际APS会议修订的分类标准（见表1）。近几年学者们也逐渐认识到分类标准外一些临床表现和抗体检测，值得进一步关注。

1.3 APS治疗目前，推荐主要的治疗方案为小剂量阿司匹林（low dose aspirin，LDA）联合低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）抗凝治疗。孕前使用LDA，一旦发现妊娠，联合应用预防或者治疗剂量的LMWH至分娩前。有专家建议根据患者病史和抗磷脂抗体是否转阴决定LDA和LMWH的用药时间和剂量，没有血栓史、无其他自身免疫性疾病、既往仅早期流产史的低危患者可减少药物的使用时间和剂量。近年来，众多国际指南均推荐在使用LDA 和LMWH的基础上添加羟氯喹治疗APS合并RSA，可获得更好的妊娠结局，必要时可添加小剂量糖皮质激素如醋酸泼尼松等。抗凝剂和免疫抑制剂的使用方法可参照《低分子肝素防治自然流产中国专家共识》及《复发性流产合并风湿免疫病免疫抑制剂应用中国专家共识》。

2 RSA合并SLE

2.1 定义及发病机制SLE是一种多因素参与、自身免疫介导的弥漫性结缔组织病。遗传因素、性激素和环境因素相互作用，引起自身免疫调节功能紊乱，突出表现为B细胞功能亢进，产生多种自身抗体，导致多个系统和器官受累，血管病变是其基本病理变化之一，妊娠期常累及胎盘血管。SLE孕妇和胎儿发生严重并发症的风险明显高于正常人群。30%∼80%SLE患者血清中存在APL，这些患者发生严重产

科并发症和不良妊娠结局风险更大，其中RSA是SLE最常见的妊娠并发症之一。

2.2 SLE的诊断标准采用2012年SLICC制定的SLE诊断标准。见表2。

2.3 治疗RSA合并SLE者首先应联合产科和风湿免疫科进行妊娠风险评估，已经妊娠者应评估继续妊娠的母胎风险，根据病情进行个体化治疗，必要时进行多学科联合诊治。对合并SLE的RSA患者推荐于备孕期即开始使用LDA及小剂量免疫抑制剂，对于APL阴性且无高危因素的SLE患者可在妊娠晚期给予预防剂量的LMWH。APL 持续中高滴度阳性且有血栓病史、家族史的SLE患者应用治疗剂量LMWH。对既往联合使用LDA和预防剂量LMWH仍然发生不良妊娠事件且无高危因素的SLE患者推荐联合使用LDA和治疗剂量LMWH。免疫抑制剂的使用首选羟氯喹和糖皮质激素，如果不能耐受或无效可使用环孢素、他克莫司等免疫抑制剂，必要时可进行IVIG（静脉输注免疫球蛋白）和血浆置换。如病情仍然不能得到有效控制，为了挽救患者的生命，可使用环磷酰胺冲击治疗，同时应考虑终止妊娠。

3 RSA合并UCTD

3.1 定义及发病机制目前，UCTD定义为患者出现1种或1种及以上结缔组织病的症状或体征，以及1种或1种以上自身抗体（如抗核抗体、抗SSA抗体等）阳性，病程持续1年以上，但又不符合任何结缔组织病诊断标准的自身免疫病。可能是自身免疫异常到结缔组

织病的一种过渡状态。研究已经证实，UCTD会增加流产、早产、子痫前期、胎死宫内、新生儿低出生体重、胎儿及新生儿心脏传导阻滞和新生儿狼疮的发病风险，妊娠也会加重UCTD的病情或增加UCTD 向某种结缔组织病的转化风险。Spinillo等研究显示，UCTD与对照组发生妊娠不良事件的比值比为2.81。UCTD对妊娠和胎儿的影响明确，包括流产/死产（3.23%）、子痫（11.29%）、胎儿生长受限（8.06%）、早产（3.23%）、新生儿先天性心脏传导阻滞、新生儿狼疮等。与此同时，妊娠会增加部分UCTD的患者发展为结缔组织病等风险。大多数UCTD患者ANA阳性，近40%的患者呈现多种抗体阳性。影响妊娠的病理机制为免疫相关性抗体可通过影响血小板活性、凝血或抗凝机制损伤血管内皮细胞而诱发血栓形成，从而影响了胎盘的血管形成和子宫的血流动力学，对胚胎着床、胎盘的形成以及胎儿胎盘的生长发育产生负面影响。

3.2 诊断UCTD的诊断目前还缺乏统一的分类标准，目前其诊断主要依靠UCTD 的定义。Dijkstra等提出，UCTD为具有结缔组织病的症状和体征，ANA（+），但不符合任何一种结缔组织病的诊断标准；Danieli等提出，其应为具有可疑自身免疫病的症状和体征，但不具备任何结缔组织病的诊断条件；Alarcón等则提出，早期UCTD 指存在雷诺现象、干燥性角结膜炎、关节炎或其他结缔组织病表现，且病史＞1年者。当患者出现1种以上其他结缔组织病的症状或体征，以及1种以上自身抗体（如ANA、抗SSA抗体等）阳性，持续1 年以上，但又不符合任何其他结缔组织病的诊断标准，可诊断为UCTD。