肾上腺素受体阻断药

第十章肾上腺素受体阻断药肾上腺素受体阻断药(adrenoceptor blockers，adrenoceptor blocking drugs)是一类能与肾上腺素受体结合，本身不产生或较少产生拟肾上腺素作用，但却阻断肾上腺素能神经递质(去甲肾上腺素)或肾上腺素受体激动药产生作用的药物。

按其对α和β受体选择性不同，分为α受体阻断药和β受体阻断药两类。

第一节α受体阻断药α受体阻断药能选择性地与α受体结合，妨碍去甲肾上腺素(递质)和肾上腺素受体激动药与。

受体结合而发挥作用。

它们能将肾上腺素的升压作用翻转为降压，这种现象称为肾上腺素作用的翻转(adrenaline reversal)，这是因为受体阻断药选择性地阻断了与血管收缩有关的受体，但不影响与血管舒张有关的β受体，所以肾上腺素的血管收缩作用被取消，而血管舒张作用得以充分地表现出来。

对于主要作用于血管α受体的去甲肾上腺素，α受体阻断药仅能取消或减弱其升压效应，而无翻转作用。

对于主要作用于β受体的异丙肾上腺素的降压作用则无影响。

一、α1、α2受体阻断药α肾上腺素受体阻断药(α-blockers)主要影响血压。

因为正常的血管交感神经的控制大部分是通过激动α肾上腺素受体起作用，阻断α肾上腺素受体，可使外周血管阻力下降，减少血管的交感张力，使血压下降，可引起反射性的心动过速。

(一)短效类短效α受体阻断药与α受体结合较疏松，易于解离，作用持续时间短，肾上腺素能神经递质(去甲肾上腺素)可与该类药物竞争同一受体，故此类药物又称为竞争性。

受体阻断药，常用酚妥拉明。

酚妥拉明(phentolamine，regitine)【体内过程】口服生物利用度低，药效仅为注射给药的20％。

药物在体内迅速代谢和排泄，故作用维持时间较短。

【药理作用】1．舒张血管静脉注射酚妥拉明，由于阻断血管平滑肌的α受体和直接舒张血管平滑肌作用，使血管舒张，血压下降，肺动脉压和外周阻力降低。

2．兴奋心脏酚妥拉明能使心肌收缩力增强，心率加快，心搀出量增加。

这一作用部分由血管舒张，血压下降反射性地引起；部分是阻断去甲肾上腺素能神经末梢突触前膜α2受体，使去甲肾上腺素释放增加的结果。

【临床用途】1．外周血管痉挛性疾病如雷诺病，也可用于血栓闭塞性脉管炎。

2．静脉滴注去甲肾上腺素发生外漏可用本品作局部浸润注射，以拮抗去甲肾上腺素的血管收缩作用，防止组织坏死。

3．肾上腺嗜铬细胞瘤用于此病的阵发性高血压以及预防手术时发生高血压危象。

4．休克在补充血容量的基础上，酚妥拉明使血管舒张，外周阻力下降，心排出量增加，从而改善内脏血液灌注和解除微循环障碍。

有人主张本品与去甲肾上腺素合用于抗休克，目的是对抗去甲肾上腺素的收缩血管作用，保留其β型增强心肌收缩力的作用。

5．难治性充血性心力衰竭酚妥拉明能扩张血管，解除心力衰竭引起的小动脉和小静脉的反射性收缩，降低心脏前、后负荷，使左室舒张末期压和肺动脉压下降，心排出量增加心力衰竭得以减轻。

【不良反应】1．心血管反应常见低血压，静注给药可引起心率加快、心律失常和心绞痛，故冠心病人慎用。

2．胃肠反应常见腹痛、腹泻、呕吐等，可诱发或加剧溃疡病，与其拟胆碱作用有关，故溃疡病患者慎用。

3．组胺样反应本品可使胃肠分泌增加，皮肤潮红。

妥拉唑啉(tolazoline，苄唑啉)药理作用与酚妥拉明相似，但对α受体阻断作用较弱，而组胺样作用和拟胆碱作用较强。

主要用于血管痉挛性疾病的治疗，局部浸润注射用以处理去甲肾上腺素静脉滴注时药液外漏。

不良反应与酚妥拉明相同，发生率较高。

(二)长效类长效α受体阻断药与α受体形成牢固的共价键，阻断α受体作用强大而持久，即使加入高浓度的肾上腺素受体激动药也难与之竞争，故又称非竞争性α受体阻断药。

酚苄明(phenoxybenzamine，苯苄胺)【体内过程】酚苄明刺激性强，故不作肌内或皮下注射，主要以静脉和口服给药，但口服吸收少而不规则。

本品脂溶性高，大剂量用药可积蓄于脂肪组织中，然后缓慢释放，停药一周后尚有少量残存于体内。

由于药物与受体结合牢固，加以排泄缓慢，一次用药其作用可持续3-4天。

【药理作用】酚苄明能阻断血管平滑肌上的α受体，使血管扩张，外周阻力降低。

其特点是起效缓慢、作用强大而持久。

对于静卧的正常人，缓慢静脉注射治疗量酚苄明，降压作用较弱；但对血容量减少或直立的病人，因常伴有代偿性的交感神经兴奋引起血管收缩，注射本品可使血管明显扩张，血压显著下降。

【临床用途】1．外周血管痉挛性疾病常在酚妥拉明无效时使用。

2．嗜铬细胞瘤用于术前治疗或高血压危象。

3．抗休克降低外周阻力，增加心排出量，改善微循环。

【不良反应】常见有体位性低血压、心率加快、心悸和鼻塞等；尚有胃肠刺激症状如恶心、呕吐和中枢神经抑制症状如思睡、疲乏等。

二、α1受体阻断药哌唑嗪Prazosin、特拉唑嗪Terazosin 和多沙唑嗪DoxazosinPrazosin、terazosi和doxazosin是选择性的α1受体竞争性阻断药。

与酚苄明和酚妥拉明比，这些药主要用于治疗高血压。

除了doxazosin无活性的代谢产物经大便排出外，其余均经尿液排出。

Doxazosin的作用时间最长。

【药理作用】Prazosin和terazosin可减少外周血管阻力，因动脉和静脉平滑肌舒张导致动脉血压下降。

这类药与酚苄明和酚妥拉明不同，对心输出量、肾血流量和肾小球滤过率稍有改变。

【临床应用】在临床上主要用于外周血管性疾病的治疗，也可用于肾上腺嗜铬细胞瘤和休克的治疗。

首次服用这类药时，因严重的低血压会导致病人晕厥或昏迷，该作用称首剂效应，可通过调整首次用药剂量为正常量的1/3或1/4，或在睡觉时服药以减少首剂效应。

对于良性的前列腺肥大患者，除手术外，可用α受体阻断药进行治疗，因为阻断α受体可减少膀胱颈和前列腺的平滑肌的张力，增加尿流量。

【不良反应】Prazosin和terazosin可以引起头晕、能量缺乏、鼻充血、头痛、瞌睡和体位性低血压。

当prazosin与利尿药或β受体阻断药共同服用时，可增加抗高血压的作用，因此需减量。

因为prazosin有轻微的钠潴留作用，可与利尿药合用。

三、α2受体阻断药育亨宾(yohimbine)育亨宾能选择性阻断α2受体，促进去甲肾上腺素释放，目前主要用作实验研究的工具药，也用于功能性阳痿的治疗。

第二节β受体阻断药β受体阻断药能选择性地与β受体结合，竞争性地阻断肾上腺素能神经递质或肾上腺素受体激动药与β受体结合而发挥作用。

β受体阻滞药自问世以来，经历了三代演变，根据对"受体亚型的选择性不同，可分为β1、β2受体阻断药、βl 受体阻断药及α、β受体阻断药三类。

一、β1、β2受体阻断药本类药物是第一代、非选择性的β受体阻断药，对β1受体和β2受体均有明显阻断作用。

普萘洛尔、吲哚洛尔、噻吗洛尔、索他洛尔均属此类。

【药理作用与机制】β受体阻断药的大部分药理作用与阻断β受体有关，但有些药物具有部分激动β受体的内在拟交感活性(intrinsic sympathoInlmetic activity，ISA)、膜稳定作用和抑制血小板聚集的作用等。

1、β受体阻断作用是这类药物的重要作用，能阻断多种脏器组织的β受体，是典型的竞争性拮抗药，可以阻断神经递质或药物对β受体的激动作用。

①抑制心脏β受体阻断药能抑制心脏，使处于静息状态的人心率减慢，心收缩力降低和心排出量减少，血压稍有下降。

β受体阻断药对于交感神经张力较高时的心脏作用比较明显。

β受体阻断药可减慢窦性节律，减慢心房和房室结的传导速度，延长房室结的功能性不应期。

这些作用表明β受体阻断药对心脏的作用是全面抑制，作用机制主要是阻断心脏的β1受体所致。

②降压作用β受体阻断药由于对心脏的抑制作用可以反射性地兴奋外周交感神经，使外周血管收缩；另外，由于β2受体的阻断，各器官血管除脑血管外，肝、肾、骨骼肌以及冠状血管的血流量都有不同程度的下降。

β受体阻断药对正常人血压影响不明显，而对高血压患者具有明显的降压作用，常用于高血压病的治疗。

其降压机制复杂，可能是这类药物多系统β受体阻断的结果。

③收缩支气管平滑肌β受体阻断药因阻断支气管平滑肌细胞膜上的β2受体，收缩支气管而增加呼吸道阻力。

但是这种作用对正常人较弱；但对支气管哮喘患者，常可诱发或加重哮喘的急性发作，甚至危及生命。

④影响代谢β受体阻断药可以调节机体的脂代谢和糖代谢。

脂肪和糖元的分解与激动β受体有关，因此β受体阻断药可拮抗儿茶酚胺类药升高血糖的作用，抑制交感神经兴奋所引起的脂肪分解，减少游离脂肪酸自脂肪组织的释放。

甲状腺功能亢进时，β受体阻断药不仅可对抗儿茶酚胺类的敏感性增高，而且可抑制甲状腺素（T4）转变为三碘甲状腺原氨酸（T3）的过程，可有效控制甲亢的症状。

⑤减少肾素分泌β受体阻断药能减少交感神经兴奋所致的肾素（renin）的释放，其作用机制可能是阻断肾小球球旁细胞的β1受体。

肾素分泌的减少，使肾素-血管紧张素-醛固酮系统对机体的水盐电解质平衡和血压的调节作用下降，这是其降血压作用的主要原因之一。

在各种β受体阻断药中，普萘洛尔（propranolol）降低肾素释放的作用最强，噻吗洛尔（timolol）次之，而吲哚洛尔(pindolol)、氧烯洛尔（oxprenolol）和烯丙洛尔抑制肾素分泌的作用较弱。

2．膜稳定作用某些β受体阻断药具有奎尼丁（quinidine）和局部麻醉药样的膜稳定作用，但是所需剂量较高。

β受体阻断药的膜稳定作用与其抗心律失常和抑制心肌作用有关，但是研究表明，其发挥膜稳定作用的浓度较治疗时体内所能达到的浓度为高，也远较其阻断心肌的β受体的浓度为高，故一般认为膜稳定作用与β受体阻断药的治疗作用基本无关。

3．内在拟交感活性有些β受体阻断药在与β受体结合时，能产生一定程度的激动β受体的作用，称为内在拟交感活性（ISA）。

由于其对β受体的阻断作用的强度远较其对β受体的兴奋作用为大，所以在整体动物这种激动作用常被阻断作用所掩盖，一般不能表现出来。

具有ISA作用的β受体阻断药有吲哚洛尔，阿普洛尔（alprenolol）等。

【体内过程】1．吸收脂溶性高的药物口服易吸收，但首过消除明显，生物利用度低，如普萘洛尔、metoprolol等；而水溶性高的药物，口服吸收差，但首过消除较低，生物利用度较高，如atenolol。

增加药物剂量，可使血药浓度升高，生物利用度提高。

由于肝脏代谢功能的个体差异较大，故首过消除大的药物其血浆浓度的个体差异也较大。

食物可减少水溶性β受体阻断药如atenolol的吸收，但可提高普萘洛尔、metoprolol和labetalol的生物利用度。

2．分布β受体阻断药在全身各组织分布较广，表观分布容积较大。

脂溶性较高的普萘洛尔和脂溶性中等的metoprolol在脑脊液中的浓度与血浆药物浓度近似，而脂溶性较低的atenolol则仅为血浆浓度的l/10～1/5左右。