疫苗佐剂的研究发展和前景展望
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收稿日期 "#$#E #?E "& 作者简介 杨帆帆!女!硕士研究生!基础兽医学专业 E 7 3 + 4 $5 + V1,LB 7 3 + 4 D 9 0 7 通讯作者 薛飞群!K
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铝佐剂是目前兽用疫苗和人用疫苗上应用 最广泛的佐剂( $?"( 年!J 4 ,,H 首次用明矾沉淀 白喉类毒素制成抗原免疫豚鼠! 取得了较强的免 4 ,,H 等又报道了氢氧化铝吸 疫效果( $?>$ 年!J 附抗原制成的疫苗在注射部位具有缓慢释放的 功能!就此提出氢氧化铝佐剂的作用机制为储存 库效应!这也是目前对于铝佐剂作用机制解释的
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综述
疫苗佐剂的研究发展和前景展望
杨帆帆薛飞群王霄
" 中国农业科学院上海兽医研究所!上海 "##"A$ #
摘!要 佐剂对于疫苗的免疫效果具有至关重要的作用本文对目前常用佐剂及纳米佐剂的类别及其免疫机 制的研究发展进行了系统性的综述 纳米技术作为一门新兴的科学技术 在佐剂的应用和研究发展中具有十 分可观的潜质 关键词 免疫佐剂免疫机制纳米佐剂 中图分类号 C%&"D A> 文献标识码 6 文章编号 $(@A ' (A"" "#$# #& ' ##@? ' #(
B@矿物油佐剂
!!此类佐剂应用最为普遍! 在动物实验中大量 k# * 油包水型 " kb R #* 使用!分为水包油型 " Rb 水油水型 " kb Rb k# ! 有些还包含其他免疫刺激 性物质( 最早的油佐剂! 不稳定且粘稠! 毒副作用巨 大 !如 $ 弗 氏 佐 剂 因 为 有 很 强 的 副 作 用 ! 且 不 稳 定!因此只适合用于实验目的的研究! 不能用于
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!!疫苗是一种特殊的药物! 作为免疫学经验* 理论和生物技术共同发展而产生的生物制品! 它 从防范于未然的角度免除了众多传染病对机体 的威胁!对人类做出了巨大的贡献( 疫苗的基本 成分包括抗原* 佐剂* 防腐剂* 稳定剂* 灭活剂和 其他活性成分( 佐剂最早来源于拉丁语 , 3 Nc 1T 3 2 - 一词! 意 为, 帮助- ! 是指加入疫苗制剂后能促进* 增强或 延长机体对抗原特异性免疫应答的物质( 佐剂 被用来增强疫苗免疫作用已有 %# 多年的历史( 分子生物学的迅速发展促进了基因重组疫苗* 多 肽疫苗和核酸疫苗的研究! 这些疫苗在理论上比 传统的减毒灭活疫苗安全! 但因其分子小* 免疫 原性不强! 不能引起足够强的免疫应答! 需要佐 剂辅助刺激机体产生较强的免疫应答! 所以佐剂 的研究成为免疫学领域的重要内容( 本文对现 今常用的佐剂包括纳米佐剂及其免疫机制进行
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铝则激活细胞内源性免疫应答相关的 = 3 4 Q> 炎性 复合体!促进巨噬细胞分泌产生高水平的促炎症 ^ E $ +和 8 ^ E $% ( K + . ,P3 2 : *等 因子 8
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制备疫苗( 随着乳化技术的进步! 油佐剂中所应 用的 油 成 分 逐 渐 降 低 " 低 于 或 等 于 &e# ! 如 CQQ+ 9 系列佐剂% 或者选择可代谢油取代初期的 矿物油来制备更为安全* 稳定* 有效的免疫佐剂! 如 $_ [ E &? *6 C#> *6 [ #> 和 CK等( 关于矿物油佐剂作用机制的研究! 最初的观 点认为是 同 铝 佐 剂 一 样 具 有 缓 释 功 能( < 2 P2 和[ 2 1,N 均证明缓释功能并非油佐剂的最大优 2 1,N & @' 利用弗氏佐剂疫苗免疫兔子后 ># 势( [ 7 + ,\ A * 后移除注射部位! 发现免疫应答虽有所 降低!而 $ N 或若干天之后移除注射部位则对免 疫应答无太大影响( C6@"# 在疟疾疫苗试 CQQ+ 98 C6系列之一$8 验中能诱导小鼠产生特异性抗体应答* 淋巴细胞 增殖和 ) ; %i U细胞应答! 这种佐剂虽然会产生 轻微局部疼痛! 但其免疫耐受性极好! 且抗体滴 度能够维持两个月!效果优于铝佐剂 & %' ( _ [ E &?U _" 吐温 %# 和司盘 %& 制备的水包鲨 烯乳剂# 是一种 Rb k 纳米乳佐剂 " 平均粒径 q "&# ,7 # !为继铝佐剂之后唯一被批准的人佐剂! 在意大利获准作为流感疫苗佐剂使用( 它对各 种动物和各年龄段的人均可产生高于铝佐剂水 平的 抗 体! 用 量 少* 安 全 毒 性 极 低 & ?' ( _ 0 . 9 3 等 & $#' 研 究 证 实! _ [ E &?U _ 可增加树突状细胞 " N,N2 + : + 99 4 4 !; ) # 淋巴细胞增殖! 增强抗原递呈 细胞" 3 ,: + B ,E Q2 . ,: + ,B9 4 4 !6 Z ) # 的抗原递呈作 用!刺激细胞因子的产生和 6 Z )向淋巴结的迁 移!诱导产生强的 8 B J $ 和8 B J " 亚型免疫应答( 2 Q. . + 7 Q4 I _ [ E &?U _在单纯性疱疹病毒 "< T + 2 1. !< CX # * 乙肝病毒 " < Q3 : + : + .`T + 2 1. !< ` X #* 人类免疫缺陷病毒 "< 17 3 , + 7 7 1,0 N5 + 9 + ,9 H T + 2 1. !< 8 X # 疫苗的临床使用中都产生了良好的免 疫耐受性( ` 0 H 9 等 & $$' 研究表示! 采用滴鼻方式 免疫 _ [ E &? 佐剂疫苗!该佐剂仅能刺激机体产生 黏膜免疫应答! 而不能诱导体液免疫应答! 但它 因为经注射途径给药! 能够引起强的体液免疫应 答而仍将具有广阔的应用前景( 6 C#> " 吐 温 %# * 角 鲨 烯 和 维 生 素 K乳 化 制 [ E &? 都是 Rb k 乳剂!安全无毒且能引起 得# 同 _ 较强的免疫应答! 并且具有交叉保护的能力! 和 _ [ E &? 同 样 被 欧 盟 批 准 在 流 感 疫 情 紧 急 时 候 销售 & $"' (
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!!有些天然物中的提取物具有免疫增强作用! 因其全天然*低毒性* 可代谢等特点! 在近年来的 佐剂研究中越来越受到重视( a 1+ 4 E 6是一种从南美洲皂树树皮中提取的 皂苷!可引起强的免疫应答! 但同时在人体中会 C"$ 产生较强的毒副作用! 如肉芽肿* 溶血等( a 是从 a 1+ 4 E 6中提取的复合糖脂!具有较 a 1+ 4 E 6低 的毒性和极强的免疫佐剂作用! 能诱导 ) ; A U *$ 和细 胞 毒 性 U淋 巴 细 胞 " 9 H : 0 : 0 I + 94 H 7 Q5 0 9 H : ! ) U ^ # 应答
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机制提出质疑!随着科学的发展和研究水平的提 高 !人 们 对 于 氢 氧 化 铝 的 作 用 机 制 有 了 新 的 认识( "##A 年 ] + 7 3 ,+ 0 4 等 & "' 研究发现氢氧化铝佐 剂可激活固有免疫应答!"##@ 年 ^ + 等 & >' 研究发 现!巨噬细胞主要对抗原进行吞噬和破碎作用!
进一步研究
证实氢氧化铝佐剂还可激活 U *" 细胞分泌 8 ^ E A! 诱导 _ < ) E ; %> * ) ; %( 等的表达! 诱 &类分子和 ) 导U *" 型体液免疫应答( 虽然铝佐剂的有效性和安全性得到了人们 的公认!但铝佐剂也有许多不足之处! 不适用于 新型的疫苗$ 不能冻干% 制备的凝胶批与批之间 差异大!质量难控制且对佐剂的效果很难做出准 确的评价% 主要刺激 U *" 相关抗体的产生! 只能 诱导产生体液免疫应答! 不能诱导产生细胞免疫 B K抗体!增加发生超敏反应的危 应答%诱导产生 8 险( 这就需要其它佐剂来替代! 或者进一步研究 制备粒径均一*吸附能力强可以减少佐剂用量的 纳米铝佐剂( [ 2 H 等 & &' 将 < 8 X E 4 B Q$"# 的 ) A 区首尾连接 成多 肽 共 聚 物! 共 价 偶 联 于 纳 米 6 4 "R > 上! 与 _ ; Z " 亲水性胞壁酰二肽# 相比! 可诱导更强的抗 体滴度( 何萍等 & (' 以常规铝佐剂为对照! 证明纳 米铝佐剂具有诱导早期乙肝和狂犬病疫苗体液 免疫的优势!能够快速激活小鼠和豚鼠的免疫应 答水平!且不良反应明显减轻( 免疫鸡后! 可刺 激鸡外周血淋巴细胞高效表达 ) ; A 分子且始终 高于常规氢氧化铝组( 同时! 纳米氢氧化铝佐剂 组可以诱导 ) ; % iU淋巴细胞与 _ < )8 类分子 呈递的内源抗原结合! 最终引起机体的细胞免疫 应答!弥 补 了 常 规 铝 佐 剂 不 能 诱 导 细 胞 免 疫 的 缺陷( 虽然人类对于铝佐剂的使用历史已有 %# 多 年!但是对其作用机制知之甚少! 而纳米技术在 医学领域的发展!以及研究者对于铝佐剂作用机 制认知的深入!都将为开发研制新型铝佐剂包括 纳米铝佐剂提供更为广阔的前景(
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进一步研究
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