抗焦虑药和镇静催眠药

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DOPAC+ DOPAC+HVA
多 巴 胺
5-羟色胺 主要集中于脑桥,延脑中线旁 的中缝核群。 5-HT1受体 5-HT2受体 5-HT3受体 5-HT4-7受体
组胺
参与饮水,摄食,提问调节,觉醒和 激素分泌 受体分类及结构:H1,H2,H3受体 H1,H2受体是G蛋白耦联受体
神经肽
涉及章节
中枢神经系统药理学概论; 中枢神经系统药理学概论; 全身麻醉药; 全身麻醉药; 抗焦虑和镇静催眠药; 抗焦虑和镇静催眠药; 抗癫痫及抗惊厥药; 抗癫痫及抗惊厥药; 治疗中枢神经系统退行性疾病药; 治疗中枢神经系统退行性疾病药; 抗精神失常药; 抗精神失常药; 镇痛药 解热镇痛药) (解热镇痛药)
传统的镇静催眠药: 传统的镇静催眠药:
属广泛性中枢抑制药: 属广泛性中枢抑制药: 镇静 催眠 嗜睡 抗惊厥 呼吸麻痹 死亡
Coma Drug A CNS effects Anesthesia Drug B Hypnosis Sedation
Increasing sedative-hypnotic dose
兴奋性氨基酸
谷氨酸(Glu)是脑内主要的兴奋性 谷氨酸(Glu) 神经递质。 神经递质。 脑内50%以上的突触是以Glu为递质的 脑内50%以上的突触是以Glu 50%以上的突触是以Glu为递质的 兴奋性突触。 兴奋性突触。 Glu受体分类:NMDA受体;AMPA受体; Glu受体分类 NMDA受体 AMPA受体 受体分类: 受体; 受体; KA受体 mGluRs; 受体; KA受体;mGluRs;
本类药物小剂量(不引起镇 本类药物小剂量( 就有抗焦虑作用。 静)就有抗焦虑作用。
2.镇静催眠作用 2.镇静催眠作用
稍大剂量是镇静催眠作用, 稍大剂量是镇静催眠作用, 能阻断刺激脑干网状结构引起 的觉醒脑电波。不缩短REM时相, REM时相 的觉醒脑电波。不缩短REM时相, 故停药后无反跳现象;不引起 故停药后无反跳现象; 全身麻醉,副作用小。 全身麻醉,副作用小。
苯二氮卓类与其受体结合后,抑制 苯二氮卓类与其受体结合后, 调控蛋白的作用, GABA了GABA 调控蛋白的作用,使GABA-RA暴 受体敏化,GABA更易与其受体结合 露,受体敏化,GABA更易与其受体结合 而产生中枢神经系统抑制作用。 而产生中枢神经系统抑制作用。
BDZ- 的分布与数量: 4. BDZ-R 的分布与数量:
REM SWS:80SWS:80-120min :80 REM:20REM:20-30min :20
SWS
做梦
Physiological sleep
NREM约80-120分 20-30分 NREM约80-120分,REM 20-30分,相互 交替,一昼夜发生4 越往后REM REM越长 交替,一昼夜发生4-5次,越往后REM越长
5. 暂时性记忆缺失
较大剂量时, 较大剂量时 常用作心脏 电击复律和各种内窥镜检查前 用药. 用药
作用机制
苯二氮卓类的作用机制与GABA GABA的 1. 苯二氮卓类的作用机制与 GABA 的 代谢或作用有某些关系。 代谢或作用有某些关系。 苯二氮卓类与GABA 有相似的效应, GABA有相似的效应 苯二氮卓类与 GABA 有相似的效应 , 但并不是真正的GABA拟似剂。 但并不是真正的GABA拟似剂。 GABA拟似剂
体内过程
苯二氮卓类药物口服吸收 良好, 吸收缓慢, 良好,i.m. 吸收缓慢,需快速 显效时,应i.v.。 显效时, 。
安定
普拉西泮
氯硝西泮(无活性) 氯硝西泮(无活性)
去甲安定* 奥沙西泮*
阿普唑仑, 阿普唑仑,三唑仑 羟乙基氟西泮* 氟西泮 去羟氟西泮*
结合反应 尿排出
α-羟基代谢物* 羟基代谢物 劳拉西泮
抗焦虑药和镇静催眠药的发展历史 年代
1950前 1950前 1960 1970 1980后 1980后
抗焦虑
巴比妥类 甲丙氨酯 苯二氮卓 丁螺环酮
催眠
巴比妥类 格鲁米特, 格鲁米特, 水合氯醛等 苯二氮卓, 苯二氮卓, 水合氯醛等 苯二氮卓
第一节
苯二氮卓类
结构与构效关系
药理作用: 药理作用: 1. 抗焦虑
中枢神经系统药理学
徐江平
CNS细胞学基础
神经元:中枢神经系统的基本结构和功能单 神经元: 其主要功能是传递信息, 位。其主要功能是传递信息,包括生物电信 息和化学信息。 息和化学信息。 神经胶质细胞:填充神经元间的空隙,支持 神经胶质细胞:填充神经元间的空隙, 和绝缘作用,维持神经组织的内环境稳定。 和绝缘作用,维持神经组织的内环境稳定。 神经环路:对大量繁杂信息进行处理和整合。 神经环路:对大量繁杂信息进行处理和整合。 突触与信息传递:神经元之间或神经元与效 突触与信息传递: 应细胞之间的信息传递。 应细胞之间的信息传递。
抗惊厥、 3. 抗惊厥、抗癫痫
癫痫持续状态、 癫痫持续状态、小发作首 选药。 选药。 临床用于癫痫及小儿高热、 临床用于癫痫及小儿高热、 破伤风、惊厥、 破伤风、惊厥、子痫和药物中 毒所致的惊厥。 毒所致的惊厥。
4.中枢性肌松作用 4.中枢性肌松作用
其作用机制主要是对脊髓多 突触反射的抑制。小剂量地西泮 突触反射的抑制。 能抑制延脑网状结构对脊髓运动 神经元反射的易化; 神经元反射的易化;较大剂量则 直接抑制脊髓多突触反射。 直接抑制脊髓多突触反射。
谷 氨 酸 通 路
去甲肾上腺素
多巴胺
多巴胺的合成与代谢
酪氨酸(食物摄取 酪氨酸( ) 酪氨酸羟化酶
多巴( 多巴(Dopa ) Dopa脱羧酶 Dopa脱羧酶 多巴胺(Dopamine, 多巴胺(Dopamine, 单胺氧化酶( 单胺氧化酶( DA) DA)
MAO,COMT) MAO,COMT
大脑皮层>边缘系统>中脑>脑干, 大脑皮层>边缘系统>中脑>脑干,与 GABA- 分布一致。 GABA-R分布一致。
Agonist: 苯二氮卓类药物如地 Agonist : 西泮等,亦称经典激动剂。 西泮等,亦称经典激动剂。 Antagonist: Antagonist: flumazenil, 拮 抗 benzodiazepines的作用 的作用。 benzodiazepines的作用。
GABA (γ-氨基丁酸) 氨基丁酸) 氨基丁酸
GABA受体主要分为GABA 两型。 GABA受体主要分为GABAA和GABAB两型。 受体主要分为 型受体与烟碱受体相同, GABAA型受体与烟碱受体相同,是化学门 控离子通道受体家族的成员, 控离子通道受体家族的成员,为镇静催眠药 和一些抗癫痫药的作用靶点。 抗癫痫药的作用靶点 和一些抗癫痫药的作用靶点。 受体则与毒蕈碱型受体一样,同属G GABAB受体则与毒蕈碱型受体一样,同属G 蛋白耦联受体家族。 蛋白耦联受体家族。
与经典神经递质的合成,贮存,释 放,及受体相互作用及灭活方式都 不同。 其合成受基因DNA模板的控制,经 转录成mRNA 在核糖体翻译(见 后)。 有各自的受体及不同的受体亚型。
中枢神经系统药物作用的靶点
递质的合成,储存,释放和灭活 如: 递质的合成,储存, 对氯苯丙氨酸阻断5 羟色胺的合成; 对氯苯丙氨酸阻断5-羟色胺的合成;利血 平干扰突触前囊泡内单胺类递质的储存来 耗竭突触前的递质; 耗竭突触前的递质; 突触后受体 如:阿片类药物的激动作用; 阿片类药物的激动作用; 氯丙嗪阻断中枢多巴胺受体; 氯丙嗪阻断中枢多巴胺受体; 中枢神经系统药物作用的选择性 递质的 中枢神经系统药物作用的选择性 分布有一定的特异性
Physiological sleep & pharmacological sleep
快动眼时相(rapid eye movement sleep, REM) 快动眼时相
眼球活动频繁,骨骼肌极度松弛, 特点:眼球活动频繁,骨骼肌极度松弛,多 呼吸、心跳快,血压升高。 梦,呼吸、心跳快,血压升高。
非快动眼时相(non rapid eye movement sleep, NREM) 非快动眼时相 特点:由浅入深可分为4阶段 阶段, 特点:由浅入深可分为 阶段,第1、2阶段为 、 阶段为
4.治疗酒精戒断综合征:BDZ是 4.治疗酒精戒断综合征:BDZ是 治疗酒精戒断综合征 首选. 首选. 5.与抗精神病药联合用于治疗 5.与抗精神病药联合用于治疗 精神病 6.抗抑郁:阿普唑仑 6.抗抑郁:阿普唑仑 抗抑郁
不良反应
1.治疗剂量一般副作用小而少 2.大剂量偶致共济失调 过量急性中毒出现运动失调, 3. 过量急性中毒出现运动失调, 语 言含糊不清,肌无力, 言含糊不清, 肌无力 , 甚至昏迷及 呼吸抑制。 呼吸抑制。 4. 滥用或大剂量长期服用安定可产 生耐受性、习惯性及成瘾性; 生耐受性 、习惯性及成瘾性 ;突然 停药可发生戒断症状。 停药可发生戒断症状。
部分BDZ类药物体内转换过程( 为活性代谢产物) 部分BDZ类药物体内转换过程( *为活性代谢产物) BDZ类药物体内转换过程
临床应用
1.抗焦虑: 1.抗焦虑:地西泮与氯氮卓已逐渐 抗焦虑 少用, 少用,而短效的阿普唑仑使用在上 升。 2.催眠:短效的三唑仑使用较多。 2.催眠:短效的三唑仑使用较多。 催眠 3.抗惊厥:氯硝西泮已被FDA作为 3.抗惊厥:氯硝西泮已被FDA作为 抗惊厥 FDA 抗癫痫药长期使用。 抗癫痫药长期使用。
Pharmacological sleep
REM缩短/SWS缩短 REM缩短/SWS缩短 * 缩短/SWS NREM/REM交替数增多,总睡眠时延长 NREM/REM交替数增多, 交替数增多 *长期用药停药后出现“反跳”现象,REM频率 长期用药停药后出现“反跳”现象,REM频率 增加,时间延长,患者主诉多梦、恶梦, 增加,时间延长,患者主诉多梦、恶梦,病人不 愿停药,出现滥用(abuse) 产生依赖和成瘾。 (abuse), 愿停药,出现滥用(abuse),产生依赖和成瘾。
浅睡眠, 、 阶段为深睡眠 阶段为深睡眠( 浅睡眠,3、4阶段为深睡眠(慢波睡眠 slow wave sleep,SWS),大脑皮层高度 ),大脑皮层高度 ), 抑制,易出现惊梦、遗尿、 抑制,易出现惊梦、遗尿、夜间惊恐和夜游 症。
觉醒与催眠
觉醒( state) 觉醒(waking state) SWS REM
突 触 的 结 构
乙酰胆碱( 乙酰胆碱(Ach) )
脑内Ach的合成,贮存,释放, 脑内Ach的合成,贮存,释放,与受体相互 Ach的合成 作用及其灭活与外周胆碱能神经元相同。 作用及其灭活与外周胆碱能神经元相同。 中枢Ach主要涉及觉醒,学习、 中枢Ach主要涉及觉醒,学习、记忆和运动 Ach主要涉及觉醒 调节。 调节。 绝大多数是M受体, 受体占不到10%。 绝大多数是M受体,N受体占不到10%。 10%
作用机制: 作用机制:
通道相偶联, 2.GABA-RA 与 Cl- 通道相偶联 , 受体兴 GABA奋时,Cl 通道开放,突触后膜电导加大, 奋时,Cl-通道开放,突触后膜电导加大, 产生超极化, 出现突触后膜的抑制效应。 产生超极化 , 出现突触后膜的抑制效应 。
3.BDZ-R与GABA-RA都位于GABA能 3.BDZGABA- 都位于GABA能 GABA 神经末梢的突触后膜上。 神经末梢的突触后膜上。
中枢神经系统药理学特点
分类:中枢兴奋药和中枢抑制药 分类:中枢兴奋药和 绝大多数中枢药物的作用方式是影响突 触化学传递的某一环节, 触化学传递的某一环节,引起相应的功 能变化。 能变化。研究药物对递质和受体的影响 是阐明中枢药物作用复杂性的关键环节。 是阐明中枢药物作用复杂性的关键环节。 少数药物只影响神经细胞的能量代谢或 膜稳定性。 膜稳定性。
抗焦虑药和 镇静Βιβλιοθήκη 眠药SedativeAnxiolytics and Sedative-hypnotics
概述: 概述:
焦虑症是一种急性 阵发性的神经官能症 (Neurosis), (Neurosis),发作时 患者自觉恐惧、紧张、 患者自觉恐惧、紧张、 忧虑,并伴有心悸、 忧虑,并伴有心悸、 震颤、出汗等。 震颤、出汗等。
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