抗焦虑药和镇静催眠药

DOPAC＋ DOPAC＋HVA
多 巴 胺
5-羟色胺 主要集中于脑桥，延脑中线旁 的中缝核群。 5-HT1受体 5-HT2受体 5-HT3受体 5-HT4-7受体
组胺
参与饮水，摄食，提问调节，觉醒和 激素分泌 受体分类及结构：H1,H2,H3受体 H1,H2受体是G蛋白耦联受体
神经肽
涉及章节
中枢神经系统药理学概论; 中枢神经系统药理学概论; 全身麻醉药; 全身麻醉药; 抗焦虑和镇静催眠药; 抗焦虑和镇静催眠药; 抗癫痫及抗惊厥药; 抗癫痫及抗惊厥药; 治疗中枢神经系统退行性疾病药; 治疗中枢神经系统退行性疾病药; 抗精神失常药; 抗精神失常药; 镇痛药 解热镇痛药） （解热镇痛药）
传统的镇静催眠药： 传统的镇静催眠药：
属广泛性中枢抑制药： 属广泛性中枢抑制药： 镇静 催眠 嗜睡 抗惊厥 呼吸麻痹 死亡
Coma Drug A CNS effects Anesthesia Drug B Hypnosis Sedation
Increasing sedative-hypnotic dose
兴奋性氨基酸
谷氨酸（Glu）是脑内主要的兴奋性 谷氨酸（Glu） 神经递质。 神经递质。 脑内50%以上的突触是以Glu为递质的 脑内50%以上的突触是以Glu 50%以上的突触是以Glu为递质的 兴奋性突触。 兴奋性突触。 Glu受体分类：NMDA受体；AMPA受体； Glu受体分类 NMDA受体 AMPA受体 受体分类： 受体； 受体； KA受体 mGluRs； 受体； KA受体；mGluRs；
本类药物小剂量(不引起镇 本类药物小剂量( 就有抗焦虑作用。 静)就有抗焦虑作用。
2.镇静催眠作用 2.镇静催眠作用
稍大剂量是镇静催眠作用， 稍大剂量是镇静催眠作用， 能阻断刺激脑干网状结构引起 的觉醒脑电波。不缩短REM时相， REM时相 的觉醒脑电波。不缩短REM时相， 故停药后无反跳现象；不引起 故停药后无反跳现象； 全身麻醉，副作用小。 全身麻醉，副作用小。
苯二氮卓类与其受体结合后，抑制 苯二氮卓类与其受体结合后， 调控蛋白的作用， GABA了GABA 调控蛋白的作用，使GABA-RA暴 受体敏化，GABA更易与其受体结合 露，受体敏化，GABA更易与其受体结合 而产生中枢神经系统抑制作用。 而产生中枢神经系统抑制作用。
BDZ- 的分布与数量： 4. BDZ-R 的分布与数量：
REM SWS:80SWS:80-120min :80 REM:20REM:20-30min :20
SWS
做梦
Physiological sleep
NREM约80-120分 20-30分 NREM约80-120分，REM 20-30分，相互 交替，一昼夜发生4 越往后REM REM越长 交替，一昼夜发生4-5次，越往后REM越长
5. 暂时性记忆缺失
较大剂量时, 较大剂量时 常用作心脏 电击复律和各种内窥镜检查前 用药. 用药
作用机制
苯二氮卓类的作用机制与GABA GABA的 1. 苯二氮卓类的作用机制与 GABA 的 代谢或作用有某些关系。 代谢或作用有某些关系。 苯二氮卓类与GABA 有相似的效应， GABA有相似的效应 苯二氮卓类与 GABA 有相似的效应 ， 但并不是真正的GABA拟似剂。 但并不是真正的GABA拟似剂。 GABA拟似剂
体内过程
苯二氮卓类药物口服吸收 良好， 吸收缓慢， 良好，i.m. 吸收缓慢，需快速 显效时，应i.v.。 显效时， 。
安定
普拉西泮
氯硝西泮（无活性） 氯硝西泮（无活性）
去甲安定＊ 奥沙西泮＊
阿普唑仑， 阿普唑仑，三唑仑 羟乙基氟西泮＊ 氟西泮 去羟氟西泮＊
结合反应 尿排出
α-羟基代谢物＊ 羟基代谢物 劳拉西泮
抗焦虑药和镇静催眠药的发展历史 年代
1950前 1950前 1960 1970 1980后 1980后
抗焦虑
巴比妥类 甲丙氨酯 苯二氮卓 丁螺环酮
催眠
巴比妥类 格鲁米特, 格鲁米特, 水合氯醛等 苯二氮卓, 苯二氮卓, 水合氯醛等 苯二氮卓
第一节
苯二氮卓类
结构与构效关系
药理作用： 药理作用： 1. 抗焦虑
中枢神经系统药理学
徐江平
CNS细胞学基础
神经元：中枢神经系统的基本结构和功能单 神经元： 其主要功能是传递信息， 位。其主要功能是传递信息，包括生物电信 息和化学信息。 息和化学信息。 神经胶质细胞：填充神经元间的空隙，支持 神经胶质细胞：填充神经元间的空隙， 和绝缘作用，维持神经组织的内环境稳定。 和绝缘作用，维持神经组织的内环境稳定。 神经环路：对大量繁杂信息进行处理和整合。 神经环路：对大量繁杂信息进行处理和整合。 突触与信息传递：神经元之间或神经元与效 突触与信息传递： 应细胞之间的信息传递。 应细胞之间的信息传递。
抗惊厥、 3. 抗惊厥、抗癫痫
癫痫持续状态、 癫痫持续状态、小发作首 选药。 选药。 临床用于癫痫及小儿高热、 临床用于癫痫及小儿高热、 破伤风、惊厥、 破伤风、惊厥、子痫和药物中 毒所致的惊厥。 毒所致的惊厥。
4.中枢性肌松作用 4.中枢性肌松作用
其作用机制主要是对脊髓多 突触反射的抑制。小剂量地西泮 突触反射的抑制。 能抑制延脑网状结构对脊髓运动 神经元反射的易化； 神经元反射的易化；较大剂量则 直接抑制脊髓多突触反射。 直接抑制脊髓多突触反射。
谷 氨 酸 通 路
去甲肾上腺素
多巴胺
多巴胺的合成与代谢
酪氨酸（食物摄取 酪氨酸（ ） 酪氨酸羟化酶
多巴（ 多巴（Dopa ） Dopa脱羧酶 Dopa脱羧酶 多巴胺（Dopamine， 多巴胺（Dopamine， 单胺氧化酶（ 单胺氧化酶（ DA） DA）
MAO,COMT) MAO,COMT
大脑皮层>边缘系统>中脑>脑干, 大脑皮层>边缘系统>中脑>脑干,与 GABA- 分布一致。 GABA-R分布一致。
Agonist： 苯二氮卓类药物如地 Agonist ： 西泮等，亦称经典激动剂。 西泮等，亦称经典激动剂。 Antagonist: Antagonist: flumazenil, 拮 抗 benzodiazepines的作用 的作用。 benzodiazepines的作用。
GABA (γ-氨基丁酸） 氨基丁酸） 氨基丁酸
GABA受体主要分为GABA 两型。 GABA受体主要分为GABAA和GABAB两型。 受体主要分为 型受体与烟碱受体相同， GABAA型受体与烟碱受体相同，是化学门 控离子通道受体家族的成员， 控离子通道受体家族的成员，为镇静催眠药 和一些抗癫痫药的作用靶点。 抗癫痫药的作用靶点 和一些抗癫痫药的作用靶点。 受体则与毒蕈碱型受体一样，同属G GABAB受体则与毒蕈碱型受体一样，同属G 蛋白耦联受体家族。 蛋白耦联受体家族。
与经典神经递质的合成，贮存，释 放，及受体相互作用及灭活方式都 不同。 其合成受基因DNA模板的控制，经 转录成mRNA 在核糖体翻译（见 后）。 有各自的受体及不同的受体亚型。
中枢神经系统药物作用的靶点
递质的合成，储存，释放和灭活 如： 递质的合成，储存， 对氯苯丙氨酸阻断5 羟色胺的合成； 对氯苯丙氨酸阻断5-羟色胺的合成；利血 平干扰突触前囊泡内单胺类递质的储存来 耗竭突触前的递质； 耗竭突触前的递质； 突触后受体 如：阿片类药物的激动作用； 阿片类药物的激动作用； 氯丙嗪阻断中枢多巴胺受体； 氯丙嗪阻断中枢多巴胺受体； 中枢神经系统药物作用的选择性 递质的 中枢神经系统药物作用的选择性 分布有一定的特异性
Physiological sleep & pharmacological sleep
快动眼时相(rapid eye movement sleep, REM) 快动眼时相
眼球活动频繁，骨骼肌极度松弛， 特点：眼球活动频繁，骨骼肌极度松弛，多 呼吸、心跳快，血压升高。 梦，呼吸、心跳快，血压升高。
非快动眼时相(non rapid eye movement sleep, NREM) 非快动眼时相 特点：由浅入深可分为4阶段 阶段， 特点：由浅入深可分为 阶段，第1、2阶段为 、 阶段为
4.治疗酒精戒断综合征:BDZ是 4.治疗酒精戒断综合征:BDZ是 治疗酒精戒断综合征 首选. 首选. 5.与抗精神病药联合用于治疗 5.与抗精神病药联合用于治疗 精神病 6.抗抑郁:阿普唑仑 6.抗抑郁:阿普唑仑 抗抑郁
不良反应
1.治疗剂量一般副作用小而少 2.大剂量偶致共济失调 过量急性中毒出现运动失调， 3. 过量急性中毒出现运动失调， 语 言含糊不清，肌无力， 言含糊不清， 肌无力 ， 甚至昏迷及 呼吸抑制。 呼吸抑制。 4. 滥用或大剂量长期服用安定可产 生耐受性、习惯性及成瘾性； 生耐受性 、习惯性及成瘾性 ；突然 停药可发生戒断症状。 停药可发生戒断症状。
部分BDZ类药物体内转换过程（ 为活性代谢产物） 部分BDZ类药物体内转换过程（ ＊为活性代谢产物） BDZ类药物体内转换过程
临床应用
1.抗焦虑: 1.抗焦虑:地西泮与氯氮卓已逐渐 抗焦虑 少用, 少用,而短效的阿普唑仑使用在上 升。 2.催眠:短效的三唑仑使用较多。 2.催眠:短效的三唑仑使用较多。 催眠 3.抗惊厥:氯硝西泮已被FDA作为 3.抗惊厥:氯硝西泮已被FDA作为 抗惊厥 FDA 抗癫痫药长期使用。 抗癫痫药长期使用。
Pharmacological sleep
REM缩短/SWS缩短 REM缩短/SWS缩短 * 缩短/SWS NREM/REM交替数增多，总睡眠时延长 NREM/REM交替数增多， 交替数增多 *长期用药停药后出现“反跳”现象，REM频率 长期用药停药后出现“反跳”现象，REM频率 增加，时间延长，患者主诉多梦、恶梦， 增加，时间延长，患者主诉多梦、恶梦，病人不 愿停药，出现滥用(abuse) 产生依赖和成瘾。 (abuse)， 愿停药，出现滥用(abuse)，产生依赖和成瘾。
浅睡眠， 、 阶段为深睡眠 阶段为深睡眠（ 浅睡眠，3、4阶段为深睡眠（慢波睡眠 slow wave sleep,SWS），大脑皮层高度 ），大脑皮层高度 ）， 抑制，易出现惊梦、遗尿、 抑制，易出现惊梦、遗尿、夜间惊恐和夜游 症。
觉醒与催眠
觉醒( state) 觉醒(waking state) SWS REM
突 触 的 结 构
乙酰胆碱（ 乙酰胆碱（Ach） ）
脑内Ach的合成，贮存，释放， 脑内Ach的合成，贮存，释放，与受体相互 Ach的合成 作用及其灭活与外周胆碱能神经元相同。 作用及其灭活与外周胆碱能神经元相同。 中枢Ach主要涉及觉醒，学习、 中枢Ach主要涉及觉醒，学习、记忆和运动 Ach主要涉及觉醒 调节。 调节。 绝大多数是M受体， 受体占不到10%。 绝大多数是M受体，N受体占不到10%。 10%
作用机制: 作用机制:
通道相偶联， 2.GABA-RA 与 Cl- 通道相偶联 ， 受体兴 GABA奋时,Cl 通道开放,突触后膜电导加大, 奋时,Cl-通道开放,突触后膜电导加大, 产生超极化, 出现突触后膜的抑制效应。 产生超极化 , 出现突触后膜的抑制效应 。
3.BDZ-R与GABA-RA都位于GABA能 3.BDZGABA- 都位于GABA能 GABA 神经末梢的突触后膜上。 神经末梢的突触后膜上。
中枢神经系统药理学特点
分类：中枢兴奋药和中枢抑制药 分类：中枢兴奋药和 绝大多数中枢药物的作用方式是影响突 触化学传递的某一环节， 触化学传递的某一环节，引起相应的功 能变化。 能变化。研究药物对递质和受体的影响 是阐明中枢药物作用复杂性的关键环节。 是阐明中枢药物作用复杂性的关键环节。 少数药物只影响神经细胞的能量代谢或 膜稳定性。 膜稳定性。
抗焦虑药和 镇静Βιβλιοθήκη 眠药SedativeAnxiolytics and Sedative-hypnotics
概述: 概述:
焦虑症是一种急性 阵发性的神经官能症 (Neurosis)， (Neurosis)，发作时 患者自觉恐惧、紧张、 患者自觉恐惧、紧张、 忧虑，并伴有心悸、 忧虑，并伴有心悸、 震颤、出汗等。 震颤、出汗等。