DNA损伤与修复ppt课件

物理和化学因素对DNA的损伤
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二、DNA损伤有多种类型
➢碱基脱落 ➢碱基结构破坏 ➢嘧啶二聚体形成 ➢DNA单链或双链断裂 ➢DNA交联
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碱基损伤与糖基破坏：
➢ 化学毒物可通过对碱基的某些基团进行修饰而 改变碱基的性质。
➢ 由于碱基损伤或糖基破坏，在DNA链上可能形 成一些不稳定点，最终可导致DNA链的断裂。
碱基损伤或糖基破坏可引起DNA双螺旋局部变性，形 成酶敏感性位点，特异的核酸内切酶能识别并切割这 样的部位，造成链断裂。
DNA链上被损伤的碱基也可以被另一种特异的DNA糖基化酶除去，形成无嘌呤嘧啶位点（apurinicapyrimidinic site, AP site），或称无碱基位点（abasic site），这些位点在内切酶等的作用下可形成链断裂。
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化学因素： 常见的化学诱变剂
化合物类别
碱基类似物 如：5-BU
作用点
A 5-BU G
羟胺类（NH2OH）
T C
亚硝酸盐（NO2）
C U
烷化剂 如：氮芥类，Nitromins
G mG
分子改变
-A-
-G-
-T-
-C -
-T-
-C -
-A-
-G-
-G-
-A -
-C-
-T -
DNA缺失G
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DNA结构自身的不稳定性是DNA自发性损伤中最频繁和 最重要的因素。
当DNA受热或所处环境的pH值发生改变时， DNA分子上 连接碱基和核糖之间的糖苷键可自发发生水解，导致碱基 的丢失或脱落，其中以脱嘌呤最为普遍。
含有氨基的碱基还可能自发脱氨基反应，转变为另一种碱 基，即碱基的转变，如C转变为U，A转变为I（次黄嘌呤） 等。
➢ 插入：原来没有的一个碱基或一段核苷酸链插 入到DNA大分子中间。
➢ 缺失或插入都可导致框移突变 。 ➢ 框移突变是指三联体密码的阅读方式改变，造
成蛋白质氨基酸排列顺序发生改变。
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缺失引起框移突变：
正常 5’ ……G C A G U A C A U G U C ……
丙ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
缬
组缬
缺失C 5’ ……G A G U A C A U G U C ……
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（二）体外因素
➢ 物理因素 ➢ 化学因素 ➢ 生物因素
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物理因素：电离辐射、紫外线(ultra violet, UV)
常见的二聚体：T-T, C-T, C-C
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化学因素：
➢ 自由基导致的DNA损伤 ➢ 碱基类似物导致的DNA损伤 ➢ 碱基修饰剂、烷化剂导致的DNA损伤 ➢ 嵌入性染料导致的DNA损伤
DNA复制的错配率约1/1010
复制错误还表现为片段的缺失或插入。
特别是DNA上的短片段重复序列，在真核细胞染色体上 广泛分布，导致DNA复制系统工作时可能出现“打滑” 现象，使得新生成的DNA上的重复序列拷贝数发生变化。
亨廷顿病、脆性X综合征、肌强直性营养不良等。
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DNA自身的不稳定性 ：
谷
酪
蛋
丝
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（三）重组或重排常可引起遗传、肿瘤等疾病
➢ DNA分子内较大片段的交换，称为重组或 重排。
➢ 移位的DNA可以在新位点上颠倒方向反置 （倒位），也可以在染色体之间发生交换 重组。
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由基因重排引起的两种地中海贫血基因型：
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DNA损伤（突变）可能造成两种结果：其一是 导致复制或转录障碍（如胸腺嘧啶二聚体，DNA骨 架中产生切口或断裂）；其二是导致复制后基因突 变（如胞嘧啶自发脱氨基转变为尿嘧啶），使DNA 序列发生永久性改变。所以，必须通过进化使细胞 拥有灵敏的机制，以识别和修复这些损伤，否则细 胞无法维持正常代谢。
第十五章
DNA损伤与修复
DNA Damage and Repair
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➢ 各种体内外因素所导致的DNA组成与结构的 变化称为DNA损伤（DNA damage）
DNA损伤的后果:
其一，DNA的组成和结构发生永久性改变， 即突变
a. 基因型突变
b. 表型突变
其二，导致DNA失去作为复制和/或转录 的模板的功能
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碱基之间发生错配 ：
➢ 碱基类似物的掺入、碱基修饰剂的作用可改变 碱基的性质，导致DNA序列中的错误配对。
➢ 在正常的DNA复制过程中，存在着一定比例的 自发碱基错配。
➢ 最常见的是组成RNA的尿嘧啶替代胸腺嘧啶掺 入到DNA分子中。
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DNA链发生断裂：
电离辐射、化学毒剂、磷酸二酯键的断裂、脱氧戊糖 的破坏、碱基的损伤和脱落都是引起DNA断裂的原因。
DNA分子还可与蛋白质以共价键结合，称为DNA-蛋 白质交联（DNA protein cross-linking）。
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DNA损伤可导致
➢碱基置换 ➢缺失 ➢插入 ➢重排
转换 颠换
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（一）错配可导致编码氨基酸的改变
➢ DNA分子上的碱基错配称点突变(point mutation)。 ➢ 自发突变和不少化学诱变都能引起DNA上某一碱基
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生物多样性依赖于：
平衡 DNA突变
DNA修复
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第一节
DNA损伤
DNA Damage
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一、多种因素通过不同机制导致DNA损伤
（一）体内因素
➢ DNA复制错误 ➢ DNA自身的不稳定性 ➢ 机体代谢过程中产生的活性氧
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DNA复制错误 ：
在DNA复制过程中，碱基的异构互变、4种dNTP之间浓度 的不平衡等均可能引起碱基的错配
基因 · · · · · C
CTC GAG
镰形红细胞贫血病人Hb (HbS) β亚基
肽链 N-val · his · leu · thr · pro · val · glu ·
· · · · ·C 基因
CAC GTG
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（二）缺失、插入和框移突变造成蛋白质氨基酸 排列顺序发生改变
➢ 缺失：一个碱基或一段核苷酸链从DNA大分子 上消失。
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DNA 的共价交联：
DNA双螺旋链中的一条链上的碱基与另一条链上的碱 基以共价键结合，称为DNA链间交联（DNA interstrand cross-linking）。
DNA分子中同一条链中的两个碱基以共价键结合，称 为DNA链内交联（DNA intrastrand cross-linking）。
的置换。 ➢ 点突变发生在基因的编码区，可导致氨基酸改变。
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错配分类
1）. 转换 发生在同型碱基之间，即嘌呤代替另
一嘌呤，或嘧啶代替另一嘧啶。
2）. 颠换 发生在异型碱基之间，即嘌呤变嘧啶
或嘧啶变嘌呤。
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镰形红细胞贫血病人
正常成人Hb (HbA)β亚基
肽链 N-val · his · leu · thr · pro · glu · glu ·