药物缓释及控释制剂研究与开发平其能
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Plasma Concentration
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0
• 抗感染药 强力霉素、四环素、庆大霉素，头孢氨苄、 头孢克洛、克拉霉素、罗红霉素、环丙沙星等
• 成瘾性药物 吗啡、那可汀、可待因
• 长半衰期药物 非洛地平、卡马西平、氟西汀
• 肝首过药物
（4）发展复方缓释及控释制剂
• 复方制剂减少了漏药率，提高用药顺应性，减少花费， 提高效果，减低副作用．如复方左旋多巴和复方卡比 多巴缓释片(含苄丝肼), 复方伪麻黄碱缓释片(含扑热息 痛), 复方硝苯地平缓释胶囊(含氨酰洛尔或美多洛尔),复 方尼索地平缓释片和复方双嘧哒莫（含阿司匹林）缓 释胶囊，复方沙丁胺醇渗透泵片(含特布它林),复方普 萘洛尔(含氢氯噻嗪), 复方非洛地平缓释胶囊(含氨酰洛 尔、美多洛尔或伊那普利)、复方氯雷他定(含伪麻黄 碱)、复方维拉帕米(含特拉多普利)、复方茶碱(含沙丁 胺醇)等缓释品种。
Cardizem Cardizem SR
Cardizem CD
（3）方便用药
• 方便用药适应紧张的社会生活节奏；
• 方便用药适应部分特殊病人的需求；例如老人、儿童、 吞咽困难病人等。
• 方便用药并不意味这类制剂是简单的剂型或工艺更换， 包含合理的设计思想、可控的生产工艺和体内外质量。
2、设计原则
Q(%)
100 80 60 40 20 0 0
5
in pH7.4
in Water
10
t(hr) 15
in HCl
其它已上市的脉冲给药制剂 • 盐酸维拉帕米渗透泵片（ Covera-HS ， Searle/Alza)
• 盐酸地尔硫唑双层片（Cardizem XL, Biovail) • 盐酸普萘洛尔控释胶囊（InnoPran XL, Reliant Pharm)
• （1）安全性（非毒性药物） • （2）药效与血药浓度的关系
（3）生物药剂学性质
• 半衰期 • 治疗指数 • 首过效应 • 溶解与吸收
半衰期与治疗指数
小
$
$$$
治疗指数
长
-
半衰期
短
$
大
缓释与胃肠吸收的关系
胃
十二指肠 空肠 回肠
小肠
结肠
pH
L
(m)
1.2 0.2
4-6.4 0.3 4-6.5 2.4 6.5-8 5.6
（2）1天1次给药的缓控释制剂
• 为了达到方便用药加强患者顺应性，发展1天1次 给药的缓释及控释品种是今后的重要趋势。如甲 氧氯普胺、硫氮卓酮、茶碱、硝苯地平、非洛地 平、酮洛芬、伪麻黄碱、硝酸异山梨酯、格列吡 嗪、扑尔敏、萘普生、曲马多、双氯芬酸钠等均 有24h给药1次的产品或专利。
（3）不同类型药物的缓释制剂
缓释制剂血药浓度-时间曲线
2、国外缓释和控释制剂概况
• 国外上市的该类制剂品种达200余种，500多个规格。 • 口服控释制剂市场年增长率为9％ ： • 2002年，216亿美元 • 2007年 330亿美元
缓控释药品的销售增长趋势
新剂型产品的市场份额
2005年3月美国FDA批准
• 复方地洛他定/硫酸伪麻黄碱24小时控释片 • CLARINEX-D 24 HOUR • 先灵葆雅公司
二、缓控释药物制剂的设计
1、设计目的
• （1）适应症和治疗需要：慢性及长期治疗性 疾病
高血压 高血脂 糖尿病 关节炎 精神及神经疾病 代谢性疾病
（2）延长产品生命周期
缓释制剂
普通制剂
$0
上市
专利到期
市场寿命
新缓释制剂
缓控释产品的经济价值
1000 800 600 400 200 0 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996
复方丹参片
左金缓释微丸
脑络康缓释胶囊
4、缓控释药物制剂技术发展趋势
➢ 该制剂能否提高治疗值？即该制剂能否有治疗需要的释药速度、释药时间 及部位或靶位？
➢ 该制剂如何达到以上要求？即对上述释药特征是否优化？是否经药效学和 药理学实验取得了药动学与药效学的相关，特别是在疾病状态下的相关？
➢ 该制剂选择的剂型和技术是否对以上特征最适合？是否包括了对经济学、 方便用药和制定剂量方案等方面的综合考虑。
碳酸锂、硫酸亚铁等。 • 2000年版中国药典：增加硫酸庆大霉素、氯化钾、盐酸维
拉帕米、硫酸吗啡和盐酸吗啡等。 • 2005年版中国药典：14个缓释片、4个缓释胶囊
中药缓控释制剂
单味中药有效部位的缓控释制剂研究
青藤碱 雷公藤 葛根素 苦参素 银杏叶提取物
川芎嗪 大豆异黄酮 灯盏花素 黄杨宁
中药复方的缓控释制剂研究
药物缓释及控释制剂 研究与开发
中国药科大学 平其能
一、缓控释制剂的现状与进展
1、开发口服缓释、控释制剂的目的和意义
• 从多种剂型、多种用药新途径和新方法考虑开发制剂 以提高药效，减低副作用，改善病人用药顺应性，是 开发新制剂的一个重要方面。
• 口服药物缓释及控释药物制剂是国内外医药产品发展 的重要方向。由于开发周期短、投入少、经济风险低、 技术含量增加而附加价值显著提高等而被制药工业看 重。
5-8
8
6-7.5 1.5
SA (m2)
t (hrs)
0.1
0-2
2 < 1 min 0.5-2 0.5-2.5
>400 3-4
1.5
1-72
4、设计目标
（1）生物利用度： 80% ~ 125%
• (2) Cmax;
(3) Tmax
（2）释放速度Leabharlann Baidu恒速释放与非恒速释放
% drug released
• 解除12岁及其以上病人包括鼻充血在内的季节性过 敏性鼻炎（户外过敏）的有鼻和无鼻症状
• 采用凝胶控释系统控制伪麻黄碱成分持续释放
2005年法国A批准上市
• 一日1次的曲马多控释制剂 • 拉博法姆（Labopharm ）公司 • 治疗中度至严重疼痛
3、国内缓释和控释制剂概况
• 国内缓释、控释制剂不断增加。 • 1990年版中国药典：茶碱和硫氮卓酮。 • 1995年版中国药典：氨茶碱、茶碱、硫氮卓酮、布洛芬、
（1）根据疾病治疗时辰药理学的脉冲缓释系统
• 24小时给药1次的美托洛尔迟 释 脉 冲 制 剂 （ delayed pulse formulation）在晚间10时服药， 6小时后开始缓释药物，在上 午8时至12时有最大血药浓度， 然后维持有效血药浓度至第二 次服药。这对于清晨发作频率 最高的偏头痛的治疗无疑优于 一般的缓释制剂。
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0
• 抗感染药 强力霉素、四环素、庆大霉素，头孢氨苄、 头孢克洛、克拉霉素、罗红霉素、环丙沙星等
• 成瘾性药物 吗啡、那可汀、可待因
• 长半衰期药物 非洛地平、卡马西平、氟西汀
• 肝首过药物
（4）发展复方缓释及控释制剂
• 复方制剂减少了漏药率，提高用药顺应性，减少花费， 提高效果，减低副作用．如复方左旋多巴和复方卡比 多巴缓释片(含苄丝肼), 复方伪麻黄碱缓释片(含扑热息 痛), 复方硝苯地平缓释胶囊(含氨酰洛尔或美多洛尔),复 方尼索地平缓释片和复方双嘧哒莫（含阿司匹林）缓 释胶囊，复方沙丁胺醇渗透泵片(含特布它林),复方普 萘洛尔(含氢氯噻嗪), 复方非洛地平缓释胶囊(含氨酰洛 尔、美多洛尔或伊那普利)、复方氯雷他定(含伪麻黄 碱)、复方维拉帕米(含特拉多普利)、复方茶碱(含沙丁 胺醇)等缓释品种。
Cardizem Cardizem SR
Cardizem CD
（3）方便用药
• 方便用药适应紧张的社会生活节奏；
• 方便用药适应部分特殊病人的需求；例如老人、儿童、 吞咽困难病人等。
• 方便用药并不意味这类制剂是简单的剂型或工艺更换， 包含合理的设计思想、可控的生产工艺和体内外质量。
2、设计原则
Q(%)
100 80 60 40 20 0 0
5
in pH7.4
in Water
10
t(hr) 15
in HCl
其它已上市的脉冲给药制剂 • 盐酸维拉帕米渗透泵片（ Covera-HS ， Searle/Alza)
• 盐酸地尔硫唑双层片（Cardizem XL, Biovail) • 盐酸普萘洛尔控释胶囊（InnoPran XL, Reliant Pharm)
• （1）安全性（非毒性药物） • （2）药效与血药浓度的关系
（3）生物药剂学性质
• 半衰期 • 治疗指数 • 首过效应 • 溶解与吸收
半衰期与治疗指数
小
$
$$$
治疗指数
长
-
半衰期
短
$
大
缓释与胃肠吸收的关系
胃
十二指肠 空肠 回肠
小肠
结肠
pH
L
(m)
1.2 0.2
4-6.4 0.3 4-6.5 2.4 6.5-8 5.6
（2）1天1次给药的缓控释制剂
• 为了达到方便用药加强患者顺应性，发展1天1次 给药的缓释及控释品种是今后的重要趋势。如甲 氧氯普胺、硫氮卓酮、茶碱、硝苯地平、非洛地 平、酮洛芬、伪麻黄碱、硝酸异山梨酯、格列吡 嗪、扑尔敏、萘普生、曲马多、双氯芬酸钠等均 有24h给药1次的产品或专利。
（3）不同类型药物的缓释制剂
缓释制剂血药浓度-时间曲线
2、国外缓释和控释制剂概况
• 国外上市的该类制剂品种达200余种，500多个规格。 • 口服控释制剂市场年增长率为9％ ： • 2002年，216亿美元 • 2007年 330亿美元
缓控释药品的销售增长趋势
新剂型产品的市场份额
2005年3月美国FDA批准
• 复方地洛他定/硫酸伪麻黄碱24小时控释片 • CLARINEX-D 24 HOUR • 先灵葆雅公司
二、缓控释药物制剂的设计
1、设计目的
• （1）适应症和治疗需要：慢性及长期治疗性 疾病
高血压 高血脂 糖尿病 关节炎 精神及神经疾病 代谢性疾病
（2）延长产品生命周期
缓释制剂
普通制剂
$0
上市
专利到期
市场寿命
新缓释制剂
缓控释产品的经济价值
1000 800 600 400 200 0 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996
复方丹参片
左金缓释微丸
脑络康缓释胶囊
4、缓控释药物制剂技术发展趋势
➢ 该制剂能否提高治疗值？即该制剂能否有治疗需要的释药速度、释药时间 及部位或靶位？
➢ 该制剂如何达到以上要求？即对上述释药特征是否优化？是否经药效学和 药理学实验取得了药动学与药效学的相关，特别是在疾病状态下的相关？
➢ 该制剂选择的剂型和技术是否对以上特征最适合？是否包括了对经济学、 方便用药和制定剂量方案等方面的综合考虑。
碳酸锂、硫酸亚铁等。 • 2000年版中国药典：增加硫酸庆大霉素、氯化钾、盐酸维
拉帕米、硫酸吗啡和盐酸吗啡等。 • 2005年版中国药典：14个缓释片、4个缓释胶囊
中药缓控释制剂
单味中药有效部位的缓控释制剂研究
青藤碱 雷公藤 葛根素 苦参素 银杏叶提取物
川芎嗪 大豆异黄酮 灯盏花素 黄杨宁
中药复方的缓控释制剂研究
药物缓释及控释制剂 研究与开发
中国药科大学 平其能
一、缓控释制剂的现状与进展
1、开发口服缓释、控释制剂的目的和意义
• 从多种剂型、多种用药新途径和新方法考虑开发制剂 以提高药效，减低副作用，改善病人用药顺应性，是 开发新制剂的一个重要方面。
• 口服药物缓释及控释药物制剂是国内外医药产品发展 的重要方向。由于开发周期短、投入少、经济风险低、 技术含量增加而附加价值显著提高等而被制药工业看 重。
5-8
8
6-7.5 1.5
SA (m2)
t (hrs)
0.1
0-2
2 < 1 min 0.5-2 0.5-2.5
>400 3-4
1.5
1-72
4、设计目标
（1）生物利用度： 80% ~ 125%
• (2) Cmax;
(3) Tmax
（2）释放速度Leabharlann Baidu恒速释放与非恒速释放
% drug released
• 解除12岁及其以上病人包括鼻充血在内的季节性过 敏性鼻炎（户外过敏）的有鼻和无鼻症状
• 采用凝胶控释系统控制伪麻黄碱成分持续释放
2005年法国A批准上市
• 一日1次的曲马多控释制剂 • 拉博法姆（Labopharm ）公司 • 治疗中度至严重疼痛
3、国内缓释和控释制剂概况
• 国内缓释、控释制剂不断增加。 • 1990年版中国药典：茶碱和硫氮卓酮。 • 1995年版中国药典：氨茶碱、茶碱、硫氮卓酮、布洛芬、
（1）根据疾病治疗时辰药理学的脉冲缓释系统
• 24小时给药1次的美托洛尔迟 释 脉 冲 制 剂 （ delayed pulse formulation）在晚间10时服药， 6小时后开始缓释药物，在上 午8时至12时有最大血药浓度， 然后维持有效血药浓度至第二 次服药。这对于清晨发作频率 最高的偏头痛的治疗无疑优于 一般的缓释制剂。