2临床试验统计设计与分析-111131(含笔记)
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防止篡改统计结果。
内容：
受试者入组、脱落、剔除情况分析。 可比性分析：基线分析。 疗效分析。 安全性分析。
谢谢！
定性（等级）：
描述：率、构成比 检验：卡方检验、CMH检验、logisitic回归
生存资料：
描述：平均时间、标准误、中位时间、某特定时间发生率 检验：log－rank检验、COX回归
统计报告
将统计分析结果用统计表、统计图的形式交给主 要研究者。
规范化的统计表格。 统计软件自动出表，形成PDF格式。
II期：在病人中随机对照进行，对有效性和安全性作出 初步评价，推荐临床给药剂量
III期：扩大的多中心临床试验，进一步考察药物的有 效性和安全性
IV期：上市后的监测，考察疗效和不良反应，注意罕 见的不良反应
临床试验的基本知识
多中心试验
由一个或几个单位的主要研究者（组长单位）总体负 责，多个单位的研究者合作，按同一个试验方案同时 进行的临床试验。
H20：T-S≥δ
统计优效性检验 H0：T-S≤0
临床优效性检验 H0：T-S≤ δ
备选假设 Ha：T-S>-δ H1a：T-S>-δ H2a：T-S<δ Ha：T-S>0 Ha：T-S> δ
检验统计量 Z=(d+δ)/Sd Z1=(d+δ)/Sd Z2=(δ-d)/Sd Z=d/Sd Z=(d-δ)/Sd
统计数据集确定
全分析集（Full Analysis Set，FAS ）
遵循意向性原则（Intention To Treat， ITT ），应包 括所有随机化的受试者。
符合方案集（Per Protocol Set，PPS）
所接受的治疗完成最小规定疗程、主要指标测量的可 能性以及未对试验方案较大的违反者。
样本量估计：比平行组设计少一半
（清除……）
n1
n2
(Z
/2
Z
)
2
交叉设计
随机化方法：与平行组设计相同 分析内容：处理组间效应分析、阶段效
应分析、受试对象个体之间效应分析和 延滞效应分析
成组序贯设计
将整个试验划分成N个连贯的时间段。 每个时间段内安排2n个受试对象。 进行一段时间后，将所有受试对象的试验结果
优效检验
n = 2[(（1- ) / ε2] (Z1 –α+ Z 1 -β) 2
随机化分组
简单随机化
不控制任何影响因素，保证试验组和对照组例数一致
中心分层分段随机化
控制已知的影响因素，保证中心内各影响因素的各水 平的病例均匀分配至试验组和对照组
动态随机化
各中心所有受试者一起随机化 Biased Coin法、Urn法、最小随机化法
OC、Promsys、Studybuilder、Epidata、EXCEL
审核病例报告表（疑问表） 双份录入（疑问表） 盲态核查（疑问表）（ 揭盲以前的核查） 数据锁定
统计计划书
统计分析所用的指标
主要指标（1～2）、次要指标
统计分析数据集的纳入标准
FAS、PPS、SS
统计分析方法
MHLW. Guideline for the Statistical Analysis of Clinical Trial. 1992.
EMEA. Biostatistical Methodology in Clinical Trials. 1993.
ICH E9. Statistical Principles for Clinical Trials. 1998.
临床试验的统计学问题
设计阶段
样本量估计 随机化分组
数据管理
盲态核查
统计分析
统计计划书 统计方法 编写程序 出具报告
样本量估计方法(2组1:1分配)
定量资料
非劣效检验
n = 2[ (Z1 -α+ Z 1 -β) ( S/δ) ] 2
等效检验
n = 2[ (Z1 –α/2+ Z 1 -β) ( S/δ) ] 2
疗效指标分析方法、安全性指标分析方法
检验水准
＝0.05
……
统计指标
疗效指标
主要疗效指标必须是客观指标。 主要指标最好只有一个，次要指标可以多个。 指标类型包括：定量、定性、等级、生存资料。
安全性指标
生命体征、体格检查 实验室检查、影像学检查 不良事件发生情况 合并用药情况
研究单位（科室）必须是国家药品临床研究基地。 申办者可直接与中心联系，或通过CRO公司与中心联
系，开展临床试验。
临床试验的基本知识
盲法
开放：研究者与受试者均知受试者接受何种处理 单盲：研究者与受试者之一不知受试者接受何种处理 双盲：研究者与受试者均不知受试者接受何种处理
研究者：所有参与试验的工作者，包括临床医生、检验科医生、 影像科医生、数据管理人员、程序员、统计专家等。
临床试验统计设计与分析
卫生统计学教研室 陆健 副教授 2020/6/14
临床试验中统计学的地位
《药物临床试验质量管理规范 》
第四章 试验方案
第十七条
▪ （六）根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数； ▪ （十六）统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择；
第九章 数据管理与统计分析
盲法实施的标准化操作规范（SOP）
破盲（<20%）、揭盲（二次揭盲和一次揭盲）
临床试验的基本知识
非劣效性/等效性/优效性检验
非劣效性
劣效
等效性
优效性
－δ
0
δ/ε
非劣效性界值 优效性界值
等效性界值
等效百度文库界值
表1 不同试验类型的检验假设
试验类型
无效假设
非劣效性试验
H0：T-S≤-δ
等效性试验
H10：T-S≤-δ
优效检验
n = 2[ (Z1 –α+ Z 1 -β) ( S/ε) ] 2
样本量估计方法(2组1:1分配)
定性资料
非劣效检验
n = 2[ ( （1- )/δ2) ] (Z1 -α+ Z 1 -β)2
等效检验
n = 2[ (（1- ) /δ 2 ] (Z1 –α/2+ Z 1 -β)2
进行一次统计分析：
如果拒绝无效假设则结束试验； 否则继续下一个阶段的试验。
如果到最后N个阶段结束后仍不能拒绝无效假 设，则可接受无效假设。
成组序贯设计
需要多次揭盲，采用适当的手段保存盲底
分阶段保存盲底、计算机保存盲底
防止增加I类错误，校正检验水准
样每 本 个名义量 阶显计 段著算 进性公行水式统准：计，n记分1 作析n，’2检验2统2计2量2 计算公式
ui
indi
2 2
成组序贯设计
例：在研究某药物治疗和预防骨质疏松 疗效的成组序贯试验中，采用安慰剂对 照，以骨密度作为试验的主要疗效指标， 整个试验分3个阶段完成，当完成病例数 占总例数的1/3时，就进行一次统计分析。
成组序贯设计
试验结果
阶段
1 2 3
累积样 本量
80 160 240
A组均数
临床试验的设计方案
平行组设计（parallel group design） 交叉设计（cross-over design） 成组序贯设计（group sequential design） 动态设计（adaptive design）
交叉设计
试验进程：
（时期1）
（时期2）
准备阶段
处理A
清除 处理B
安全性分析集（Safety Set，SS）
包括所有随机化后至少接受一次治疗、有一次任何一 个安全性评价指标记录的受试者。
统计分析方法
常用的分析方法：
定量：
描述：均数、标准差、中位数、四分位数、最小值、最大值、 95％可信区间
检验方法：t检验、方差分析（两两比较）、秩和检验、协方 差分析、重复测量分析、修正均数比较、差值可信区间
第五十五条 临床试验资料的统计分析过程及其结果的表达必 须采用规范的统计学方法。临床试验各阶段均需有生物统计学 专业人员参与。
临床试验中统计学的地位
FDA. Guideline for the Format and Content of the Clinical and Statistical Sections of an Application. 1988.
《化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技 术指导原则》2005年
临床试验的特点
是以人为试验对象 是对干预措施进行前瞻性的追踪研究 易受多个因素影响，试验结果有偏倚 试验病例需要一点时间的积累
临床试验的基本知识
分期（探索和验证）
I期：在健康自愿者中进行，主要考察人对新药的耐受 程度和药物代谢动力学。
0.046 0.045 0.044
B组均数
0.014 0.015 0.016
差值
0.032 0.030 0.028
统计量
1.43 1.90 2.17
P值
0.0762 0.0289 0.0150
查表5-4发现，该试验只有完成第3阶段后才说明 试验组比安慰剂疗效好。
动态设计
在临床试验开始后，根据试验中已经积累的信 息，在不破坏其有效性和可信性的情况下动态 修改试验设计的某些方面。
动态修改的过程也称为适应性修改过程。 根据前期数据或他人研究结果进行修改。
动态设计
可作的适应性修改：
调整样本量； 调整治疗组间分配比例； 增加治疗组； 试验总体设计的调整； 统计检验方法的变更； 临床试验结果变量的改变； 试验目的的变化等。
数据管理
数据库软件（Electronic Data Capture、EDC）
内容：
受试者入组、脱落、剔除情况分析。 可比性分析：基线分析。 疗效分析。 安全性分析。
谢谢！
定性（等级）：
描述：率、构成比 检验：卡方检验、CMH检验、logisitic回归
生存资料：
描述：平均时间、标准误、中位时间、某特定时间发生率 检验：log－rank检验、COX回归
统计报告
将统计分析结果用统计表、统计图的形式交给主 要研究者。
规范化的统计表格。 统计软件自动出表，形成PDF格式。
II期：在病人中随机对照进行，对有效性和安全性作出 初步评价，推荐临床给药剂量
III期：扩大的多中心临床试验，进一步考察药物的有 效性和安全性
IV期：上市后的监测，考察疗效和不良反应，注意罕 见的不良反应
临床试验的基本知识
多中心试验
由一个或几个单位的主要研究者（组长单位）总体负 责，多个单位的研究者合作，按同一个试验方案同时 进行的临床试验。
H20：T-S≥δ
统计优效性检验 H0：T-S≤0
临床优效性检验 H0：T-S≤ δ
备选假设 Ha：T-S>-δ H1a：T-S>-δ H2a：T-S<δ Ha：T-S>0 Ha：T-S> δ
检验统计量 Z=(d+δ)/Sd Z1=(d+δ)/Sd Z2=(δ-d)/Sd Z=d/Sd Z=(d-δ)/Sd
统计数据集确定
全分析集（Full Analysis Set，FAS ）
遵循意向性原则（Intention To Treat， ITT ），应包 括所有随机化的受试者。
符合方案集（Per Protocol Set，PPS）
所接受的治疗完成最小规定疗程、主要指标测量的可 能性以及未对试验方案较大的违反者。
样本量估计：比平行组设计少一半
（清除……）
n1
n2
(Z
/2
Z
)
2
交叉设计
随机化方法：与平行组设计相同 分析内容：处理组间效应分析、阶段效
应分析、受试对象个体之间效应分析和 延滞效应分析
成组序贯设计
将整个试验划分成N个连贯的时间段。 每个时间段内安排2n个受试对象。 进行一段时间后，将所有受试对象的试验结果
优效检验
n = 2[(（1- ) / ε2] (Z1 –α+ Z 1 -β) 2
随机化分组
简单随机化
不控制任何影响因素，保证试验组和对照组例数一致
中心分层分段随机化
控制已知的影响因素，保证中心内各影响因素的各水 平的病例均匀分配至试验组和对照组
动态随机化
各中心所有受试者一起随机化 Biased Coin法、Urn法、最小随机化法
OC、Promsys、Studybuilder、Epidata、EXCEL
审核病例报告表（疑问表） 双份录入（疑问表） 盲态核查（疑问表）（ 揭盲以前的核查） 数据锁定
统计计划书
统计分析所用的指标
主要指标（1～2）、次要指标
统计分析数据集的纳入标准
FAS、PPS、SS
统计分析方法
MHLW. Guideline for the Statistical Analysis of Clinical Trial. 1992.
EMEA. Biostatistical Methodology in Clinical Trials. 1993.
ICH E9. Statistical Principles for Clinical Trials. 1998.
临床试验的统计学问题
设计阶段
样本量估计 随机化分组
数据管理
盲态核查
统计分析
统计计划书 统计方法 编写程序 出具报告
样本量估计方法(2组1:1分配)
定量资料
非劣效检验
n = 2[ (Z1 -α+ Z 1 -β) ( S/δ) ] 2
等效检验
n = 2[ (Z1 –α/2+ Z 1 -β) ( S/δ) ] 2
疗效指标分析方法、安全性指标分析方法
检验水准
＝0.05
……
统计指标
疗效指标
主要疗效指标必须是客观指标。 主要指标最好只有一个，次要指标可以多个。 指标类型包括：定量、定性、等级、生存资料。
安全性指标
生命体征、体格检查 实验室检查、影像学检查 不良事件发生情况 合并用药情况
研究单位（科室）必须是国家药品临床研究基地。 申办者可直接与中心联系，或通过CRO公司与中心联
系，开展临床试验。
临床试验的基本知识
盲法
开放：研究者与受试者均知受试者接受何种处理 单盲：研究者与受试者之一不知受试者接受何种处理 双盲：研究者与受试者均不知受试者接受何种处理
研究者：所有参与试验的工作者，包括临床医生、检验科医生、 影像科医生、数据管理人员、程序员、统计专家等。
临床试验统计设计与分析
卫生统计学教研室 陆健 副教授 2020/6/14
临床试验中统计学的地位
《药物临床试验质量管理规范 》
第四章 试验方案
第十七条
▪ （六）根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数； ▪ （十六）统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择；
第九章 数据管理与统计分析
盲法实施的标准化操作规范（SOP）
破盲（<20%）、揭盲（二次揭盲和一次揭盲）
临床试验的基本知识
非劣效性/等效性/优效性检验
非劣效性
劣效
等效性
优效性
－δ
0
δ/ε
非劣效性界值 优效性界值
等效性界值
等效百度文库界值
表1 不同试验类型的检验假设
试验类型
无效假设
非劣效性试验
H0：T-S≤-δ
等效性试验
H10：T-S≤-δ
优效检验
n = 2[ (Z1 –α+ Z 1 -β) ( S/ε) ] 2
样本量估计方法(2组1:1分配)
定性资料
非劣效检验
n = 2[ ( （1- )/δ2) ] (Z1 -α+ Z 1 -β)2
等效检验
n = 2[ (（1- ) /δ 2 ] (Z1 –α/2+ Z 1 -β)2
进行一次统计分析：
如果拒绝无效假设则结束试验； 否则继续下一个阶段的试验。
如果到最后N个阶段结束后仍不能拒绝无效假 设，则可接受无效假设。
成组序贯设计
需要多次揭盲，采用适当的手段保存盲底
分阶段保存盲底、计算机保存盲底
防止增加I类错误，校正检验水准
样每 本 个名义量 阶显计 段著算 进性公行水式统准：计，n记分1 作析n，’2检验2统2计2量2 计算公式
ui
indi
2 2
成组序贯设计
例：在研究某药物治疗和预防骨质疏松 疗效的成组序贯试验中，采用安慰剂对 照，以骨密度作为试验的主要疗效指标， 整个试验分3个阶段完成，当完成病例数 占总例数的1/3时，就进行一次统计分析。
成组序贯设计
试验结果
阶段
1 2 3
累积样 本量
80 160 240
A组均数
临床试验的设计方案
平行组设计（parallel group design） 交叉设计（cross-over design） 成组序贯设计（group sequential design） 动态设计（adaptive design）
交叉设计
试验进程：
（时期1）
（时期2）
准备阶段
处理A
清除 处理B
安全性分析集（Safety Set，SS）
包括所有随机化后至少接受一次治疗、有一次任何一 个安全性评价指标记录的受试者。
统计分析方法
常用的分析方法：
定量：
描述：均数、标准差、中位数、四分位数、最小值、最大值、 95％可信区间
检验方法：t检验、方差分析（两两比较）、秩和检验、协方 差分析、重复测量分析、修正均数比较、差值可信区间
第五十五条 临床试验资料的统计分析过程及其结果的表达必 须采用规范的统计学方法。临床试验各阶段均需有生物统计学 专业人员参与。
临床试验中统计学的地位
FDA. Guideline for the Format and Content of the Clinical and Statistical Sections of an Application. 1988.
《化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技 术指导原则》2005年
临床试验的特点
是以人为试验对象 是对干预措施进行前瞻性的追踪研究 易受多个因素影响，试验结果有偏倚 试验病例需要一点时间的积累
临床试验的基本知识
分期（探索和验证）
I期：在健康自愿者中进行，主要考察人对新药的耐受 程度和药物代谢动力学。
0.046 0.045 0.044
B组均数
0.014 0.015 0.016
差值
0.032 0.030 0.028
统计量
1.43 1.90 2.17
P值
0.0762 0.0289 0.0150
查表5-4发现，该试验只有完成第3阶段后才说明 试验组比安慰剂疗效好。
动态设计
在临床试验开始后，根据试验中已经积累的信 息，在不破坏其有效性和可信性的情况下动态 修改试验设计的某些方面。
动态修改的过程也称为适应性修改过程。 根据前期数据或他人研究结果进行修改。
动态设计
可作的适应性修改：
调整样本量； 调整治疗组间分配比例； 增加治疗组； 试验总体设计的调整； 统计检验方法的变更； 临床试验结果变量的改变； 试验目的的变化等。
数据管理
数据库软件（Electronic Data Capture、EDC）