非胰岛素类降糖药(汇报)

背 景
药物
• 透析患者控制血糖首选胰岛素，尽管会引起低血 糖，且常导致体重增加。 • 这是因为很多非胰岛素类降糖药对透析患者不能 安全使用，原因主要是疗效欠佳或有毒副作用， 如乳酸性酸中毒。 • 口服降糖药尤其是磺脲类药物的主要风险是随着 时间的推移，药物及其代谢物的积聚增加了不良 反应特别是低血糖的发生率。
三. 噻唑烷二酮类 Thiazolidinediones （TZDs）
• TZDs可能通过减少游离脂肪酸水平改善β细胞功能， 并能减轻尿毒症相关的胰岛素抵抗。 • 这类药物主要在肝脏代谢，仅有不到1%的罗格列 酮通过尿液以原形排出。 • TZDs单独使用时不像磺脲类或胰岛素容易导致低 血糖。然而，与磺脲类或胰岛素联合应用时，可 以导致低血糖。
二. 磺脲类
• 由于磺脲类药物只对尚存部分β细胞功能的 患者有效，因此，随着患者病情的加重药 效呈减弱趋势。 • 英国前瞻性糖尿病研究显示，2型糖尿病患 者磺脲类药物治疗的疗效与胰岛素和二甲 双胍相比，随着时间延长而减弱。
• 此外，磺脲类药物化学结构中含有磺酰基， 因而磺胺过敏的患者可能发生过敏反应。
三. 噻唑烷二酮类 Thiazolidinediones （TZDs）
TZDs的副作用
1. 体重增加：皮下脂肪组织增加所致。 2. 体液潴留：心力衰竭的患者慎用。 3. 脚部水肿：发生率3-5%，原因可能是钠和自由水潴 留。 4. 新的或加重的黄斑水肿：偶有报道。 5. 肝酶升高：见于吡格列酮和罗格列酮，需要每年监 测肝酶水平。 • 新型的高度选择性噻唑烷二酮类药物如INT131，没有 上述副作用，尚在研发中。
一. 双胍类
• 对于肾功能正常的患者，二甲双胍是治疗2 型糖尿病的一线用药。它可引起体重略减 轻，有胃肠副作用如恶心和腹泻，但几乎 不引起乳酸性酸中毒。 • 由于二甲双胍可能干扰VitB12的吸收，可能 引起VitB12缺乏和贫血，服用该药的患者应 定期检测血常规。 • 大约90%的二甲双胍经肾脏排泄。
五. 格列奈类 Meglitinides
• 瑞格列奈是氨基甲酰基苯甲酸衍生物，在 胰岛β细胞的膜上有不同的结合位点。结合 后关闭质膜上ATP敏感的钾通道，导致钙通 道开放和钙依赖性胞外分泌含胰岛素的颗 粒。
• 瑞格列奈比格列美脲促胰岛素分泌的作用 更强，更快，餐前30分钟0.5-4.0mg的剂量 适用于所有的患者。
背 景
一. 双胍类
• 除了胰岛素，二甲双胍是目前治疗2型糖尿 病研究最多的降糖药。 • 该药通过抑制肝脏输出葡萄糖达到降糖效 果，不过直接的分子靶点尚不明确。 • 目前认为，二甲双胍在肝细胞水平通过活 化一磷酸腺苷激活的蛋白激酶（AMPK）信 号系统起作用，这个酶影响细胞和机体的 能量平衡，活化AMPK主要带来ATP的产生 和储存。
三. 噻唑烷二酮类 Thiazolidinediones （TZDs）
• 尽管有深入的研究表明，罗格列酮（文迪雅）改善了糖尿病患 者血糖的控制，由于心血管事件的高发率，罗格列酮在很多国 家被退市。
三. 噻唑烷二酮类 THale Waihona Puke Baiduiazolidinediones （TZDs）
• 吡格列酮对透析患者是重要的口服制剂，可以不 必顾忌透析时间。
• 然而，仍有很多非胰岛素类降糖药可以在 CKD患者中安全的使用。 • 本文综述了非胰岛素类降糖药在糖尿病透 析患者中的应用。
一．双胍类 二．磺脲类 三．DPP-4抑制剂 1. 西他列汀 2. 沙格列汀 3. 维格列汀和阿格列汀 4. 利拉利汀 四．噻唑烷二酮类 1. 吡格列酮 2. 罗格列酮 五．列奈类 1. 瑞格列奈 2. 那格列奈 六．α -糖苷酶抑制剂 1. 阿卡波糖 2. 米格列醇 七．胰高血糖素样肽1类似物 1. 艾塞那肽 2. 利拉鲁肽 八．普兰林肽
一. 双胍类
• 对于肾功能减退（eGFR<60ml/min）的患者， 该药的半衰期相应的延长。 • 尽管对于eGFR>=40ml/min的患者，该药都 可以安全使用，但eGFR<60ml/min/ 1.73m2 时应减半剂量，进入透析的患者则应避免 使用该药。
• 到目前为止，双胍类药物中只有二甲双胍 在透析患者中做过研究。
四. α -糖苷酶抑制剂 α -glucosidase inhibitors
• α-糖苷酶抑制剂最常见的不良反应是胃肠道问 题，如腹部不适，腹泻和胀气。原因是由于药 物使下消化道内不消化的碳水化合物增多。 • 透析患者应用α-糖苷酶抑制剂无需调整剂量， 因为这类药没有代谢产物经肾脏排泄，几乎不 导致低血糖。 • 然而，因为缺乏ESRD和糖尿病患者长期应用的 临床研究，KDOQI建议，避免透析患者应用α糖苷酶抑制剂。
三. 噻唑烷二酮类 Thiazolidinediones （TZDs）
TZDs可以减轻透析患者的炎症反应 • 腹透的2型糖尿病患者（n=52）用TZDs（罗格列酮4mg/日） 联合胰岛素治疗，可以减轻炎症反应，与单独使用胰岛素 相比，随访24周后CRP下降。 • 血透的2型糖尿病患者（n=63）用TZDs（吡格列酮1530mg/日）联合传统降糖药物，在96周的随访后与单独应 用传统口服降糖药相比，CRP、IL-6、TNF下降。
沙格列汀 Saxagliptin
• 另一项开放性研究观察了沙格列汀的安全性和有 效性，观察CKD非糖尿病患者口服单片 （10mg） 的效果，发现轻度，中度或重度肾功能不全患者 沙格列汀值的曲线下面积分别为16％，41％和108 ％，均高于健康对照。
三. 噻唑烷二酮类 Thiazolidinediones （TZDs）
• 噻唑烷二酮类药物（TZDs）通过激活过氧化物酶 增殖物激活受体γ （PPAR γ ）起作用，作为胰岛 素增敏剂，它通过减轻胰岛素抵抗，增加肌肉和 脂肪组织对葡萄糖的摄取，并降低肝脏对葡萄糖 的利用，还能促进脂肪重新分布，从内脏组织转 移至皮下组织。 • TZDs罗格列酮（文迪雅）主要发挥PPAR- γ激动剂 的作用，而吡格列酮还有微弱的PPAR- α 激动作用。 • 激活的PPAR- γ调节胰岛素应答基因的转录，因此， TZDs发挥作用需要胰岛素的存在。
[1] Am. J. Kidney Dis. 60, 747–769 (2012). [2] Am J Kidney Dis. 2007 Feb;49(2 Suppl 2):S12-154.
背 景
• 糖尿病治疗“三驾马车”： 运动 饮食 药物
背 景
饮食
• 研究表明，确保营养的同时限制热量摄入可能 对很多调控心血管老化的因素有益，如心率变 异和心脏、动脉硬化，且与降糖治疗无关。 • 确保营养的同时限制热量可以显著改善CKD患 者的血糖，减轻胰岛素抵抗。而胰岛素抵抗是 ESRD患者心血管死亡的独立预测因子。 • 然而，必须避免ESRD患者由于过分的热量限制 而导致蛋白质浪费。
全军肾脏病研究所 血液净化中心 贾凤玉 2013-8
背 景
• 充分控制糖尿病尤其是ESRD透析患者的糖 尿病是个挑战。
• 研究表明，将透析患者的血糖控制达标并 未减缓肾脏病进展，但是可以延缓糖尿病 其他并发症的进展，如视网膜病变、神经 病变和大血管病变。 • 同时，强化控制血透或腹透患者的血糖与 改善生存有关。
一. 双胍类
二. 磺脲类
• 磺脲类药物是促胰岛素分泌剂，与胰岛β细 胞上的磺脲类受体结合，刺激胰岛素释放。 • 2型糖尿病患者用磺脲类药物治疗可以降低 空腹血糖水平约60-70mg/dl（ 3.33–3.89 mmol/l ），降低糖化血红蛋白A1c（HbA1c） 水平1.5-2.0%。
• 磺脲类药物的副作用主要是内源性胰岛素 水平升高导致低血糖。
五. 格列奈类 Meglitinides
• 瑞格列奈改善餐后高血糖，可以被肝脏完 全代谢，因而可以安全的用于透析患者。 • 低于8%的药物在尿液中以原形排出。 • 在对比性研究中，与瑞格列奈或磺脲类药 物格列苯脲相比，那格列奈抑制ATP敏感的 钾通道更快速，持续时间较短。
• 然而，那格列奈对透析患者是不安全的， 因为其代谢产物可能诱发低血糖。
二. 磺脲类
• 对接受透析治疗的患者最好选用短效二代磺脲类药 物，如格列吡嗪（美吡达）或格列齐特（达美康）。 • 透析患者用这类药物，应从小剂量开始，并在每1-4 周进行滴定。 • 格列吡嗪主要经肝脏代谢，其主要代谢产物不引起 低血糖。 • ADVANCE研究表明，二代磺脲类药物格列吡嗪对透 析患者是有益的和安全的。 • 然而，格列苯脲（优降糖）、格列美脲（亚莫利） 和第一代磺脲类药物由于低血糖的风险应避免在透 析患者中应用。
五. 格列奈类 Meglitinides
• 格列奈类药物属于短效制剂，用于降低2型 糖尿病患者的血糖。它们在结构上不同于 磺脲类药物，但有相似的作用机制。 • 它们调节胰腺β细胞中ATP依赖的钾通道， 刺激内源性胰岛素分泌。
• 在美国和欧洲，目前可用的格列奈类药物 包括瑞格列奈（诺和龙）和那格列奈。
二. 磺脲类
• 磺脲类药物按应用时间 的顺序分为一代、二代。 • 一代药物的半衰期更长， 低血糖副作用比二代更 普遍。 • 二代药物比一代药物更 有效，使用更安全。 • 一代（60年代）： 甲苯磺丁脲Acetohexamide 氯磺丙脲chlorpropamide 妥拉磺脲tolazamide 醋酸已脲tolbutamide ； • 二代（70年代） 格列苯脲（优降糖）glyburide 格列喹酮 （糖适平）gliquidone 格列吡嗪（美吡达）Glipizide 格列齐特（达美康）Gliclazide 格列美脲（亚莫利）Dlimepiride 格列波脲（克糖利）Glibornuride
六. 二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂
• 肠促胰素类化合物是一种新型制剂，可以考虑 用于透析患者。 • 肠促胰素系统包括肠素GLP-1，它能以葡萄糖 依赖的方式刺激胰岛素分泌，促分泌效果在口 服一定负荷葡萄糖的情况下，比静脉注射葡萄 糖作用更强。 • 糖尿病患者由于饮食诱导的GLP-1分泌不足而 出现餐后高血糖。 • DPP4在大部分细胞表面都有表达，抑制DPP4 可以增加GLP-1可利用度25。
四. α -糖苷酶抑制剂 α -glucosidase inhibitors
• α-糖苷酶抑制剂如阿卡波糖（拜糖平）、米格列醇通 过减慢葡萄糖在消化道的吸收发挥控制血糖的作用。 • 它们以剂量依赖的方式抑制α-糖苷酶-一种胃肠道酶， 可以将复杂的多糖碳水化合物转化成单糖。 • α-糖苷酶抑制剂可以改善2型糖尿病患者餐后血糖水 平，对1型糖尿病患者也有利。 • 它们不影响胰岛素水平，单独应用不引起低血糖。 • 但是在美国，阿卡波糖和米格列醇很少被用于治疗2 型糖尿病，可能是由于其胃肠道副反应。在欧洲阿卡 波糖应用较常见。
西他列汀 Sitagliptin
一项西他列汀对2型糖尿病患者效果评价的研究： • 将肾功能分为中度CKD（CrCl <30 ml/min ）、重度CKD（CrCl 30–50 ml/min ，包括ESRD透析患者）， • 将HbA1c水平6.5-10%的患者，随机分配，接受25-50mg每日1 次西他列汀54周（n=65），或安慰剂12周，继而使用格列吡 嗪42周（n=21）。 • 54周随访结束时，西他列汀治疗使HbA1c与基线相比下降 0.7%，安慰剂加格列吡嗪组HbA1c则下降仅0.2%29。 • 副反应事件两组相同。
• 吡格列酮代谢产物较罗格列酮代谢产物作用更强， 但在CKD患者不会蓄积。 • 在一项2型糖尿病透析患者使用吡格列酮安全性和 有效性研究中（n=63），与传统口服降糖药（磺 脲类）比较，血糖、血脂、胰岛素敏感性均得到 了大幅改善，且没有心血管事件副作用的报道。 • 相比之下，罗格列酮与糖尿病血透患者心血管死 亡率增加相关。
西他列汀 Sitagliptin
• 西他列汀是口服吸收的高选择性DPP4抑制剂，在 很多国家用于2型糖尿病患者。 • 由于几乎80%的药物经肾脏清除，血浆西他列汀 水平在肾功能减退的患者（eGFR <60 ml/min/1.73 m2 ）升高。
• 因此，美国糖尿病协会要求根据肾功能水平进行 剂量调整。