高效脑内盐皮质激素受体
糖皮质激素及其受体在慢性疼痛与抑郁共病中的作用
糖皮质激素及其受体在慢性疼痛与抑郁共病中的作用刘茹【摘要】慢性疼痛与抑郁经常共存,两者共病严重影响患者生活质量.糖皮质激素作为一种应激激素,在慢性疼痛与抑郁中明显增高,同时持续增高的糖皮质激素也可以导致慢性疼痛与抑郁的发生.近期研究表明,糖皮质激素及其受体在共病中也发挥作用,其具体机制可能涉及糖皮质激素水平及其受体功能的改变引起下游炎症因子、脑源性神经营养因子、5-羟色胺等细胞因子的改变最终导致慢性疼痛与抑郁共病.【期刊名称】《医学研究生学报》【年(卷),期】2018(031)009【总页数】5页(P981-985)【关键词】糖皮质激素;糖皮质激素受体;慢性疼痛;抑郁;共病【作者】刘茹【作者单位】210002 南京,南京大学医学院附属金陵医院(南京军区南京总医院)麻醉科【正文语种】中文【中图分类】R7490 引言疼痛是一种不愉快的主观感觉和情感体验，往往与实际或潜在的损伤相关，慢性疼痛是指持续的超出正常组织愈合时间的疼痛[1]。
抑郁是一类以悲伤、空洞感及易激惹为特征的心境障碍, 同时还伴有显著影响患者正常功能的躯体和认知改变[2]。
临床研究表明，30%～60%慢性疼痛患者伴有抑郁症状[3]，65%的抑郁患者伴有一种或以上的慢性疼痛症状[4]，慢性疼痛与抑郁经常共存于一些慢性疾病中如系统性红斑狼疮、库欣综合征等[5]。
目前，慢性疼痛与抑郁共病的具体机制还不明确，前期研究表明慢性疼痛可导致下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA)轴功能亢进，糖皮质激素(glucocorticoids, GCs)分泌增加，长期处于高水平的GCs可导致其受体功能下调，HPA轴负反馈调节失衡，进一步增加GCs分泌。
持续增高的GCs可导致下游的炎症因子、脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor, BDNF)、5-羟色胺(5-hydroxy tryptamine,5-HT)等细胞因子水平改变，导致抑郁症状，这可能是慢性疼痛与抑郁共病的重要机制。
盐皮质激素受体拮抗剂
盐皮质激素受体拮抗剂关于《盐皮质激素受体拮抗剂》，是我们特意为大家整理的，希望对大家有所帮助。
醛固酮拮抗醛固酮拮抗。
它是一种利尿药。
归属于盐皮质激素蛋白激酶。
较为普遍的盐皮质激素是比较多的，除开醛固酮之外也有脱氨皮层酮。
这在其中醛固酮是功效最強的一种盐皮质激素。
假如由于某类原因造成醛固酮代谢较多的情况下，此刻经常会造成低血钾，造成高血压，导致组织水肿等状况，能够应用那样的药品来开展医治。
生理学功效大自然的水也并不是纯净水，均带有不一样量的可溶解水的物质。
最普遍的是电解质溶液，它是含有正负电荷的正离子(氢、钾、钠、钙、镁等正离子，氯、磷、碳酸氢根等阳离子)及一些有机化学物质(蛋白、柠檬酸等)，通称为物质的量浓度。
细胞内液的物质的量浓度以钙离子主导，细胞外液的物质的量浓度以钠、硫酸盐主导。
盐皮质激素的关键生理学功效是推动肾小管损伤分解代谢钠而保存水，并代谢钾。
它与下丘脑垂体代谢的肾上腺激素互相融洽，相互保持身体水、电解质溶液的均衡。
盐皮质激素的保钠排钾功效也主要表现在喉腔、皮脂腺及消化道。
在纯天然皮质类固醇中，醛固酮是功效最強的一种盐皮质激素。
其理盐功效是相等激素类药物(醛固酮)的500倍。
在一切正常生理学情况下，因为激素类药物的排泄量非常大，故在身体总的理盐效应中由激素类药物担负的约占45%，醛固酮也担负45%，另一种盐皮质激素脱氨皮层酮担负10%。
平常每天醛固酮的排泄量非常少，如因某类状况造成醛固酮代谢过多，其明显的钠水潴留及排钾效用则可造成低血钾、组织水肿、高血压。
若盐皮质激素代谢水准过低会造成水钠外流和血压减少的病症。
普遍盐皮质激素1.醛固酮醛固酮是在1953年发觉的一种激素类药物，是由胆固醇经一系列酶促反应，最终由醛固酮合酶催化反应而成。
醛固酮合酶由CYP11B2基因编码，该遗传基因坐落于小白鼠的15号性染色体及其人类8号性染色体挖机加长臂8q22上。
除肾上腺外，内分泌系统、神经中枢系统也表述CYP11B2酶，提醒部分组织能够生成醛固酮并功效于相对的靶器官。
“激素的受体”专题探析
“激素的受体”专题探析1、受体在细胞表面激素分子与各种细胞接触，但只能识别它们的靶细胞，这是因为只有靶细胞带有能和激素分子结合的受体。
2、受体在核内通过细胞内受体调节的激素有糖皮质激素、盐皮质激素、雄激素、孕激素、雌激素、甲状腺素（T3及T4）等，上述激素除甲状腺素外均为类固醇化合物。
类固醇激素能透过细胞膜进入靶细胞的胞浆内，首先与特异性胞浆受体结合，形成激素—胞浆受体复合物。
复合物通过核膜进入细胞核内与核内受体结合，形成激素—核受体复合物。
它能启动/抑制DNA转录过程，促进/抑制信使核糖核酸（mRNA）的形成，调控相应蛋白质（酶）的合成，加强或减弱细胞原有的生理效应。
资料表明，在DNA结合结构域可能有一个特异序列的氨基酸片断，它起着介导激素受体复合物与染色质中特定的部位相结合，发挥核定位信号的作用。
由于类固醇激素是通过影响核内基因而发挥作用的，故其作用原理称为基因调节学说。
甲状腺激素作用机制却与类固醇激素相似，它可进入细胞内，但不经过与胞浆受体结合即进入核内，与核受体结合调节基因表达。
3、受体在胞质内某些动物激素能透过细胞膜进入靶细胞的胞浆内，特异性与胞浆内受体结合，形成激素—胞浆受体复合物。
典型试题：如图是某种雌激素分泌及作用机制模式图。
请结合所学知识及图中有关信息，回答问题。
（1）结构A是，结构C是；结构A、B、C中具有神经传导和激素分泌双重功能的是。
物质a是，物质e是。
（2）过程①通过的方式是，细胞质受体、核受体与细胞膜上受体的物质属性及功能相似，因此，细胞质受体和细胞核受体的物质成分是，导致不同受体差异的根本原因是。
【解析】：（1）由图示可知，A、B、C分别为下丘脑、垂体、卵巢，下丘脑具有神经传导和激素分泌的双重功能，垂体分泌促性腺激素作用于卵巢，物质e为mRNA。
（2）性激素的本质是固醇，通过细胞膜的方式是自由扩散，激素受体的本质为蛋白质，引起不同蛋白质的直接差异的原因有氨基酸的种类不同、数量不同、排列顺序不同及多肽链的空间结构不同。
盐皮质激素受体拮抗剂对自发性高血压大鼠认知功能障碍的影响及机制研究PPT演示课件
我们假设盐皮质激素受体拮抗剂能够通过调节盐皮质激素受体的作用，改善自 发性高血压大鼠的认知功能障碍。同时，我们将进一步探讨其可能的作用机制 ，如改善神经递质传递、减少神经元凋亡等。
02
材料与方法
实验动物与分组
动物来源
选用健康雄性自发性高血压大鼠 （SHR）作为实验对象，购自北 京维通利华实验动物技术有限公 司。
盐皮质激素受体拮抗剂对 自发性高血压大鼠认知功 能障碍的影响及机制研究
汇报人：XXX 2024-01-10
目录
• 引言 • 材料与方法 • 结果 • 讨论 • 结论与展望
01
引言研究背景与ຫໍສະໝຸດ 义高血压与认知功能障碍关系
自发性高血压大鼠（SHR）是研究人类高血压疾病的常用动物模型，其认知功能障碍的发生率较高，严重影响 生活质量。因此，探讨高血压与认知功能障碍的关系及其机制具有重要意义。
THANKS
盐皮质激素受体拮抗剂对神经递质和氧化应激的调节作用
调节神经递质水平
盐皮质激素受体拮抗剂能够调节多种神经递 质的水平，如增加乙酰胆碱、多巴胺等神经 递质的含量，同时降低谷氨酸等兴奋性神经 递质的含量，从而改善神经传导功能。
减轻氧化应激反应
自发性高血压大鼠体内存在氧化应激反应， 导致神经细胞损伤和认知功能障碍。盐皮质 激素受体拮抗剂能够减轻氧化应激反应，降 低体内氧化产物的含量，保护神经细胞免受 损伤。
螺内酯
阳性对照药物，购自Sigma公司。
试剂
实验中使用的所有试剂均为分析纯，购自国药集团化学试剂有限公 司。
实验方法
血压测量
采用无创尾动脉测压法，每周测量一次大鼠 的收缩压和舒张压。
认知功能测试
实验结束后，断头取脑，分离海马和皮层组 织，用于后续分子生物学实验。
2024益生菌对脑发育的调控作用
2024益生菌对脑发育的调控作用摘要随着“肠-脑轴”概念的提出，有关肠道菌群对脑发育及脑功能影响的研究逐年增加，益生菌作为构成肠道菌群的主要菌属，也逐渐成为脑科学研究的热点。
已有不少动物实验证明益生菌可以改善焦虑、抑郁、孤独症谱系障碍、强迫症等精神障碍的症状。
本文主要总结现有研究，从神经系统的结构发育、神经发生的营养支持、下丘脑-垂体-肾上腺轴的建立及功能调节、神经递质及其受体的表达、免疫功能调节等方面，针对益生菌对脑发育的调控作用进行综述。
近年来，肠道菌群已逐渐成为生物学及医学领域研究的热点，有学者认为肠道菌群是人体”被遗忘的器官”口］。
人类消化道中存活着IXlOl4~1X1015个细菌,超过宿主细胞总数的10倍，其中包括1000余个菌种、7000余个菌株，其携带的基因数量约为宿主遗传基因组的150倍［1］。
因此人们更加重视肠道菌群在人体中发挥的各种病理生理作用，并积极探索其与健康和疾病之间的关系。
肠与脑之间的关系研究起始于19世纪中期［2］,科学家发现强烈的情绪变化可影响消化道功能，且不同情绪状态下胃肠动力学变化的规律不同。
人们还观察到一些常见的慢性消化道疾病可导致80%的患者合并抑郁、焦虑等精神障碍［3］,提示肠与脑之间的交流具有双向性。
为了进一步研究肠与脑之间的联系，1998年AZiZ和ThomPSon［2］提出了“肠-脑轴”的概念。
越来越多研究表明，肠道菌群及其代谢产物可通过神经、内分泌、免疫等机制在肠与脑的交流中发挥重要作用口肠道菌群的建立主要发生在生后3年内，早期以放线菌门和变形菌门为优势菌，后逐渐被厚壁菌门和拟杆菌门取代，使菌群多样性增加，并逐渐趋于稳定，3岁左右接近于成人肠道微环境［4］,而此阶段也是脑发育较为迅速的时期,树突和轴突迅速生长，神经胶质细胞大量扩增，脑皮质中不断形成神经突触，已有的神经突触进一步被修剪，髓鞘形成，脑重量不断增加，脑分化进一步完善，构成复杂的神经功能网络［5］。
脑内盐皮质激素受体
（二）MR作为媒介使GC发挥作用
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
MR与GR结合使GC对中枢神经发育产生 影响。GC通过MR介导可促进新生儿及成年 人某些脑区的神经元的发育且为神经细胞的 生长提供营养因子，若GC浓度过高则会产生 神经毒性。
（三）MR对海马的作用
对早老症小鼠进Alzheimer‘病有关的基 因研究表明，海马内载脂蛋白E, GR， MRmRNA均明显降低。海马神经元丧失后不 仅损害学习、记忆，且降低了海马对HPA轴 的抑制作用，使体内的GC水平进一步升高， 又反过来加重海马损害，从而形成恶性循环。 从而海马神经元顶树突的萎缩, 这在相当程度 上与上述的影像学改变相一致。
三．MR的改变影响中枢神 经系统
（一）MR对HPA轴的作用
（二）MR作为媒介使GC发挥作用
（三）MR对海马的作用
（一）MR对HPA轴的作用
毁损和电刺激研究提示，海马总体上是对 HPA轴活动进行抑制。背部海马切除或切断 穹窿，能提高生理节律低谷期的基础HPA轴 活动水平，尤其可升高早晨的CRHmRNA和 AVPmRNA表达。
虽然在心理治疗也取得显著的进展，但 在此外能否找到更有效，直接针对可见的器 质性损伤的治疗方案呢？如果可以从海马中 受体的数量上缺损或敏感程度改变中可寻找 到答案的话，或许可找到有更有效的药物来 从根本上治疗PTSD。
Thank you .
The end
（三）PTSD患者大脑形态学的改变
功能性磁共振研究表明, PTSD患者在相 应的情绪刺激下,其扣带前份嘴部皮质的血流 减弱。PTSD患者丘脑、扣带回前部和中央 前回的活动明显减弱,表明这些脑结构参与了 PTSD的神经元环路。
（四）应激改变了海马并对MR造成 了影响
盐皮质激素及其受体与主动脉夹层的关系研究演示稿件
主动脉夹层的影响因素
01
高血压是主动脉夹层最重要的危险因素，长期高血压会导致主 动脉壁的结构改变，增加夹层发生的风险。
02
遗传因素也是主动脉夹层发病的重要影响因素，家族中有主动
02
盐皮质激素及其受体概述
盐皮质激素简介
盐皮质激素是由肾上腺皮质球状带细 胞分泌的一种激素，主要作用是调节 体内的水盐代谢和血压。
在人体内，盐皮质激素的主要形式是 醛固酮，它能够促进肾脏对钠离子的 重吸收，同时抑制钾离子的排泄，从 而维持水盐平衡和血压稳定。
盐皮质激素受体简介
盐皮质激素受体是核受体超家族中的一员，属于配体激活的 转录因子。
盐皮质激素受体基因多态性与主动脉夹层易感性关联
研究显示，盐皮质激素受体基因存在多个与主动脉夹层发病风险相关的多态性位点。
盐皮质激素及其受体在主动脉夹层发展过程中的作用
研究揭示，盐皮质激素及其受体在主动脉夹层的发展过程中发挥重要作用，影响夹层的 进展和预后。
结果分析
盐皮质激素水平升高可能是主动脉夹层发病的生物学机制 之一
统计分析
采用统计学方法分析数据，比较不同组之间的差异，评估盐皮质激 素及其受体与主动脉夹层的关系。
结果解读
根据统计分析结果，解读盐皮质激素及其受体与主动脉夹层的关系 ，并探讨其作用机制。Βιβλιοθήκη 06研究结果与讨论
研究结果
盐皮质激素水平与主动脉夹层发病风险呈正相关
研究发现，盐皮质激素水平较高的个体，其主动脉夹层的发病风险也相应增加。
样本收集
收集主动脉夹层患者的血液和组织样本，以及健康对照者的样本 ，用于比较分析。
盐皮质激素受体拮抗剂的研究进展
血钾升高时均能促进醛固酮的分泌，与血钾仅升高 0. 1 mmol / L 就能刺激醛固酮分泌不同的是，血钠显 著降低（ 10%） 时才能发生上述变化〔1〕。螺内酯作 为醛固酮的竞争性拮抗剂，是因为其本身及其代谢 产物坎利酮的分子结构与醛固酮相似，因此其利尿 作用与血醛固酮浓度相关，仅在体内有醛固酮时才 能发挥其利尿作用，切除肾上腺的动物实验也证实 了 这 一 点，如 果 切 除 动 物 肾 上 腺 则 利 尿 作 用 消 失〔5〕，同时 需 要 注 意 的 是 该 药 能 拮 抗 雄 激 素 受 体 （ AＲ） ，导致男性阳痿，性功能障碍，女性男性化。这 一副作用会限制患者的长期服用，停止服药后上述 副作用会消失〔1〕。第二代 MＲA 依普利酮是选择性 醛固酮受体拮抗剂，它克服了螺内酯的副作用，因此 副作用较少，具有广阔的临床使用前景，另一方面依 普利酮抗醛固酮活性的效果是螺内酯的 2 倍〔5〕。第 一项螺内酯随机评估研究（ ＲALES） 发现，螺内酯组 较安慰剂 组 高 钾 血 症 的 发 病 率 稍 高 一 些〔6〕。 服 用 螺内酯尤其对重度心力衰竭和左室射血分数降低的 患者有益处。第二项是依普利酮对急性心肌梗死后 心力衰竭的疗效和生存影响的研究（ EPHESUS） ，该 试验对象是陈旧性心肌梗死后左心室收缩功能障碍 和心力衰竭的患者，结果发现依普利酮治疗组患者 心血管死亡率和心血管并发症的风险降低 13%，血 钾水平较高 （ ＞ 5. 5 mEq / L） 时依普利酮组占 21%， 安慰剂组占 15%，但该试验的结论是依普利酮并不 会导致高 钾 血 症〔7〕。 另 一 项 依 普 利 酮 对 轻 度 症 状 心力衰竭患者住院和生存影响的研究（ EMPHASISHF） 同样发现，依普利酮对该类患者有益处，受益人 群更为广泛，与未服用该药的患者相比，服用该药患 者的心血管死亡率降低 24%，并且因心力衰竭产生 的住院率减少 42%，但依普利酮组发生高钾血症却
2022盐皮质激素受体拮抗剂临床应用多学科中国专家共识(完整版)
2022盐皮质激素受体拮抗剂临床应用多学科中国专家共识（完整版）盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）能够抑制盐皮质激素受体（MR）的过度激活，在临床上可用于心血管、肾脏、内分泌等多种慢性疾病的治疗。
既往甾体类MRA主要应用于心力衰竭和高血压相关疾病的治疗，而近期获批的非甾体类MRA非奈利酮在慢性肾脏病（CKD）合并2型糖尿病（T2DM）人群获得突破性进展，开辟了MRA治疗新时代。
为进一步提高临床医师对MRA的认识并规范MRA应用，中华医学会杂志社、《中华内科杂志》编辑委员会组织发起，糖尿病专家、心血管病专家、肾病专家联合撰写了《盐皮质激素受体拮抗剂临床应用多学科中国专家共识(2022)》（以下简称“该共识”），并于今日正式发表在《中华内科杂志》。
该共识为全球首部MRA相关的指南/共识指导性文件。
该共识涵盖内容丰富，对MRA基础知识及临床应用进行了全面阐述，主要包括：MR病理生理学及MRA作用机制：MR生理情况下的作用主要包括调节水盐平衡、血压和循环血容量等；病理情况下，MR过度激活参与炎症纤维化反应的调节，参与心脏、血管、肾脏等多个脏器的损伤和加速疾病进展。
MRA通过阻断MR过度激活来阻断由此途径导致的炎症、纤维化和靶器官损伤，延缓疾病进展。
临床前研究显示：阻断MR过度激活，可减少小鼠心肌细胞氧化应激，抑制炎症、纤维化，改善心脏重塑；可减轻肾小球肾炎模型小鼠的肾小球病理损伤，预防缺血再灌注诱导的肾小管损伤；可预防动脉硬化和血管炎症，降低内皮细胞凋亡，促进内皮修复等作用。
MRA分类及药理学特性：根据分子结构，MRA可分为甾体类和非甾体类。
甾体类MRA主要包括螺内酯和依普利酮，是在醛固酮分子结构基础上改造获得，均为扁平的甾体骨架结构。
螺内酯拮抗MR的效力强，但由于选择性差存在不良反应高的问题；依普利酮拮抗MR的选择性高，但效力远远低于螺内酯存在疗效差的问题。
非甾体类MRA（非奈利酮），是高通量化合物筛选所得，为在二氢吡啶结构基础上研发的萘啶类衍生物，具有与MR结合更完全、拮抗效力强、选择性高等特点。
盐皮质激素受体拮抗剂的研究进展
盐皮质激素受体拮抗剂的研究进展
符灵智;许剑峰;马彦卓;陈瑜;杨茜;齐书英
【期刊名称】《国际心血管病杂志》
【年(卷),期】2024(51)2
【摘要】肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活可以导致醛固酮产生,醛固酮结合盐皮质激素受体参与维持机体水和电解质平衡,盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)是竞争性抑制醛固酮与盐皮质激素受体结合的药物,已被证明可以显著降低心脏疾病的风险及减缓肾脏疾病的进展。
该文主要介绍各类MRA的作用机制、生理效应和不良反应。
【总页数】5页(P69-73)
【作者】符灵智;许剑峰;马彦卓;陈瑜;杨茜;齐书英
【作者单位】中国人民解放军联勤保障部队第九八〇医院心内科
【正文语种】中文
【中图分类】R54
【相关文献】
1.盐皮质激素受体拮抗剂的研究进展
2.盐皮质激素受体拮抗剂对糖尿病肾病的作用研究进展
3.非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂治疗糖尿病肾病的研究进展
4.盐皮质激素受体拮抗剂在糖尿病肾病治疗中的研究进展
5.非类固醇盐皮质激素受体拮抗剂在糖尿病肾病中的研究进展
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中医药调控盐皮质激素受体的研究进展
动物实验研究期表明，临床治疗抑郁症的解 郁安神汤可降低抑郁症大鼠血清皮质醇、ACTH、 CRH的水平，下调海马组织中MR的表达，上调 GR的表达，降低海马组织中谷氨酸与y氨基丁 酸比值(Glr/2-GABA),改善抑郁症模型大鼠的 行为学水平，发挥抗抑郁作用°郭晓冬等⑶］研究 发现,慢性轻度不可预见性应激结合孤养的复合 模型诱导的抑郁症Wistar大鼠海马内MR蛋白表
2021, 25(9) : 103 -106, 112.
实用临床医药杂志 Journal of Clinical Medicine in Practice
-103 -
中医药调控盐皮质激素受体的研究进展
刘馨媛12,谢 骏3,朴元林3,尹德海3
(1.中国医学科学院/北京协和医学院/北京协和医院，北京，100730； 2.延边大学，吉林延吉，133000； 3.中国医学科学院/北京协和医学院/北京协和医院中医科，北京，100730)
近年来研究⑴-05 ］发现，MR与抑郁症、创伤 后应激障碍、认知功能障碍等神经系统疾病关系 密切。中枢特别是海马前额皮质等边缘结构分布 有大量的肾上腺皮质激素受体，包含MR与GR。 糖皮质激素通过与MR和GR结合发挥生物学效 应,共同调节应激焦虑情绪等。MR和GR与糖皮
质激素的亲和力不同，MR与糖皮质激素的亲和 力高，而GR则相反，低水平的糖皮质激素首先与 MR结合,当糖皮质激素水平较高时才与GR结 合，MR与GR的比值在正常情况下处于一种平 衡状态。MR和GR在糖皮质激素的负反馈调节 下维持下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能平衡中 起着重要的作用3〕0
抑制，从而调控MR相关信号通路与多种生理病 理反应⑷。MR的生理作用主要是调节肾脏中钠
hpa轴的工作原理
hpa轴的工作原理HPA全称为为“下丘脑--垂体--肾上腺”。
下丘脑释放出一种化学物质，触发脑垂体中的受体；随后，垂体释放代表信号的激素，刺激肾上腺；继而，肾上腺又发出反射外界压力的糖皮质激素，引导身体做出一系列特定的防御性反应。
在这些反应中，有些反应在发生时我们是可以意识到的：比如恐惧和焦虑之列的情绪，或是心跳加速，浑身打冷战，口干舌燥之列的身体反应。
但HPA轴产生的很多效应确实我们无法意识到的：也就是说，我们或许不会感受到身体正在发生的某种变化：神经传递素开始活跃日，葡萄糖水平提高，心血管系统向肌肉中注入更多的血液，血流中的炎性蛋白大幅增加。
HPA轴主要包括以下三个部分：1 下丘脑室旁核室旁核有可以进行神经内分泌的神经元，该神经元可以合成并分泌抗利尿激素和促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin-releasing hormone，CRH）。
这两种多肽激素可以作用于以下这两种组织器官：2 垂体前叶具体来说，促肾上腺皮质激素释放激素和抗利尿激素可以促进促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，又作corticotropin，ACTH）的释放。
促肾上腺皮质激素进而作用于肾上腺皮质。
3 肾上腺皮质它在ACTH的作用下可以合成糖皮质激素（主要是皮质醇）。
糖皮质激素可以反馈作用于下丘脑和垂体（分别抑制CRH和ACTH的合成与分泌），形成反馈调节环路。
促肾上腺皮质激素和抗利尿激素从一些特殊神经元的末端释放出来。
这些神经元位于下丘脑正中隆起，可以进行神经内分泌活动。
这些多肽激素通过血液，经由垂体束中的门脉系统运输到垂体前叶。
在垂体前叶，促肾上腺皮质激素和抗利尿激素协同作用，刺激促皮质激素细胞释放储存促肾上腺皮质激素。
促肾上腺皮质激素通过血液到达肾上腺的皮质区域，促进肾上腺迅速合成皮质激素，如：利用胆固醇合成皮质醇。
皮质醇是一种主要的应激激素，可以作用于身体的多种组织器官，包括大脑。
皮质激素的作用机制 (1)
中日友好医院吴东海写在课前的话糖皮质激素进入细胞后，与胞质特异受体结合，受体激活，发生变构，暴露出一个DNA结合域。
类固醇—受体复合物形成二聚体，然后进入胞核，结合到DNA的类固醇反应元件上。
效应可以是阻遏或诱导特殊基因转录。
一、糖皮质激素的概述1935年首先分离出天然的可的松，1944年合成可的松并应用于临床，1948年Hench首次用它治疗RA并获得神奇效果，并因此而获1950年Nobel奖。
此后多种合成糖皮质激素相继面市，其中有些具有很强的抗炎和免疫抑制作用，因此激起人们很大的热情。
但随着各种副作用的出现，它的应用大大减低。
近一二十年来，人们发现它对类风湿关节炎的治疗有帮助。
尽管它在临床应用已半个多世纪，关于它的风险和效益争论一直持续不断。
如下图所示，左侧的是一个肾脏，上面有肾上腺。
肾上腺剖开以后，从外向内有被膜、皮质、髓质。
如果把肾上腺做成切片，上面是被膜，中间是肾上腺皮质，最下面是肾上腺髓质。
肾上腺皮质又分成球状带、束状带和网状带。
球状带分泌盐皮质激素，主要代表为醛固酮。
束状带分泌糖皮质激素，主要代表为可的松和氢化可的松。
网状带分泌大量的弱雄激素和极少量的雌激素，髓质分泌肾上腺素和去甲肾上腺素。
二、糖皮质激素的结构如下图，左图是糖皮质激素的基本结构图。
糖皮质激素的C17上有-OH，C11上有=O或-OH。
（一）改构后增强糖皮质激素的抗炎作用改构后增强糖皮质激素的抗炎作用，如图中所示C1和C2为双键以及C6引入-CH3则抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱。
如下右图所示C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱。
（二）糖皮质激素的基本结构及变异C11位羟基化后才具有抗炎作用；若为酮基则需在肝脏内转化；肝功能不全时则不能转化，无需经肝脏转化直接起效。
C1=C2双键结构使糖皮质激素作用加强，盐皮质激素作用减弱，加强抗炎活性。
C6甲基化：亲脂性增高，快速到达作用靶位，增强组织渗透，靶器官浓度高，可以迅速起效、增加抗炎活性。
正性肌力药物、地高辛、盐皮质激素受体拮抗剂、伊伐布雷定等心衰药物治疗的机制、应用和病理生理途径
正性肌力药物、地高辛、盐皮质激素受体拮抗剂、伊伐布雷定等心衰药物治疗的机制、应用和病理生理途径心衰是一种复杂、多因素和异质性的综合征，患者的死亡和发病风险较高。
既往研发多种靶向治疗策略可减弱导致心衰进展的病理生理途径，但以此为目标而研发治疗策略不总能使心衰患者获益。
现有心衰药物治疗机制传统来讲，根据左心室射血分数（LVEF），心衰可分为三种不同的表型：①射血分数降低的心衰（HFrEF），LVEF≤40%；②射血分数保留的心衰（HFpEF），LVEF≥50%有心衰症状和体征；③射血分数轻度降低的心衰（HFmrEF），LVEF 41%-49%。
不同表型，尤其是HFrEF和HFpEF具有不同的潜在病因和病理生理学。
在HFrEF患者中，神经激素通路的过度激活是最常见的病理生理机制。
HFpEF具有多个重叠的病理生理结构，例如导致氧化应激的静脉淤血、titin低磷酸化使心肌细胞僵硬度增加以及导致周围心肌心外膜脂肪组织沉积的脂联素和瘦素调节改变。
正性肌力药物多巴酚丁胺可增加死亡风险,建议采用其他方法来刺激β1受体，以增加心脏收缩力。
磷酸二酯酶（PDE）抑制剂，如米力农、氨力农和依诺昔酮，可通过增加细胞内cAMP水平来增加细胞内钙浓度。
大多数正性肌力药物对心衰具有中性或阴性影响，但地高辛是唯一一种可降低心衰住院风险的正性肌力药物。
正性肌力药物适用于低心排血量综合征，如伴症状性低血压（≤85 mmHg）或CO降低伴有循环淤血的患者，以缓解组织低灌注所致的症状，保证重要脏器的血流供应。
地高辛地高辛可通过阻断Na+-K+-ATP酶来发挥作用。
除正性肌力药物外，地高辛是一种神经激素调节剂，具有良好的血流动力学作用。
静注地高辛可降低心脏去甲肾上腺素，从而降低心衰患者的血管阻力。
此外，其还能增强心脏迷走神经的张力并降低血浆肾素活性。
对于HFrEF合并房颤患者，若心室率控制不佳，和/或尽管β受体阻滞剂耐受性最佳但仍有持续症状，或不能耐受β受体阻滞剂，建议考虑使用地高辛，包括慢性心衰、新发心衰或心衰住院等情况。
盐皮质激素受体拮抗剂临床应用多学科中国专家共识解读(2022版)优选全文
2022.9.1最新解读
盐皮质激素受体拮抗剂临床应用多学科中国专家共识（2022版）解读
共识背景
▲皮质激素受体拮抗剂（MRA）能够抑制盐皮质
激素受体的过度激活，在临床上可用于多种慢性 疾病的治疗。 ▲MRA可分为传统的甾体类（如螺内酯和依普利 酮）和新一代的非甾体类（如非奈利酮等）。 ▲目前临床使用较多的3种MRA为螺内酯、依普利 酮和非奈利酮，在治疗慢性肾脏病、心力衰竭和 高血压等疾病的疗效和安全性方面均有所区别。
力强；但螺内酯对受体的选择性差，也可与雄激素受体/孕激素受体结合，因此表现 出性激素相关不良反应，最常见为男性乳房发育症。 ➢ 依普利酮的甾体结构进行了优化，含有一个9α，11α-环氧基，降低了对雄激素受 体和孕激素受体的亲和力，提高了对MR的选择性，但该药对MR的拮抗效力仅为螺内 酯的1/40。
盐皮质激素受体拮抗剂临床应用多学科中国专家共识（2022版）解读
盐皮质激素受体拮抗剂临床应用多学科中国专家共识（2022版）解读
共识背景
目前，临床上所应用的螺内酯和依普利酮等属于甾体类MRA，主要用于治疗高血压和改 善心力衰竭预后等，但存在男性乳房发育等副作用或与MR结合效力低等问题。非奈利 酮为非甾体类MRA，作用较强且安全，已被美国、欧盟、日本及中国批准用于降低CKD 伴2型糖尿病（T2DM）患者的心血管和肾脏事件风险。
。 ➢ 可根据临床实际情况，酌情考虑使用非奈利酮及依普利酮治疗HFmrEF（推荐级别：不确
定）。
盐皮质激素受体拮抗剂临床应用多学科中国专家共识（2022版）解读
MRA的研究证据及临床应用建议
MRA与HFpEF
MRA治疗HFpEF的临床应用建议： ➢ 可使用螺内酯治疗HFpEF，以降低心力衰竭住院风险（推荐级别：不确定）。 ➢ 可根据临床实际情况，酌情考虑使用非奈利酮及依普利酮治疗HFpEF（推荐级别
高效激素的概念是细胞与细胞之间传递信息的化学信号物质
内分泌概述激素的概念：是细胞与细胞之间传递信息的化学信号物质，由内分泌腺或散在的内分泌细胞分泌，具有高效能的生物活性，经过组织液或血液传递而发挥其调节作用。
激素概念的发展：不限于刺激，而是双相的；不一定经过血液输送；与外分泌界限不很清楚；生成形式不一定是腺细胞。
远距分泌：经过血液运输到远距离的靶细胞而发挥作用。
- 传统的内分泌腺。
旁分泌：不经血液运输，仅由组织液扩散而作用于临近细胞。
- 组织激素。
自分泌：分泌的激素返回来作用于自身。
- 细胞激素。
神经分泌：经神经纤维于末梢释放神经激素的过程。
神经激素。
外分泌激素–个体之间。
一、激素的分类（一）含氮类激素：蛋白质、肽、胺。
不宜口服。
（二）类固醇激素：肾上腺皮质激素、性激素。
可以口服。
（三）固醇类激素：VD3二、激素作用的一般特征（一）特异性激素选择性的作用于某些器官、组织和细胞，称之为激素作用的特异性。
被激素选择性作用的器官、组织和细胞，分别称为靶器官、靶组织和靶细胞。
由是否存在相应的受体决定。
组织特异性、功能特异性–实现调节的基础。
（二）高效性：激素的血中浓度很低，但作用显著，-- 酶促放大作用。
（三）激素间的相互作用：协同、拮抗、和允许作用。
协同–GH与肾上腺素；拮抗–胰岛素与胰高血糖素；允许–糖皮质激素与去甲肾上腺素。
（四）激素受体调节：亲和力和受体数量。
激素与受体的结合力称为亲和力。
增量调节（上调）：某一激素与受体结合时，可使该受体或另一受体的亲和力与数量增加的现象。
减量调节（下调）：某一激素与受体结合时，可使该受体或另一受体的亲和力与数量减少的现象。
三、激素作用的机制（一）含氮激素的作用机制–第二信使学说主要内容：作为第一信使的激素与靶细胞上特异受体结合后，激活了膜上的腺苷酸环化酶（AC），使ATP转化为cAMP。
cAMP作为第二信使激活细胞内依赖cAMP的蛋白激酶系统，进而催化细胞内各种低物的磷酸化反应，引起细胞各种生物效应。
第二信使：cAMP、Ca2+、cGMP、三磷酸肌醇、二酰甘油等。
非类固醇盐皮质激素受体拮抗剂在糖尿病肾病中的研究进展
非类固醇盐皮质激素受体拮抗剂在糖尿病肾病中的研究进展孙玉根，孙爱丽山东大学第二医院内分泌科，山东济南250033[摘要]糖尿病肾病是糖尿病的重要微血管并发症之一，研究显示盐皮质激素受体在糖尿病肾病的发展中起到重要作用，然而，因高钾血症、男性乳腺发育等不良反应，传统盐皮质激素受体拮抗剂的临床应用受限，近年来非类固醇盐皮质激素受体拮抗剂作为新型糖尿病肾病治疗药物受到关注。
本综述介绍了盐皮质激素受体参与糖尿病肾病的病理生理学机制，并简要概述了非类固醇盐皮质激素受体拮抗剂相关临床研究进展。
[关键词] 非类固醇盐皮质激素受体拮抗剂；2型糖尿病；糖尿病肾脏病[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 1672-4062（2023）10（b）-0185-05 Progress of Non-steroidal Mineralocorticoid Receptor Antagonists in Dia⁃betic NephropathySUN Yugen, SUN AiliDepartment of Endocrinology, Shandong University Second Hospital, Jinan, Shandong Province, 250033 China [Abstract] Diabetic nephropathy is one of the important microvascular complications of diabetes mellitus, and studies have shown that the mineralocorticoid receptor plays an important role in the development of diabetic nephropathy. However, the clinical application of traditional mineralocorticoid receptor antagonists is limited due to adverse effects such as hyperkalemia and male breast development. Non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonists have re⁃ceived attention as novel therapeutic agents for diabetic nephropathy in recent years. This review describes the patho⁃physiological mechanisms of mineralocorticoid receptor involvement in diabetic nephropathy and briefly summarizes the progress of clinical studies related to non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonists.[Key words] Non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonists; Type 2 diabetes mellitus; Diabetic nephropathy糖尿病肾病（diabetic kidney disease, DKD）是糖尿病的重要微血管并发症之一，其进展可显著增加心脑血管疾病的发生及死亡风险。
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脑内盐皮质激素受体对创伤后应激障碍的影响刘宁1#石玉秀（中国医科大学八十九期七年制1#指导教师中国医科大学组胚教研室）[摘要]盐皮质激素受体（MR）在脑中的表达较局限，主要存在于海马等有关区域。
而PTSD患者存在明显的下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴负反馈抑制作用增强、持续性低皮质醇反应以及一定程度的海马、杏仁核、Broca’s 区等结构影像形态学改变。
猜测应激源长期刺激大脑，导致一系列神经内分泌的改变致使大脑部分结构异常、中枢神经系统受损，最后出现异常精神反应。
本文将叙述脑内MR的形成和作用机制以及应激令MR改变并最终使患者产生异常精神反应的过程。
[关键词] PTSD、MR 、海马、影响[Abstract]Mineralocorticoid receptor(MR) ’s expression is limited in brain, mainly resides in related district such as hippocampus.And posttraumatic stress disorder (PTSD) patients exist obviously enhancing feedback suppression of hypothalamo-pituitary-adrenal (HPA) axis,continuity low cortisol reaction and invariably degree changing of hippocamp,amygdala and Broca’s domain in image morphology.Someone conjectures that stressor irritate the brain for a long time,may induce a series of change in neuroendocrine.The results are structural abnomalities in part of the brain,damage of central nervous system,abnormality spirit reaction.The article describes the formation of MR in brain and mecharism of action,as well as the procedure that the changing of MR causes abnormality spirit reaction in patients.[Key Words] Posttraumatic stress disorder; Mineralocorticoid receptor; Hippocamp; Contribution绝大部分肾上腺皮质激素如皮质醇、皮质酮、醛固酮均或多或少地同时具有糖皮质激素的功能，即它们与MR、糖皮质激素受体（GR）有交叉结合。
其中的MR不仅局限存在于肾脏、腮腺、垂体、胎盘等上皮组织，而且在啮齿类动物的脑及垂体和人的心脏中也发现MRmRNA基因和蛋白质的表达。
1980年Moguilewsky与Raynaud [1]首先用他们研究所合成的RU—26988饱和占据Ⅱ型受体进行实验，有力地证明了大鼠脑及垂体内确实有MR存在。
各脑区内MR含量顺序为：海马〉隔区〉垂体〉杏仁核〉大脑皮层〉下丘脑〉视前区=0。
海马中的MR平均含量是155fmol/mg。
一.大脑中MR的形成及作用机制（一）脑中MR的类型脑内存在MRα、MRβ、MRγ这三型MR。
其中MRβ、MRγ是两种主要的表达产物，其mRNA的不同之处在于5’端外显子1的非翻译区的不同，故MRβ、MRγ的蛋白序列是相同的。
大鼠海马内MRαmRNA 高度表达于CA2区及齿状回，MRβ、MRγ的mRNA则均匀分布于海马的锥体细胞层。
（二）脑中MR的形成过程MR的表达则较局限，并与GR在个体发育中产生的时间不一致。
GR的产生是一个渐进的发育变化，直到生后15一30天才取得相当于成年的密度，而MRmRNA的表达在胚胎15.5天时才开始出现。
胚胎19.5天，MRmRNA的表达急剧增加，广泛表达于海马、隔区、嗅脑、前丘脑、导水管周围灰质、桥脑和延盆神经上皮、杏仁核、梨状皮质。
出生时其表达继续增加。
生后2天，MR才与GR的mRNA表达水平相当，生后12天时MR的表达高于GR，并达到成年水平。
（三）MR的作用机制MR为DNA转录激活因子，在不与激素结合时，细胞质中MR大多与各种热休克蛋白（HSPs）结合，以非活化形式广泛分布于细胞浆及细胞核内。
但当与激素结合时，受体结构的构象改变，HSPs 脱落，受体转移到细胞核，通过细胞内信号传导途径与特异性DNA结合，即与靶基因的结合，启动其转录，介导类固醇激素对机体水盐代谢的调节作用。
[3]糖皮质激素（GC）激活脑内MR, GR而影响到神经元的存活及其兴奋性。
Sekle[4]等提出了GR,MR介导作用的平衡学说，认为MR主要维持GC的作用，而GR主要参与GC的负反馈作用。
GC通过MR,GR介导的两种反馈模式使下HPA轴的活动处于适当水平，使GC的作用维持在生理水平以满足机体发育和功能的需要。
醛固酮对MR特异性结合，可能是通过以下两个机制实现的:(1)尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）依赖的11β-HSDⅡ[2]对皮质醇和皮质酮的转化，使其转化产物不能和MR结合[4];(2)MR在基因转录和转录后水平通过磷酸化酶、蛋白激酶、G蛋白相关的细胞外膜受体信号途径等一系列复杂的机制，实现对醛固酮和糖皮质激素的直接识别，从而完成MR与醛固酮的特异性结合。
二．创伤性刺激导致MR的改变（一）创伤后应激障碍创伤后应激障碍(posttraumatic stress disorder ,PTSD) 是对严重应激源的一种异常精神反应。
随着战争、社会暴力事件、重大交通事故和自然灾害等创伤意外的不断增多, PTSD 发病率、患病率也越来越高,并因其临床表现复杂、慢性病程、疗效差等特点严重影响患者生存质量而备受关注。
不同于一般的应激反应及其它精神疾病,PTSD患者存在明显的下HPA轴负反馈抑制作用增强和持续性低皮质醇反应及一定程度的海马、杏仁核、Broca’s 区等结构影像形态学改变。
PTSD生化指标：个体在创伤性事件后，处于应激状态。
交感神经系统活性增强,HPA轴负反馈抑制增强，导致机体的内环境发生改变，免疫功能受到抑制，引起器质性疾病的发生。
在应激状态时引起神经内分泌的变化。
有研究表明创伤事件后，受害者的皮质醇水平减低，可以预测6个月后创伤后应激障碍的发生率。
在创伤事件后的低皮质醇水平有可能会加强巩固创伤事件的记忆，而且会伴有强烈的主观痛苦感，这种痛苦可改变人的心理活动，使恢复延缓而反应加强，可能通过影响机体整合创伤经历的能力，最终导致创伤后应激障碍的发生。
PTSD也可能是大脑功能和结构累积损害超过一定限度的结果,使创伤性记忆持久处于易化激活的状态。
PTSD生物学机制框架是:应激信息的传入导致了神经递质和激素的释放,继而作用于相应的受体引起快速反应。
同时,通过某些与受体偶联的G蛋白中介,产生第二信使;第二信使导致一系列酶蛋白的磷酸化级联反应,参与诱导即早基因的表达;其表达产物作为转录因子参与其他靶基因的转录和翻译,继而引起细胞结构/功能的持久改变,导致PTSD的发生。
[20]（二）应激对大脑的刺激过程有推测在急性应激和慢性应激状态下，中枢神经系统儿茶酚胺、兴奋性氨基酸等大量释放，使HPA轴系统的分泌增加。
使血浆中的糖皮质激素水平明显提高。
糖皮质激素大量释放会连续占用MR和GR的结合位点，造成海马神经元ATP能量水平降低及谷氨酸（glutamate Glu）堆积，可由此引发电压门控Ca2+通道改变而促进Ca2+内流，增加5-羟色胺（5－HT）对5－HT1A 受体、氨甲酰胆碱对毒蕈碱受体的反应性。
[6]特别是慢性长期应激，导致海马CA3区的锥体细胞形态不规则，细胞间隙增大，排列疏松，细胞数目明显减少，细胞萎缩轴突末稍结构发生改变。
（三）PTSD患者大脑形态学的改变功能性磁共振研究表明,与战争相关的PTSD患者在相应的情绪刺激下,其扣带前份嘴部皮质的血流减弱[21];PTSD患者的脑干、双侧岛叶,右侧豆状核和左侧海马等部位的脑血流与闪回(一种对创伤的再体验症状)强度呈正相关,而双侧前额背外侧皮质和颞叶中部皮质区等部位的脑血流则与其呈负相关[22];PTSD患者丘脑、扣带回前部和中央前回的活动明显减弱,表明这些脑结构参与了PTSD的神经元环路[23]。
（四）应激改变了海马并对MR造成了影响神经内分泌研究发现，在海马中皮质类固醇激素受体的密度远远高于其它脑，因此在应激过程中海马是糖皮质激素攻击的主要靶区。
海马结构免疫印迹检测[7]显示电刺激停止后2d-1周，阈下刺激组大鼠海马GR 表达明显增高；电刺激停止后1d MR表达增高，而2-3d则显著降低。
额叶皮层无明显改变（P〉0.05）。
表明海马惊厥阈下电刺激可引发实验大鼠较长时程的、以边缘区海马结构为主的GR 与MR 表达趋势相反的不同反应性[6]。
研究表明糖皮质激素(GC．s)同时可与GR和MR 两套受体结合。
主要表现为GCs对HPA轴活动的负反馈效应[8]。
而GC的作用是在11β-HSD的调节下通过受体GR、MR介导的。
[5]在急性应激时，HPA的激活对生物体的即时生存，是必要的适应性表现。
然而，在慢性应激时也可引起该环路活动的特异性改变从而产生病理性或不适应的变化。
Herman等(1995)和Lopez等(1998)发现慢性应激所致的负反馈受损，伴有皮质激素受体基因表达减少和海马MR ／GR比值下降[9]。
Calv0和Volosin (2001)认为MR 和GR涉及GCs对束缚应激所致的焦虑反应的长期调节，两受体又以各自独立的方式对GCs进行调节[10]Meyer等(2001)发现，与非应激组相比，心理社会性应激4周后的雄性树海马CA1、CA3、DG的GRmRNA均下调；海马前部MR mRNA明显下调，但海马后部CA1、CA3、DGMR mRNA 表达增加，提示MRmRNA在海马不同部位具有不同的调节作用[11]。
但是，由于上述研究采用的应激模型具有躯体性应激的成分或社会心理性应激本身的局限性，故先前的研究方法与结论很可能存在缺陷。
由上所述可知，应激使脑内MR在数量上和敏感程度上发生了改变。
长期的应激源刺激下最终导致海马发生器质性改变以及影响其它激素受体敏感性和功能。
三．MR的改变影响中枢神经系统（一）MR对HPA轴的作用毁损和电刺激研究提示，海马总体上是对HPA轴活动进行抑制。