高效脑内盐皮质激素受体

脑内盐皮质激素受体

对创伤后应激障碍的影响

刘宁1#石玉秀

（中国医科大学八十九期七年制1#指导教师中国医科大学组胚教研室）

[摘要]盐皮质激素受体（MR）在脑中的表达较局限，主要存在于海马等有关区域。而PTSD患者存在明显的下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴负反馈抑制作用增强、持续性低皮质醇反应以及一定程度的海马、杏仁核、Broca’s 区等结构影像形态学改变。猜测应激源长期刺激大脑，导致一系列神经内分泌的改变致使大脑部分结构异常、中枢神经系统受损，最后出现异常精神反应。本文将叙述脑内MR的形成和作用机制以及应激令MR改变并最终使患者产生异常精神反应的过程。

[关键词] PTSD、MR 、海马、影响

[Abstract]Mineralocorticoid receptor(MR) ’s expression is limited in brain, mainly resides in related district such as hippocampus.And posttraumatic stress disorder (PTSD) patients exist obviously enhancing feedback suppression of hypothalamo-pituitary-adrenal (HPA) axis,continuity low cortisol reaction and invariably degree changing of hippocamp,amygdala and Broca’s domain in image morphology.Someone conjectures that stressor irritate the brain for a long time,may induce a series of change in neuroendocrine.The results are structural abnomalities in part of the brain,damage of central nervous system,abnormality spirit reaction.The article describes the formation of MR in brain and mecharism of action,as well as the procedure that the changing of MR causes abnormality spirit reaction in patients.

[Key Words] Posttraumatic stress disorder; Mineralocorticoid receptor; Hippocamp; Contribution

绝大部分肾上腺皮质激素如皮质醇、皮质酮、醛固酮均或多或少地同时具有糖皮质激素的功能，即它

们与MR、糖皮质激素受体（GR）有交叉结合。其中的MR不仅局限存在于肾脏、腮腺、垂体、胎盘等上皮组织，而且在啮齿类动物的脑及垂体和人的心脏中也发现MRmRNA基因和蛋白质的表达。

1980年Moguilewsky与Raynaud [1]首先用他们研究所合成的RU—26988饱和占据Ⅱ型受体进行实验，有力地证明了大鼠脑及垂体内确实有MR存在。各脑区内MR含量顺序为：海马〉隔区〉垂体〉杏仁核〉大脑皮层〉下丘脑〉视前区=0。海马中的MR平均含量是155fmol/mg。

一.大脑中MR的形成及作用机制

（一）脑中MR的类型

脑内存在MRα、MRβ、MRγ这三型MR。其中MRβ、MRγ是两种主要的表达产物，其mRNA的不同之处在于5’端外显子1的非翻译区的不同，故MRβ、MRγ的蛋白序列是相同的。大鼠海马内MRαmRNA 高度表达于CA2区及齿状回，MRβ、MRγ的mRNA则均匀分布于海马的锥体细胞层。

（二）脑中MR的形成过程

MR的表达则较局限，并与GR在个体发育中产生的时间不一致。GR的产生是一个渐进的发育变化，直到生后15一30天才取得相当于成年的密度，而MRmRNA的表达在胚胎15.5天时才开始出现。胚胎19.5天，MRmRNA的表达急剧增加，广泛表达于海马、隔区、嗅脑、前丘脑、导水管周围灰质、桥脑和延盆神经上皮、杏仁核、梨状皮质。出生时其表达继续增加。生后2天，MR才与GR的mRNA表达水平相当，生后12天时MR的表达高于GR，并达到成年水平。

（三）MR的作用机制

MR为DNA转录激活因子，在不与激素结合时，细胞质中MR大多与各种热休克蛋白（HSPs）结合，以非活化形式广泛分布于细胞浆及细胞核内。但当与激素结合时，受体结构的构象改变，HSPs 脱落，受体转移到细胞核，通过细胞内信号传导途径与特异性DNA结合，即与靶基因的结合，启动其转录，介导类固醇激素对机体水盐代谢的调节作用。[3]

糖皮质激素（GC）激活脑内MR, GR而影响到神经元的存活及其兴奋性。Sekle[4]等提出了GR,MR介

导作用的平衡学说，认为MR主要维持GC的作用，而GR主要参与GC的负反馈作用。GC通过MR,GR介导的两种反馈模式使下HPA轴的活动处于适当水平，使GC的作用维持在生理水平以满足机体发育和功能的需要。

醛固酮对MR特异性结合，可能是通过以下两个机制实现的:(1)尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）依赖的11β-HSDⅡ[2]对皮质醇和皮质酮的转化，使其转化产物不能和MR结合[4];(2)MR在基因转录和转录后水平通过磷酸化酶、蛋白激酶、G蛋白相关的细胞外膜受体信号途径等一系列复杂的机制，实现对醛固酮和糖皮质激素的直接识别，从而完成MR与醛固酮的特异性结合。

二．创伤性刺激导致MR的改变

（一）创伤后应激障碍

创伤后应激障碍(posttraumatic stress disorder ,PTSD) 是对严重应激源的一种异常精神反应。随着战争、社会暴力事件、重大交通事故和自然灾害等创伤意外的不断增多, PTSD 发病率、患病率也越来越高,并因其临床表现复杂、慢性病程、疗效差等特点严重影响患者生存质量而备受关注。

不同于一般的应激反应及其它精神疾病,PTSD患者存在明显的下HPA轴负反馈抑制作用增强和持续性低皮质醇反应及一定程度的海马、杏仁核、Broca’s 区等结构影像形态学改变。

PTSD生化指标：个体在创伤性事件后，处于应激状态。交感神经系统活性增强,HPA轴负反馈抑制增强，导致机体的内环境发生改变，免疫功能受到抑制，引起器质性疾病的发生。在应激状态时引起神经内分泌的变化。有研究表明创伤事件后，受害者的皮质醇水平减低，可以预测6个月后创伤后应激障碍的发生率。在创伤事件后的低皮质醇水平有可能会加强巩固创伤事件的记忆，而且会伴有强烈的主观痛苦感，这种痛苦可改变人的心理活动，使恢复延缓而反应加强，可能通过影响机体整合创伤经历的能力，最终导致创伤后应激障碍的发生。

PTSD也可能是大脑功能和结构累积损害超过一定限度的结果,使创伤性记忆持久处于易化激活的状态。PTSD生物学机制框架是:应激信息的传入导致了神经递质和激素的释放,继而作用于相应的受体引起