肿瘤相关性静脉血栓栓塞症诊断与治疗

流行病学
➢ 所有VTE中: ➢20%发生于肿瘤患者 ➢VTE 提示患者可能患隐匿性肿瘤 ➢10%特发性VTE患者2年内发现肿瘤
流行病学
➢ 所有肿瘤患者: ➢15% 发生有症状的VTE ➢20% 反复发生VTE ➢25% 发生双侧DVT ➢50% 尸检发现VTE
流行病学
肿瘤类型与VTE
胰腺癌 肺癌 胃癌 大肠癌 绝经前乳癌 绝经后乳癌
对于平均寿命> 6个月的癌症患者， 低分子肝素组疗效更好
生存
p=.010
随机化后时间（月） Klerk CPW et al. J Clin Oncol 2005;23:2130-5
低分子肝素延长无VTE 晚期胰腺癌患者生存期
累积生存率 累积病情进展时间
生存率 1.0
病情进展时间 1.0
0.8 p<0.001
那屈肝素 (n=148)*
® 302 名无治疗实体
恶性肿瘤患者
*第1 和 2 周: 每天2次 - 0.4 mL 如 < 50 kg - 0.6 mL 如 50-70 kg - 0.8 mL 如 >70 kg
第 3 到 6周: 相同剂量 每天1次
安慰剂 (n=154)
死亡率
Klerk CPW et al. J Clin Oncol 2005;23:2130-5
0.6
0.8
p<0.001 0.6
0.4
CDDP+GEM+nadroparin1
0.4
0.2
CDDP+GEM2
0 0 10 20 30 40 50 月
0.2
0
0
CDDP+GEM+nadroparin1
CDDP+GEM2
10
20
30
月
1. 顺铂 + 吉西他滨 + 那屈肝素 0.3 mL od (n=34) 2. 顺铂 + 吉西他滨 (n=33)
Number of Days
100 120 140 160
癌症合并VTE死亡率大幅升高
Levitan N, et al. Medicine 1999;78:285
发病机制
Virchow’s理论
高凝状态
肿瘤相关 促凝因子 细胞因子 促凝反应
血管壁损伤
肿瘤相关 直接侵蚀 中心静脉置
管 抗癌损伤内
皮 C因子损伤内
肿瘤相关VTE治疗
NCCN-2010 ASCO-2007
肿瘤相关VTE治疗
非药物性
药物
间断式气囊静 脉压迫(IPC)
弹力袜
普通肝素(UH)
低分子量肝素 (LMWH)
Inferior 腔静脉过滤器
介入治疗
口服抗凝剂
VTE治疗推荐 － 1
➢ 确诊静脉血栓栓塞症，应立即开始治疗 ➢ 可选普通肝素（IV），或低分子肝素皮下注射 ➢ 如选华法林长期用药，应有至少5-7天过渡期，联
Icli F et al. Proc Am Soc Clinical Oncol 2003;22:286
化疗肿瘤患者的血栓预防 PROTECHT研究
研究对象 • 发生远处转移或局部进展的肿瘤患者 • 肺癌 • 乳腺癌 • 胃肠道肿瘤 (胃、结肠、直肠、胰腺) • 卵巢癌 • 头&颈部肿瘤 ECOG 功能状态 <= 2 (能下床活动患者) 研究排除进行辅助化疗或新辅助化疗的患者
凝血系统
ASCO 指南: 术后VTE 的预防
➢ 所有肿瘤患者术后，应考虑预防 ➢ 患者行剖腹术，腹腔镜术，开胸手术持续30分钟
以上应该接受药物预防 ➢ 预防至少持续至术后7－10天, 伴随有高风险的
癌症患者接受大型手术后需延长预防期至4周
抗凝禁忌
抗凝药物相关禁忌请参考经审批的药物说明书
NCCN-2010 ASCO-2007
VTE治疗推荐 － 4
普通肝素 需监测APTT，血小板计数 长期应用肝素可能会导致骨质疏松
低分子肝素 无需常规监测 生物利用度接近90％ 严重出血并发症较少，较安全
维生素 K 拮抗剂 需常规监测INR值 易受许多药物及富含维生素K食物的影响
循证依据 无VTE肿瘤患者生存期的延长：
Leabharlann BaiduMALT的研究设计
血液淤滞
肿瘤相关 卧床 体弱 瘤栓 肿瘤压迫
肿瘤和凝血系统的相互反馈
肿瘤细胞
生长 侵蚀 转移 新生血管
促凝 纤溶－抗纤溶
生长因子 细胞因子
1. Nicole M.Journal of Clinical Oncology2009;27(29):4902-1911 2. Paolo P.Lancet 2005;6:401-410 3. AY.Circulation.2003.
Levitan N, et al. Medicine 1999;78:285
流行病学
1.00 0.80
入院后183天内的死亡机率 DVT/PE 和恶性肿瘤
Probability of Death
0.60 0.40 0.20
恶性肿瘤 单纯DVT/PE
非恶性肿瘤
0.00 0 20 40 60 80
180
4个月时进行疗效分析& 随访1年
* 那屈肝素组每随机入选2名患者，安慰剂组入选1名患者
化疗肿瘤患者的血栓预防
PROTECHT研究: 那屈肝素组显著降低化疗患者的血栓栓塞风险
P=0.033
P=NS
事件发生率％
P=0.177
• 2个组中各发生11起静脉血栓栓塞事件 • 血栓栓塞事件中有15起发生在肺癌患者 (那屈肝素组4.0%(7/199)，安慰剂组8.8％
肿瘤相关性静脉血栓栓塞症 诊断与治疗
定义
➢ 静脉血栓栓塞症(VTE)是指静脉内形成血凝块， 导致深静脉血栓形成(DVT)和/或肺栓塞(PE)
➢ 同一疾病，不同阶段、部位的两种表现形式
流行病学
肿瘤相关VTE：1865年，法国医师 Armand 首次报道 癌症患者合并静脉血栓栓塞
Armand Trousseau MD
2009年《the Lancet》
化疗肿瘤患者的血栓预防 PROTECHT研究设计
安慰剂对照、双盲、多中心、基于临床结果的研究
1166 例接受化疗的肿瘤患者
安慰剂
随机化 * 1:2
那屈肝素 3800 IU (0,4ml) OD
从化疗起始日 (第1轮化疗或新疗程) 计划贯穿整个化疗过程或最高持续4个月
用抗凝药物（如普通肝素，低分子肝素），直至 INR在2~3之间
VTE治疗推荐 － 2
➢DVT肿瘤患者应接受3-6个月以上的低分子 肝素或华法林治疗
➢合并PE的患者应接受6-12个月以上的治疗
VTE治疗推荐 － 3
➢ 推荐低分子肝素单药治疗（不联合华法林）： • 近端深静脉血栓形成或肺栓塞的长期治疗 • 无抗凝禁忌症晚期肿瘤复发性VTE的预防治疗 • 肿瘤进展或持续高危患者，应考虑长期抗凝治疗