第四讲G蛋白偶联受体研究进展
细胞核G蛋白偶联受体研究进展
细胞核G蛋白偶联受体研究进展柯璇，洪浩(中国药科大学药学院药理系，江苏南京210009)摘要：传统观念认为，G蛋白偶联受体通过自身在细胞表面的激活启动信号转导，从而介导细胞响应外界刺激。
近年来研究发现了细胞核G蛋白偶联受体(nGPCR)的存在，有别于细胞质膜G蛋白偶联受体(mGPCR)，细胞核G蛋白偶联受体具有独特的来源、功能、信号途径和作用模式。
本文总结了目前对于细胞核G蛋白偶联受体的研究成果，以期为靶向G蛋白偶联受体的药物研发提供新的理念和思路。
关键词：细胞核G蛋白偶联受体;核定位序列；核转位中图分类号:R967文献标识码:A文章编号：2095—5375(2021)04—0247—004doi：10.13506/ki.jpr.2021.04.010Research progress on nuclear G protein-coupled receptorsKE Hao(of Pha厂macoZogy$SchooZ of,CAzna Pharmaceutical,A'an/zng2Z0009$CAiea)Abstract:In classical pharmacology,G protein-coupled receptors are characterized to initiate signal transduction through their activation on the cell surface as a cell response to extracellular stimuli.How-ever,nuclear GPCRs(nGPCRs) have been found with particular features differed from plasma membrane GPCRs(mGPCRs)such as origins,functions,signaling pathways and patterns of action.This article summarized the current research progress on nGPCRs, with a purpose to providing new ideas and strategies for drug development targeting GPCRs.Key words:Nuclear GPCRs;Nuclear localization sequence(NLS);Nuclear translocationG蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor,GPCR)是哺乳动物基因组中最大的膜蛋白家族，有800多名成员，广泛分布于中枢神经系统、免疫系统、心血管、视网膜等器官和组织，参与机体的发育和正常的功能行使。
g蛋白及其受体的研究 ppt课件
据对人基因组进行序列分析所得的结果人们预测出了近千种G蛋白耦联受体的基族因)。
这些G蛋白耦联受体可以被划分为六个类型，分属其
中G蛋白耦联受体的基因序列之间没有同源关系。
04
GPCR GPCRs研究进展
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1.
G蛋白是指能与鸟嘌呤核苷酸结 合，具有GTP水解酶活性的一类信 号转导蛋白
2.
由α，β，γ三个不同亚基组成。激 素与激素受体合诱导GTP跟G蛋白结 合的GDP进行交换结果激活位于信 号传导途径中下游的腺苷酸环化酶。
3.
G蛋白将细胞外的第一信使肾上 腺素等激素和细胞内的腺苷酸环 化酶催化的腺苷酸环化生成的第二 信使cAMP联系起来。具有内源GTP 酶活性。
A
上世纪80年代，
Kobilka第一次将光能感应和激素感应的受
B
体直接联系起来
Lefkowitz 2011年第一次在 原子分辨率阐明了
C
GPCR参与信号转导的机制
1968年到1971年间，
Lefkowitz采用放射性标记的方法标 记了糖皮质激素和肾上腺素，证明 了受体独立于腺苷酸环化酶（AC） 的存在
04 随后Lefkowitz实验室克隆的GPCR
诺贝尔奖得主
Ple诺a贝s尔e 奖A得dd主Y—o罗u伯r特T·i莱tl夫e科In维H茨ere
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1
1
b2肾上腺素能受体
2
2
异丙肾上腺素
3
Lefkowitz
肾上腺素受体扩散型配体的GPCR的
G蛋白偶联苦味受体的生理学功能研究进展
World Latest Medicne Information (Electronic Version) 2018 Vo1.18 No.5928投稿邮箱：sjzxyx88@·综述·G 蛋白偶联苦味受体的生理学功能研究进展王婷（通讯作者），陈倩（西南大学，重庆 400715）0 引言G 蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor,GPCR ）是一类具有7次跨膜结构的膜蛋白受体，属于膜受体超家族，目前约有800多个成员[1]。
苦味受体（bitter taste receptor,TAS2R ）属于G 蛋白偶联受体家族的一员，可以介导舌头上味蕾细胞的苦味感知过程。
距离TAS2R 概念的首次提出已有40多年，但直到2000 年Adler 才首次证明TAS2R是GPCR ，属于第二类味觉受体。
TAS2R 各亚型结构的特异性使其能够辨别出众多结构各异的苦味化合物 [2]。
1 TAS 2R 的激动剂与抑制剂苦味化合物可以激活TAS2R ，被称为TAS2R 激动剂。
苦味化合物来源丰富且结构复杂。
一个苦味化合物可以激活多个TAS2R ，也存在不对任何苦味化合物反应的孤儿受体，比如 TAS2R3、TAS2R5、TAS2R13等[3]。
苯甲地那铵是一种典型的TAS2R 激动剂，可以激活TAS2R4、TAS2R8、TAS2R10、TAS2R13、TAS2R39等。
奎宁和氯喹都是经典的抗疟疾类药物，也是典型的TAS2R 激动剂。
奎宁可以激活TAS2R4、TAS2R7、TAS2R10、TAS2R14等，氯喹可以激活TAS2R3、TAS2R7、TAS2R10等。
这三种TAS2R 激动剂已广泛用于TAS2R 在各个组织和器官的功能以及信号转导通路研究[4]。
随着对TAS2R 的不断研究，TAS2R 抑制剂也随之出现。
TAS2R 抑制剂和TAS2R 激动剂竞争TAS2R 的结合位点，或与TAS2R 结合后引起TAS2R 结构的改变而阻断苦味的转导[5]。
G蛋白偶联受体40研究进展
Ｉ ｎ ｓ ｔ ｉ ｔ ｕ ｔ ｅ ｏ ｆ Ａ ｎ ｉ ｍａ ｌ Ｓ ｃ ｉ ｅ ｎ ｃ ｅ ， Ｃ ｈ ｉ ｎ ｅ ｓ ｅ Ａ ｃ ａ ｄ ｅ ｍ ｙ ｏ ｆ Ａ ｇ ｒ ｉ ｃ ｕ ｌ ｔ ｕ ｒ ａ ｌ Ｓ ｃ ｉ ｅ ｎ ｃ ｅ ｓ ， Ｂ ｅ ｏ ＇ ｉ ｎ ｇ １ ０ ０ １ ９ ３ ， Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ
ｄ ｒ ｕ ｇ ｓ ， ｔ ｈ ｅ ａ ｇ ｏ ｎ ｉ ｓ ｔ ｏ ｆ ＧＰ Ｒ４ ０ ， ｈ ａ ｖ ｅ ｂ ｅ ｅ ｎ ｕ ｓ ｅ ｄ ｆ ｏ ｒ ｐ ｒ ｅ ｐ ｒ ｅ ｖ ｅ ｎ ｔ ｉ ｎ ｇ ａ ｎ ｄ ｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｉ ｎ ｇ ｔ ｈ ｅ ｄ ｉ ａ ｂ ｅ ｔ ａ ｓ ． Ｉ ｎ ｔ ｈ ｅ ｎ ｅ ｒ ｖ ｏ ｕ ｓ ｓ ｙｓ ｔ ｅ ｍ， ＧＰ Ｒ４ ０ ｉ ｓ
Ａ ｂｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ ： ＧＰＲ４ ０ ｉ ｓ ｏ ｎ ｅ ｏ ｆ ｔ ｈ ｅ Ｇ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ — ｃ ｏ ｕ ｐ ｌ ｅ ｄ ｒ ｅ ｃ ｅ ｐ ｔ ｏ ｒ ｓ ，ｗｈ ｉ ｃ ｈ ｈ ａ ｓ ７ ｔ ｒ ａ ｎ ｓ ｍｅ ｍｂ ｒ ａ ｎ ｃ ｅ ｓ ｐ ａ ｎ ｎ ｉ ｎ ｇ ｈ ｅ ｌ ｉ ｃ ａ ｌ ｂ ｕ ｎ ｄ ｌ ｅ ｓ ．
g蛋白偶联受体的诺贝尔奖故事
g蛋白偶联受体的诺贝尔奖故事一、引言：G蛋白偶联受体的发现背景G蛋白偶联受体（G Protein-Coupled Receptors，GPCRs）是一类存在于细胞膜上的蛋白质，具有信号转导功能。
它们在生物体内发挥着广泛的作用，调控生物体的生长、发育、代谢等生理过程。
自从20世纪80年代以来，G蛋白偶联受体逐渐成为生物学和药学研究的热点领域。
二、G蛋白偶联受体的结构与功能G蛋白偶联受体具有典型的七跨膜结构，包括细胞外区域、细胞内区域和跨膜区域。
它们通过与G蛋白相互作用，将细胞外的信号转化为细胞内的信号，进而调控目标基因的表达。
G蛋白偶联受体的功能多样，包括激活酶、离子通道、细胞骨架重组等。
三、G蛋白偶联受体的研究领域与应用G蛋白偶联受体研究涵盖了生物学、药学、化学等多个领域。
在药学领域，G蛋白偶联受体被认为是药物靶点的重要来源，约有50%的上市药物作用于G蛋白偶联受体。
在生物科学研究中，G蛋白偶联受体作为信号通路的关键环节，对于理解细胞信号转导机制具有重要意义。
四、诺贝尔奖与G蛋白偶联受体研究自从1994年起，诺贝尔化学奖和生理学或医学奖多次颁给与G蛋白偶联受体研究相关的科学家。
这些奖项表彰了科学家们在G蛋白偶联受体结构、功能及其调控机制方面的重要贡献。
这些研究成果为药物研发提供了新的理论基础和实践指导。
五、我国在G蛋白偶联受体研究方面的进展近年来，我国在G蛋白偶联受体研究方面取得了显著的进展。
科研人员不仅在基础研究方面取得了突破，如解析G蛋白偶联受体的结构，还在药物研发领域取得了重要成果，如发现和开发新型G蛋白偶联受体靶向药物。
六、G蛋白偶联受体研究的未来展望随着科学技术的不断发展，G蛋白偶联受体研究将继续深入。
未来，科学家们将进一步揭示G蛋白偶联受体的调控机制，为药物研发提供更多新靶点。
此外，基于G蛋白偶联受体的生物传感器和技术也将得到广泛应用，为生命科学研究和疾病诊断提供有力支持。
七、结论：G蛋白偶联受体的重要性G蛋白偶联受体作为生物体内信号传导的关键环节，不仅在基础研究方面具有重要价值，还为药物研发提供了丰富的靶点资源。
G蛋白偶联受体家族的发现和结构机理研究诺贝尔化学奖解读
G蛋白偶联受体家族的发现和结构机理研究诺贝尔化学奖解读一、本文概述《G蛋白偶联受体家族的发现和结构机理研究诺贝尔化学奖解读》这篇文章旨在深入解读关于G蛋白偶联受体（GPCR）家族研究的诺贝尔化学奖成果。
文章将首先概述GPCR的重要性和功能，然后介绍该领域的重要发现和里程碑，特别是与诺贝尔化学奖相关的研究成果。
接着，文章将深入探讨GPCR的结构和机理，包括其分子结构、信号转导过程以及与其相关的药物研发。
文章还将分析这一领域研究的未来前景，以及它如何推动药物研发和医学进步。
通过对这一领域的深入解读，读者可以更好地理解GPCR在生物学和医学中的重要性，以及诺贝尔化学奖对该领域发展的深远影响。
二、G蛋白偶联受体的发现G蛋白偶联受体（GPCRs）的发现和研究，可以说是现代生物学领域中最具影响力的科学成就之一。
这些受体在1970年代初期开始被科学家们逐步揭示和认识。
GPCRs是一类特殊的蛋白质，它们位于细胞表面，负责接收来自细胞外部的信号，并将这些信号转化为细胞内部的反应。
GPCRs的发现始于对激素作用机制的探索。
科学家们发现，许多激素，如肾上腺素、多巴胺和胰岛素等，都是通过与细胞膜上的特定受体结合来发挥其生物学效应的。
这些受体被命名为“激素受体”，而GPCRs就是其中的一类。
随着研究的深入，科学家们发现GPCRs具有一个共同的结构特征，那就是它们都含有7个跨膜螺旋。
这一结构特征使得GPCRs在细胞膜上形成一个特殊的通道，通过这个通道，细胞外的信号分子可以与受体结合，从而引发一系列的生物化学反应。
在GPCRs发现的过程中，科学家们利用了一系列的研究手段，包括生物化学、分子生物学、细胞生物学和遗传学等。
他们不仅成功地分离和纯化了许多GPCRs，还阐明了它们的结构和功能。
这些研究为后来的药物研发提供了重要的理论基础。
GPCRs的发现和研究是生物学领域的一项重大突破。
它不仅帮助我们了解了细胞如何对外界信号进行响应和调控，还为药物研发提供了重要的靶点。
G蛋白偶联受体
G蛋白偶联受体（GPCRs）研究新进展摘要：G 蛋白偶联受体(GPCRs)是一个超级膜蛋白家族。
该家族的结构特点为七个穿越细胞膜的α-双螺旋结构, 其中N-端在细胞外, C-端在细胞内。
他们识别并结合细胞外部环境中多种多样的信号分子，激活细胞内的异源三聚体的鸟苷酸结合蛋白（G-protein）。
活化后的G 蛋白结合GTP置换GDP, 三聚体进行解离等变化，从而将信号传递到细胞内的效应分子，引起细胞内的一系列变化。
市场上销售额前茅的药物中，有许多是作用于GPCRs的。
对GPCRs的研究将会给医疗和医药带来新进展。
其中理解GPCRs与信号分子的作用机制至关重要。
庆幸的是牛视紫红质蛋白（rhodopsin）的结构已经清楚，其构效关系为其他GPCRs的研究提供了模板。
另一个重要的G-蛋白偶联受体是血小板激活因子受体（PAFR），他与血小板激活因子的解聚与许多生理和病理变化相关。
本文首先对GPCRs的市场，研究历史，结构分类进行了介绍，然后对牛视紫红质蛋白和血小板激活因子的构效关系现状进行了综述。
关键词：膜蛋白，G-蛋白偶联受体，信号传导，牛视紫红质蛋白，血小板激活因子受体1.Ｇ蛋白偶联受体（GPCRs）简介每个细胞的活动都是信息通过细胞膜不同种类的受体，由细胞外传导到细胞内起作用的。
Ｇ蛋白偶联受体是目前大的蛋白质受体超家族之一。
作用于ＧPCRs 的物质，通过作为激动剂、或作为拮抗剂、或干涉GPCRs 的细胞传导而起作用。
ＧPCRs 家族被认为是通过相似的分子机制而起作用。
首先细胞外配体结合于ＧPCRs，引起受体蛋白的构型变化，从而改变与其相偶联的不同种类的Ｇ蛋白异源三聚体的结合状态。
这些Ｇ蛋白的α-亚基、β-、γ-亚基结合为复合物联结于细胞膜内表面。
配体和与Ｇ蛋白偶联受体的相互作用触发α亚基上GDP 与GTP 交换，从而导致Ｇ蛋白从受体上解离及α-亚基与β、γ-亚基复合物的分离。
解离了的α-GTP 亚基和β、γ-亚基与不同效应酶和离子通道作用，引起一系列生理反应。
第四讲-G蛋白偶联受体研究进展课件
配体结合域
➢ A族受体的配体结合域 ➢ 一类是小分子配体,小分子配体结合在受体跨
膜α螺旋形成的结合裂隙中。
✓ 经典的小分子配体有肾上腺素(E)、去甲肾上腺素 (NE)、多巴胺(DA)、5-羟色胺(5-HT)、组胺(His)、 乙酰胆碱(Ach)、前列腺素(PGs)、白三烯(LTs)和 嘌呤(purine)等。
➢ 另一类是大分子肽类配体, 肽类配体主要结合 在受体的胞外结构域。
✓ P物质、神经激肽A、神经激肽B、血管紧张素、 神经肽Y、白介素8,抗利尿激素等肽类配体。
➢ B族受体的配体结合域
➢ 与A族的肽类配体类似,B族受体的肽类配体 结合部位主要位于受体的胞外结构域。
➢ B族受体的N末端在大多数配体与受体的结合 中起关键作用。例如分泌素、血管肠肽、胰 高血糖素等肽类配体,它们不仅与受体的N末 端结合,而且与受体的ECL相互作用。
➢ 人类基因组测序表明,约有720个基因参与了 GPCR的合成。
➢ GPCR功能失调会导致许多疾病的产生,如阿 尔 茨 海 默 氏 症 (alzheimers) 、 帕 金 森 症 (Parkinson disease)、侏儒症(midgetism)、色 盲症(acritochronacy)以及哮喘(asthma)等。
➢ D族—真菌信息素(fungal pheromone)受体 ➢ E族—cAMP受体(cAMP receptor)
➢ 在GPCR家族中,A族受体数目最多。
➢ A族受体共有二十多个高度保守位点。
➢ A族的12个高度保守位点功能见表。
➢ B族受体的N末端较长且较保守,主要结合一 些大的配基,如胰高血糖素、分泌素等。
药物分子与G蛋白偶联受体的分子作用机制研究
药物分子与G蛋白偶联受体的分子作用机制研究药物是维护人类健康的得力工具之一，它通过与人体内的特定分子相互作用来发挥其疗效。
而其中一类关键分子就是受体，在与其结合的过程中发挥着重要的调节作用。
其中，G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor，GPCR）作为最大一个受体家族，被数百种临床使用的化合物所作用。
因此，其分子作用机制的研究就显得十分重要。
以下从GPCR的基本结构、药物的结构与与GPCR间的分子作用机制等方面进行阐述。
一、GPCR的基本结构GPCR是一类跨膜受体，其发现最早可追溯到19世纪末的胰岛素受体发现，1980年得到普遍认可。
其基本结构由三部分组成：一个位于细胞外的N端，一个位于细胞内的C端，以及一个穿越细胞膜七个α螺旋的跨膜区（TM1-TM7）。
N端包含为分子识别提供最初联系的结构域；跨膜区形成了受体的核心部分，提供药物结合口袋；C端则包含了内部信号传递的部分。
二、药物与GPCR的分子作用机制研究表明，GPCR的药物作用基本上都是专一性的，其中诸如比较成功的阿片类药物、β肾上腺素受体参与的缩血管药物等均是基于其特定结构的：跨膜区上的若干氨基酸残基可以协同地与药物分子的不同结构部位相互作用。
药物分子的作用过程一般可以分为如下4个主要步骤：1. 靶受体的识别：药物分子需要首先与其目标受体发生特定联系才能发挥药效。
生物大分子间的相互作用中，分子间的碰撞只有特定的那一种碰撞状态才能导致结合。
偶联受体的药物作用遵循这个规律，药物分子通常需要特定的受体结合亚结构来发挥作用。
2. 药物分子与GPCR的结合：GPCR的跨膜区内部的氨基酸残基通过协同完成药物结合的特定空间排布，并钳住药物分子中的特殊结构模拟出一个药物结合口袋来，药物分子形成的氢键、离子键、范德华力等相互作用方式稳定地结合于药物结合口袋中。
3. 引起构象变化：当药物分子与其受体结合后，会触发一系列的生物化学反应，引起受体的构象变化。
G蛋白偶联受体结构生物学进展
G蛋白偶联受体结构生物学进展
葛保胜
【期刊名称】《生命科学研究》
【年(卷),期】2009(013)004
【摘要】G蛋白偶联受体(GPCR)是具有7次跨膜螺旋的细胞整合膜蛋白,它们广泛地参与感光、气味、神经传递以及细胞增殖、分化、迁移等各类生理活动的调控.
是现代药物研发的重要靶点.然而,GPCR结构生物学研究却受到高质量蛋白制备、
稳定性以及结晶方法等方面的限制.近年来,随着新型膜蛋白表达体系、新型去污剂、膜蛋白纯化及结晶技术的发展.使得G蛋白偶联受体结构解析工作取得了可喜的进展,也为进一步解析更多GPCR精细结构及相关药物研发奠定重要基础.
【总页数】6页(P360-365)
【作者】葛保胜
【作者单位】中国石油大学(华东)生物工程与技术中心,中国山东,青岛,266555
【正文语种】中文
【中图分类】Q518.3
【相关文献】
1.G蛋白偶联受体的结构生物学研究 [J], 张浩楠;吴蓓丽
2.结构生物学研究的进展和发展方向——"结构生物学研究新方向"研讨会综述 [J], 童晓航;李爽;傅晟;彭伟;郝宁
3.单颗粒冷冻电镜揭开G蛋白偶联受体结构生物学研究的新篇章 [J], 李春桃;张会冰;张岩
4.植物免疫受体病原体识别机制的结构生物学研究进展 [J], 王鑫蕊
5.高等植物光系统复合物结构生物学研究进展 [J], 苏小东;李梅
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G蛋白偶联受体相关分选蛋白研究进展倡
生 长 因子调 节 激酶 （ ｈ ｅ ｐ ａ ｔ ｏ ｃ ｙ ｔ ｅ ｇ ｒ ｏ ｗｔ ｈ ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ — ｒ ｅ ｇ — ｕ ｌ ａ ｔ ｅ ｄ ｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅ ， ＨＲＳ ） 、 分 选微 管连 接 蛋 白 １ （ ｓ ｏ ｒ ｔ ｉ ｎ ｇ
的含 ２ ５ ０氨基 酸 残 基 的 Ｃ末 端 区。在 ＧＡＳ Ｐ 一 １和
其他 的 ＧＡＳ Ｐ ｓ 成员 之间约有 ２ Ｏ ～７ ７ 的序 列 同 源 性 。根 据 它们 的 分 子 特 点 可 以 把 ＧＡＳ Ｐ ｓ 蛋
和 下调 过 程 中 发 挥 着 重 要 的 作 用 ， 如 Ｇ — ａ ｒ ｒ ｅ ｓ ｔ ｉ ｎ 、 Ｎａ ／ Ｈ 交 换 调 节 因 子 ／ 埃 兹 蛋 白结 合 蛋 白 ５ ０
Ｇ 蛋 白偶 联 受 体 （ Ｇ Ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ — ｃ ｏ ｕ ｐ ｌ ｅ ｄ Ｒ ｅ ｃ ｅ ｐ — ｔ ｏ ｒ ｓ ， ＧＰ Ｃ Ｒｓ ） 是 人 类 基 因 组 编 码 的 最 丰 富 的 一 类
在 ＧＰ Ｃ Ｒ 的 内 吞 后 分 选 过 程 中 发 挥 着 重 要 的 作
白家 族分 成两 个亚 家族 ， 亚 家族 Ｉ包括 ＧＡ Ｓ Ｐ 一 １到
ＧＡＳ Ｐ － ５ ， 在 Ｃ末 端 区之 外 都 含 有 由 １ ５个 氨 基 酸 组成 的重复 基 序 ， 称 为“ ＧＡＳ Ｐ基 序 ” （ 图 １ ） ； 亚 家
族 Ｉ Ｉ 包括 Ｇ ＡＳ Ｐ 一 ６到 ＧＡＳ Ｐ 一 １ Ｏ ， 都 不 含 有 这 个 基
G蛋白偶联受体磷酸化研究进展
G蛋白偶联受体磷酸化研究进展王焕南(综述);白波;陈京(审校)【摘要】G protein-coupled receptors ( GPCRs) are transmembrane proteins with important pathological and physiological functions.Gprotein-coupled receptor kinases (GRKs),protein kinase C (PKC) and β-ar-restin are closely related to G protein-coupled receptor phosphorylation.The process of GPCR phosphoryla-tion selectively activates G protein-dependent or G-protein-independent signal transduction pathways,which shows the characteristics of the biased receptor/ligand.In addition, new technologies, such as biolumines-cence resonance energy transfer and Duolink etc.,furtherly promote the research of GPCRs phosphorylation. In this review,the effects of GRK,β-arrestin and PKC on the phosphorylation of GPCR and phosphorylation of GPCR were summarized.The application of newly found technologys in GPCR phosphorylation were also discussed,which provides a theoretical foundation to further understand GPCR physiological and pathological function and drug development.%G蛋白偶联受体（ G protein-coupled receptors ，GPCR）是具有重要生理病理功能的跨膜受体蛋白。
G蛋白偶联受体激酶的研究进展
G蛋白偶联受体激酶的研究进展摘要：0蛋白偶联受体激酶(GRKs)是一簇与0蛋白偶联受体(GPCRs失敏相关的激酶。
GRK的主要功能是介导GPCR磷酸化，并与抑制蛋白arrestins协同作用促进GPCR内化和与G蛋白失偶联，从而导致GPCR的失敏。
关键词：G蛋白偶联受体激酶；G蛋白偶联受体；抑制蛋白；失敏；内化G蛋白偶联受体激酶(G protein-coupled receptorkinases ，GRKs是一簇与G蛋白偶联受体(GPCRs快速失敏(desensitization) 相关的激酶。
许多GPCF如阿片受体、血栓素受体、5一羟色胺受体、肾上腺素能受体等在激动剂持续刺激时易发生转导信号的快速衰减，发生机制主要与3类调节分子即GRKs抑制蛋白arrestins和第二信使调节激酶，如PKA PK(有关。
其中以GRK最为引人关注。
1 GRK啲结构和功能GRK家族由7个结构上有同源序列的家族成员组成⑴。
每种GRK都含有共同的功能结构，包括1个中心催化区、1个底物识别和含有G蛋白信号调节蛋(regulators of G protein signaling ，RGS样结构的氨基末端区，以及1个作用于胞膜的羧基末端区。
根据序列和功能的相似性可分为3个亚家族。
第一个亚家族包括GRK和GRK7 GRKI是视紫质(rhodopsin)激酶，仅在视网膜光受体细胞表达，作用底物是视网膜的视蛋白。
人GRK基因位于3q21，长度约10 kb，由4 个外显子组成。
人GRK仅在视网膜表达，包括所有的视网膜神经元和锥体外节段。
重组的人GRK在光照条件下可催化视紫质磷酸化。
有实验证实，GRK和GRK在人视锥细胞均有表达；与此相反，GRK在小鼠的许多组织包括视网膜均有表达，而视网膜的光受体则不表达GRK7人锥体外节段表达GRK而小鼠不表达，提示GRK7 可能为GRK基因缺失的小口氏病(一种夜盲症)患者提供正常的光觉［2］。
G蛋白偶联受体信号通路在疾病中的作用研究
G蛋白偶联受体信号通路在疾病中的作用研究G蛋白偶联受体（GPCR）是一类重要的跨膜蛋白质，其作为细胞表面的信号传递受体，参与了人类体内的几乎所有生物学过程，包括视觉、味觉、嗅觉、神经递质释放、炎症、细胞增殖和肥胖等。
在疾病的发生和发展过程中，GPCR信号通路的异常调节将导致多种疾病的发生。
因此，对GPCR信号通路的研究非常重要，这有助于我们深入了解疾病的发生机制，研发新型药物。
一、GPCR信号通路的基本特点GPCR信号传递通路较为复杂，大概可以分成以下几个步骤：1. 受体激活：当外界信号（激动剂）作用于GPCR时，GPCR会发生构象变化，从而激活这个受体。
2. G蛋白激活：GPCR激活后，G蛋白（G protein）将被激活，并分离为α子单位和βγ子单位。
α子单位和βγ子单位都有不同的功能。
α子单位可以促使腺苷酸酰化酶（Adenylate cyclase，AC）或磷脂酰肌醇酶（Phospholipase C，PLC）等酶的激活，而βγ子单位可以作用于离子通道等。
3. 第二信使产生：G蛋白α子单位激活Adenylate cyclase时，Adenylate cyclase将ATP转化为cAMP（Cyclic adenosine monophosphate），cAMP进而作为第二信使向细胞内传递，调节细胞内的多种酶的活性。
当GPCR激活磷脂酰肌醇酶时，则会产生第二信使的另一种类型，即磷脂酸（Phosphatidic acid，PA）、酰基肌醇（Inositol triphosphate，IP3）和二酰甘油（Diacylglycerol，DAG）等。
4. 锁合形成：第二信使（如cAMP）促进蛋白激酶A（Protein Kinase A，PKA）或其他蛋白激酶的激活。
细胞中有一些蛋白质本身并不活跃，需要锁合过程（Phosphorylation）才能发挥功能。
锁合可以是将底物的某些氨基酸上掛有磷酸基团（Phosphate group），也可以是加入其他化学修饰物，如甲基化、酰化和核苷基修饰等。
G蛋白耦联受体
G蛋白及其偶联信号传导途径的研究进展作者：陈巨莲1* Ge-zhi WENG 倪汉祥一来源：生物导航2003-10-1 1:27:00G蛋白及其偶联信号传导途径的研究进展陈巨莲1* Ge-zhi WENG2倪汉祥一1（中国农科院植保所，北京100094）2（纽约大学西奈山医学中心药理系，纽约NY10029）摘要 G蛋白偶联信号传导系统是一类重要的细胞跨膜信号传导途径之一。
在有关生化及药理的医学研究中发现许多药剂都是通过G蛋白偶联信号传导途径对动物起作用的。
对G蛋白结构与功能的系统研究是新型药剂研制与开发的基础。
G蛋白在物种进化过程中具有高度保守性，植物与昆虫中的G蛋白及其偶联组份研究将有助于明确作物抗病虫机理以及昆虫毒理。
关键词 G蛋白及其偶联组份，植物和昆虫细胞信号传导，G蛋白结构与功能中图分类号 Q512 文献标识码 C 文章编号 1000-3061(2001)02-0113-05细胞信号传导是所有活生物体具有的一种十分重要的生理功能。
80年代，Rodbell 等发现跨膜信号传导需要GTP的存在；后来，Gilman等人发现Gs(刺激型G蛋白)在细胞信号传导途径中的作用及其功能，两人并由此于1994年获诺贝尔医学生理学奖。
大量研究还发现G蛋白偶联信号传导系统是一类重要的细胞信号传导途径，其在高等动物、简单真核生物、昆虫及植物中普遍存在。
目前对该系统各组份的不断研究和已成为生物化学和分子生物学领域的研究热点。
1 G蛋白的基本结构和种类1.1 G蛋白G蛋白(Gprotein/GTP binding protein)是能与鸟嘌呤核苷酸结合，具有水解GTP 生成GDP，即具有GTP酶(GTPase)活性的蛋白。
G蛋白是一个超级家族(GTP-binding proteins superfamily),包括膜受偶联的异源三聚体G蛋白(Heterotrimeric GTP binding protein).异源三聚体G蛋白，分子量大(100kD左右)，是受鸟嘌呤核苷酸调控的超级家族的信号传导分子；而小G蛋白，分子量小(20-30kD),为单体，可能号传导无直接联系。
G蛋白偶联受体研究进展
Nov. 2020Vol. 46 No. 62020年11月 第46卷第6期西南民族大学学报(自然科学版)Journal of Southwest Minzu University ( Natural Science Edition)doi ：10. 11920/xnmdzk. 2020. 06. 003G 蛋白偶联受体研究进展【特约专稿】王靖'，徐芳2,杨孔'(1.农业部食物与营养发展研究所，北京100081；2.西南民族大学畜牧兽医学院，四川成都 610041 ；3,西南民族大学青藏高原研究院，四川成都 610041)摘 要:G 蛋白偶联受体(G protein coupled receptors , GPCRs)是一类广泛存在于细胞表面具有7个跨膜螺旋的膜蛋白，是人体中种类和数量最多的膜受体蛋白家族.由于GPCR 参与了生物体内的众多细胞信号转导和生理反应过程，所以GPCR 已成为治疗多种疾病的重要药物靶点，其立体结构的解析对于相关药物设计具有非常重要的意义.通过查询相关学术期刊网上与GPCR 相关文献并进行解析，简要综述了 GPCR 飭结构、磷酸化、异源二聚化，GPCR 与疾病及 其靶向药物，然后对GPCR 未来的相关研究进行展望.关键词：GPCR ；晶体结构；异源二聚化；药物作用靶标中图分类号:Q2;R393文献标志码：A文章编号:2095-4271 (2020)06-0563-08Research progress in G protein coupled receptorsWANG Jing 1 ,XU Fang 2,YANG Kong 3(1. Institute of Food and Nutrition Development , Ministry of Agriculture , Beijing 10()081 ,China ；2. School of Life Science and Technology ,Southwest Minzu University, Chengdu 610041 ,China ；3. Institute of Qinghai - tibetan Plateau , Southwest Minzu University , Chengdu610041 , China)Abstract :G protein coupled receptors ( GPCRs) are a kind of membrane proteins which are widely distributed on the cell sur face and have seven transmembrane helices. GPCRs are the largest family of membrane receptor proteins in human body.GPCR is involved in many cell signal transduction and physiological reaction processes , so it has become an important drug tar get for many diseases , and the analysis of its three - dimensional structure is of great significance for drug design. By consulting a large number of literatures related to GPCR on academic journal network , this paper briefly reviewed the structure of GPCR ,phosphorylation and heterodimerization of GPCR, GPCR and disease , GPCR and its targeted drugs, and looked forward to the future research of GPCR.Keywords : G protein - coupled receptor ； crystal structure ； heterodimerization ； drug targetGPCR 是存在于细胞表面的一种膜受体蛋白，其 类型和数量在所有细胞表面受体中都是最多的.GPCR 广泛分布于各种真核生物中，它首先会与G 蛋 白(鸟昔酸结合蛋白)发生结合,调节细胞内相应酶的活性并产生第二信使，然后第二信使便会将配体信号从细胞外传递到细胞内，由此参与调控细胞内的相关 生物反应过程，发挥其功能⑴.GPCR 是一个庞大的 膜受体蛋白家族，共包括800多个成员，通过对大量收稿日期:2020-09-17作者简介：王靖(1967-),男，汉族，研究员，博士，研究方向：食物营养与安全.E-mail ： ******************通信作者:杨孔(1973 -),男，汉族，教授，博士，研究方向：动物生态学.E-mail ： *************；徐芳，女,研究方向:动物分子生物学.E - mail : 1527898625® qq. com基金项目：国家科学技术部科技基础性工作专项重点项目资助(2014FY110100)；湖北省科技条件平台建设专项(2017BEC014)564西南民族大学学报（自然科学版）第46卷GPCR蛋白分子的结构进行解析发现.GPCR由7次跨膜螺旋组成，在空间结构上可分为识别相应信号分子的胞外区、充当蛋白分子骨架的跨膜区及与下游信号分子相结合的胞内区；同时，GPCR不仅可以以单体形式发挥作用,还可以彼此之间形成同源二聚体或异源二聚体，从而增加药物作用靶点.随着对GPCR 结构与功能的不断深入研究，越来越多的基于GPCR 结构的靶向药物被开发并应用于如中枢神经系统疾病、糖尿病、癌症等重大疾病的治疗中.GPCR参与了生物体内众多的生理活动和信号调节过程，形成了一个系统的信号分子传导网络，如果GPCR的相关信号传导通路或信号分子发生异常就会导致生物体内环境的失衡,从而引发如类风湿性关节炎、自身免疫性疾病、肝损伤、癌症等疾病•下文将简要从GPCR的结构、GPCR的磷酸化和异源二聚化.GPCR的靶向药物与疾病等方面进行阐述.1GPCR的结构1.1GPCR结构研究进展解析GPCR的立体结构是研究GPCR信号转导机制与相关药物设计的重要理论基础.Kumasaka等人⑵在2000年成功从生物组织中提取并解析了第一个GPCR,牛视紫红质蛋白.由于蛋白构象在体外环境中不均一、蛋白质表达量低、蛋白结晶过程中亲水接触面的缺乏等多种原因限制，关于GPCR结构的研究一度处于停滞状态。
G蛋白偶联受体在昆虫中作用机理及功能的研究进展.
选题原因：我在学校SRT项目中做的课题是“吡蚜酮作用于褐飞虱5-羟色胺受体的药理研究”，而且在实验室也进行的SK和TK神经肽受体的克隆这两个神经肽受体就属于G蛋白偶联受体。
G蛋白偶联受体参与众多生理过程，如：感光（视紫红质是一大类可以感光的G蛋白偶联受体），嗅觉（可以感知气味分子和费洛蒙），行为和情绪的调节（好斗和侵略行为）等。
对G蛋白偶联受体进行生物学研究有利于了解昆虫行为，以G蛋白偶联受体受体为靶标，设计新型特异性杀虫剂提供理论基础。
从而达到控制害虫的作用。
G蛋白偶联受体在昆虫中作用机理及功能的研究进展蔡晓艺吴顺凡摘要：嗅觉受体，多巴胺受体，5- 羟色胺都属于G蛋白偶联受体，昆虫的嗅觉对昆虫的栖息地选择、觅食、群集、趋避、繁殖以及信息传递等行为具有重要的影响。
嗅觉受体(olfactory receptors, Ors)是G 蛋白偶联受体( Gprotein-coupled receptor)的一种, 是嗅觉系统的关键成分。
多巴胺调控昆虫的交配、发育、嗅觉以及运动行为等，特别对 DAＲs 的信号转导、生理以及药理学功能。
TK对于果蝇的攻击行为，求爱行为有明显的影响。
CK对于昆虫的取食有明显的促进作用。
本文主要综述了多巴胺在昆虫中的调控、分布及所参与的生理功能，如多巴胺调控昆虫的交配、发育、嗅觉以及运动行为等，特别对DA Ｒs 的信号转导、生理功能以及药理学等方面进行了详细评述。
5-HT 通过结合特异性的 G 蛋白偶联受体在昆虫体内发挥不同的神经调控作用，调节昆虫主要的行为活动，比如取食、生物钟、聚集、学习和记忆等。
不同昆虫 5-HT 受体药理学性质存在差异，将为以 5-HT 受体为靶标，设计新型特异性杀虫剂提供理论基础。
关键词：G 蛋白偶联受体，昆虫嗅觉神经，昆虫嗅觉，药理学Abstract：olfactory receptors（Ors），dopamine receptors（DAＲs），5-hydroxytryptamine（5-HT）are belong to G protein-coupled receptors,The olfaction has many important effects on insect behavior, including habitat choosing , food hunting, gathering, tropism , reproduction , signal communication , etc .Olfactory receptor ( OR), as a kind of G protein-coupled receptors , is a key component of the olfactory system . In this review,we summarized the current knowledge on the modulation of DA,its distribution in nervous and non-nervous tissues,and its physiological functions in insects，such as its involvement in modulating insect mating，development，olfaction and locomotion．Especially，the recent progress about signal transduction，physiological roles and pharmacological properties of insect dopamine receptors was reviewed in detail．5-HT plays various important physiological roles in insects through specific G protein-coupled receptors，such as feeding,circadian behavior,aggregation,learning and memory．The pharmacological differences of 5-HT receptors from different insects will provide fundamental basis for designing and developing new specific insecticides for pest management．前言：为了感知所处环境的物理化学性质, 生物体进化出了高度特异性的感觉系统。
G蛋白偶联受体的研究进展
G蛋白偶联受体的研究进展李聪慧;崔诗遥;顾燕燕;解鸿青;屠振力;时连根【摘要】G蛋白偶联受体(GPCRs)是细胞信号传导领域的一类重要的蛋白质分子,被广泛应用于生物细胞信号传导研究以及药物筛选开发中.本文综述了GPCR的特征、分类、信号转导机制、在药物筛选开发中应用等研究进展,并对GPCR功能筛选平台、用非放射性实验取代放射性实验、受体二聚化现象、受体结构等研究热点问题进行了讨论与展望.【期刊名称】《蚕桑通报》【年(卷),期】2019(050)002【总页数】5页(P4-7,15)【关键词】G蛋白偶联受体;信号传导;药物筛选;二聚化现象【作者】李聪慧;崔诗遥;顾燕燕;解鸿青;屠振力;时连根【作者单位】浙江大学动物科学学院,浙江杭州 310058;浙江大学动物科学学院,浙江杭州 310058;浙江大学动物科学学院,浙江杭州 310058;浙江大学动物科学学院,浙江杭州 310058;浙江大学动物科学学院,浙江杭州 310058;浙江大学动物科学学院,浙江杭州 310058【正文语种】中文【中图分类】Q511 G蛋白偶联受体的特性与种类1.1 G蛋白偶联受体的特性G蛋白偶联受体（G protein coupled receptor，GPCRs）是一类高度保守、存在于细胞表面的膜蛋白超级家族，其数目和种类在细胞表面受体中为最多。
在从低等真菌到高等哺乳动物的生物体中，广泛存在有GPCR，它通过与G蛋白的偶合来调节胞内相关酶的活性，以此产生第二信使而将配体信号从胞外跨膜传递到胞内，使细胞的功能活性发生改变，最终对生物体的生长发育、生殖、滞育、摄食、代谢以及行为等起到调控作用。
GPCR由一条肽链组成，包含七个α螺旋跨膜结构域，这七个α螺旋跨膜结构域将受体分割为胞外N端、3个胞外环、胞内C端和3个胞内环。
受体的胞外部分常带有糖基化修饰，胞外环上存在的两个高度保守的半胱氨酸残基，可以通过形成二硫键对受体空间结构起稳定作用。
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✓ A 族 受 体 ICL2 上 有 一 保 守 的 DRY(Glu/Asp-ArgTyr)基序,许多实验证明,当受体活化时,其Glu/Asp 发生质子化。
G蛋白偶联受体研究进展
G protein-coupled receptor, GPCR
第四讲G蛋白偶联受体研究进展
GPCR
➢ G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor, GPCR), 是人体内最大的蛋白质家族,迄今已报道了近2000种 不同的GPCRs。
➢ GPCRs因能结合和调节G蛋白活性而得名。 ➢ GPCRs的配体多种多样,包括生物胺、肽类、糖蛋白、
中起关键作用。例如分泌素、血管肠肽、胰 高血糖素等肽类配体,它们不仅与受体的N末 端结合,而且与受体的ECL相互作用。
第四讲G蛋白偶联受体研究进展
➢ C族受体的配体结合域 ➢ C族受体的配体主要有谷氨酸、GABA和Ca2+。
这些配体虽然分子小,但是其与A族小分子配 体在受体上的结合部位不同,均位于受体胞外 的N末端。
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➢ C族,又称为神经递质/钙受体样受体族, 分为5 个亚族:
➢ ①谷氨酸受体; ➢ ②γ-氨基丁酸(GABA)受体; ➢ ③钙受体; ➢ ④鼻神经外激素受体; ➢ ⑤味觉受体。
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➢ D族—真菌信息素(fungal pheromone)受体 ➢ E族—cAMP受体(cAMP receptor)
➢ 另一类是大分子肽类配体, 肽类配体主要结合 在受体的胞外结构域。
✓ P物质、神经激肽A、神经激肽B、血管紧张素、 神经肽Y、白介素8,抗利尿激素等肽类配体。
第四讲G蛋白偶联受体研究进展
➢ B族受体的配体结合域 ➢ 与A族的肽类配体类似,B族受体的肽类配体结
合部位主要位于受体的胞外结构域。 ➢ B族受体的N末端在大多数配体与受体的结合
第四讲G蛋ห้องสมุดไป่ตู้偶联受体研究进展
➢ 人类基因组测序表明,约有720个基因参与了 GPCR的合成。
➢ GPCR功能失调会导致许多疾病的产生,如阿 尔 茨 海 默 氏 症 (alzheimers) 、 帕 金 森 症 (Parkinson disease)、侏儒症(midgetism)、色 盲症(acritochronacy)以及哮喘(asthma)等。
C/N末端和回环区的氨基酸差异较大。
第四讲G蛋白偶联受体研究进展
ICL 胞内侧 TM1
胞外侧
TM7 ECL
牛视紫红质结构的模式图 第四讲G蛋白偶联受体研究进展
➢ 目 前 只 有 一 种 GPCR 蛋 白 — 牛 视 紫 红 质 (bovine rhodopsin)的晶体三维结构被构建。 ✓细胞质的末端区域通常被疏水残基所环绕, 它们一同形成了G蛋白的结合位点。 ✓牛视紫质受体在C末端有一段短的α螺旋, 并与膜平行,称之为TM8,可能对于受体的 结构稳定起着重要的作用。 ✓一些亚家族受体间存在着一些相似的结构, 如几乎所有GPCR都具有二硫键等。
素(GnRH)等; ➢ ⑥褪黑激素受体及其它。
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➢ B族,又称为胰高血糖素/血管活性肠肽/降钙素 受体样受体族, 分为4个亚族:
➢ ①降钙素和促肾上腺皮质激素释放因子受体; ➢ ②甲状旁腺激素受体; ➢ ③胰高血糖素、类胰高血糖素肽、垂体腺苷
酸环化酶活化肽、血管活性肠肽和分泌素受 体; ➢ ④Latrotoxin受体。
都很长,在C-Ⅰ与C-Ⅱ间也由两个Cys形成二 硫键,C-Ⅲ环短并且高度保守。
第四讲G蛋白偶联受体研究进展
第四讲G蛋白偶联受体研究进展
配体结合域
➢ A族受体的配体结合域 ➢ 一类是小分子配体,小分子配体结合在受体跨
膜α螺旋形成的结合裂隙中。
✓ 经典的小分子配体有肾上腺素(E)、去甲肾上腺素 (NE)、多巴胺(DA)、5-羟色胺(5-HT)、组胺(His)、 乙酰胆碱(Ach)、前列腺素(PGs)、白三烯(LTs)和 嘌呤(purine)等。
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GPCR分类
➢ A族，又称为视紫红质(rhodopsin) /β2肾上腺 素受体族，分为6个亚族:
➢ ①生物胺受体; ➢ ②胆囊收缩肽、内皮素、速激肽、神经肽Y
等; ➢ ③非脊椎动物的视蛋白和缓激肽受体; ➢ ④腺嘌呤、大麻类、黑皮素及嗅觉受体; ➢ ⑤趋化因子、互补因子、促性腺激素释放激
脂类、核苷酸、离子和蛋白酶等。 ➢ 各种光、嗅、味的信号分子也由GPCRs介导。 ➢ 大多数GPCRs通过G蛋白调节细胞内信号传递,例如,
刺激或抑制腺苷酸环化酶(AC)和活化磷脂酶的活性, 调节钾及钙离子通道的活性。 ➢ 有些GPCRs通过酪氨酸激酶、Src、Stat3途经传递信 息,与细胞增值、细胞转化有关。
第四讲G蛋白偶联受体研究进展
第四讲G蛋白偶联受体研究进展
GPCRs活化的分子机制
➢ 1. 分子内相互作用力使GPCRs处于静止构象
✓ 在没有激动剂时,分子内相互作用力使GPCRs处于 静止(非活性)构象,当受体与激动剂结合或受体发 生突变时,破坏了受体分子内相互作用力,使受体的 关键序列暴露给G蛋白,从而活化G蛋白。可以认 为,分子内相互作用力遭到破坏是GPCRs活化机制 之一。使受体易于在活性构象和非活性构象之间 转变。
第四讲G蛋白偶联受体研究进展
第四讲G蛋白偶联受体研究进展
➢ 在GPCR家族中,A族受体数目最多。 ➢ A族受体共有二十多个高度保守位点。 ➢ A族的12个高度保守位点功能见表。 ➢ B族受体的N末端较长且较保守,主要结合一些
大的配基,如胰高血糖素、分泌素等。 ➢ C族受体的N未端(大约600个氨基酸)和C未端
➢ 接近50%的药物是用GPCR作为它们的靶标。 ➢ 对于GPCR的研究具有极其重要的意义。
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GPCR的结构
➢ GPCR的肽链
✓ N末端,7个跨膜α螺旋(TM1→TM7)。 ✓ C末端,3个胞外环(ECL1→ECL3)及3~4个胞内环
(ICL1→ICL4)组成。
➢ N端在胞外,常常被糖基化。 ➢ C端在胞内,多表现为磷酸化。 ➢ 7个跨膜的α螺旋反复穿过细胞膜的脂双层。 ➢ 不同GPCR跨膜螺旋区的氨基酸比较保守,而