抗菌药的PKPD理论

MIC、MPC、MSW 三者的关系
C 血 药 浓 度
给药时间T
细菌的防突变浓度 —— selection index（SI）


MPC与MIC的比率称为抗菌药的选择指数 （selection index，SI），SI值越大，说明抗菌药防 突变能力越低，反之，MPC与MIC值越接近，即 SI越小，抗菌药的防突变能力越强。 根据MPC和MSW的理论，通过选择更理想的药物 （SI值小）、调整剂量方案、联合用药等可以缩 小乃至关闭MSW，从而减少耐药突变菌株的选择 性富集生长，降低耐药率。
是能使活细菌数量减少到起始数量的 0.1% 的药物最低浓度，该指标亦常作为描述药物抗 菌活性的主要定量指标。
抗菌药药效动力学参数 —— MIC and MBC参数的不足
MIC 和 MBC 反映的是抗菌药的 ( 体外 ) 抗 菌活性或抗菌潜能，但不能反映抗菌活性 在体内的时间过程。
例如 MBC 不能提供抗菌药的杀菌速度，不能预 言增加药物浓度是否可以提高杀菌速度 MIC 也不能反映细菌在接触抗菌药物后，被抑 制的状态能持续多少时间。
药动/药效学敏感限因给药方法而变： 马斯平30min内注射（q12h,平均T1/2β 为2h)
500mg iv Tmax PK/PD敏感限* im Tmax PK /PD敏感限 38.2 7.2 12.5 2.4 1g 78.7 14.9 26.3 5.0 2g 161.3 mg/l 30.6 mg/l 51.3 mg/l 9.7
64×MIC 16×MIC 12 4×MIC 1×MIC 10 1/4×MIC 对照 10 12 14
64×MIC 16×MIC 4×MIC 1×MIC
1/4×MIC
对照
log10CFU/mL
log10CFU/mL
8
8 6 4 2 0
6
4
2
0 0 2 4 时间(小时) 6 8
0
2
4 时间(小时)
6

抗菌药药效学研究表明：各种（哺乳）动 物间在PK和PD参数和疗效上十分相似，同 时临床效果和细菌学疗效上也十分相似或 相关。因此，动物感染模型实验性治疗效 果的观察，可用来作为抗菌药（疗效）分 类的依据。亦可作为人体剂量设计的参考 或参照。
抗生素的PK/PD分类
Shah等将抗菌药分成两个基本的杀菌活 性模式，或称作为两个群:
最 小 抑 菌 浓 度 (minimum concentration , MIC)
inhibitory
是抗菌药物对病原菌抗菌活性的主要定量 参数，是指引起细菌肉眼观察下未见生长的药 物最低浓度。

最 小 杀 菌 浓 度 (minimum bactericidal concentration ,MBC)

通常抑菌剂均有较高的MIC／MBC，如氨基甙类、四环素 类和氯霉素。 通常杀菌剂的MIC／MBC比值较低，如喹诺酮类，β－内 酰胺类。
PAE,PA SME,PALE:判断抗菌药的持续效应 杀菌曲线：观察杀菌曲线是否在高浓度（如4～5MIC） 呈现饱和 动物（体内）实验的证实
抗菌药（疗效）分类的实验性证实— 动物感染模型的实验性治疗
Francesco Scaglione * Department of Pharmacology, Toxicology and Chemotherapy, Faculty of Medicine, University of Milan, Milan, Italy
β-内酰胺抗生素/β-内酰胺酶抑制剂 的复方制剂的药效研究进展
细菌的防突变浓度


Drlica K博士在1999年提出抗菌药的防突变 浓度（mutant prevention concentration，MPC） 的概念：即能防止耐药突变株被选择性富 集生长所需的最低抗菌药物浓度。 MIC与MPC之间的浓度范围称做抗菌药物的 突变选择窗（mutant selection window，MSW）


β-内酰胺酶抑制剂后效应 (post β- lactamase inhibitor effect ，PLIE)是指细菌与β-内酰胺抗生 素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂接触一段时间，去 除β-内酰胺酶抑制剂后，细菌生长受到持续抑制 的效应 PLIE 在1992年由Thorburn CE 等首次提出，并陆 续被国外学者证实，但是迄今为止在国内还未对 PLIE有所关注，我们做了一些初步研究。
抗菌药药效动力学参数

亚抑菌浓度下的抗生素后效应(PA SME)


是指细菌暴露于高浓度 (10×MIC) 抗菌药后，在低于 MIC 的药物浓度下，数量增加十倍 (1log10 单位 ) 所需的 时间(与对照组的差)。PA SME的意义与PAE相似，不同 的是将细菌暴露于高浓度抗菌药物后，继续置于低药 物浓度(<MIC)下，观察其再生长的延迟相。 PA SME较之PAE更符合体内情况 亚抑浓度下可导致细菌慢生长并有形态改变 Sub-MIC的后效应在体内长于体外。

用PK/PD参数确定细菌对药物敏感限
（再以马斯平为例）
1、马斯平为β-内酰胺类药物，系时间依赖的抗菌 素。 2、按马斯平单次静脉给药1000mg计，Cmax 为 78.7mg/L ，T1/2为2小时 3、按一级动力学过程有公式： A=A0（1/2）n Time over MIC 达40%给药间隔作为敏感限 12h×40%=4.8h 4.8h为（4.8/2）2.4个半衰期 则此时血药浓度（即敏感限）为 A 4.8h=A0（1/2)n =78.7（1/2）2.4=14.9mg/l

浓度依赖的杀菌剂
抗生素后效应长，浓度与杀菌活性正相关，主要参数 为 24-hr AUC/MIC 或 Peak/MIC, 如氨基甙类、喹诺酮 类、 万古霉素、甲硝唑类和阿奇霉素等

时间依赖的杀菌剂
杀菌率在低倍 MIC 时即已饱和 ( 通常 4 ～ 5×MIC) ，在此 浓度以上杀菌速度及强度不再增加，主要参数为 Time>MIC ，如 β - 内酰胺类，大环内酯类 ( 除外阿奇霉 素)、克林霉素等。
PAE、PA SME和SME三者的关系
图一
抗菌药药效动力学参数

抗菌素后白细胞活性增强效应 (Postantibiotic Leukocyte enhancement,PALE) 在一些抗菌药物的作用后，白细胞吞噬活性 或胞内杀菌作用表现出明显的增强，这可以看作 是另一种形式的抗生素后效应，表型是 PAE 延长 (体内和体外)。阿奇霉素的PALE较强，这是它不 同于其他大环内酯类抗生素的一个重要原因，产 生较长PAEs的抗菌药倾向于显示最大的PALE，氨 基甙类和喹诺酮类在白细胞存在时，通常可使 PAE 延长一倍 ( 对于 G- 菌 ) ，但白细胞对 PAE 小的抗 生素，如 β - 内酰胺类未见有明显的增强效果。
抗菌药的PK/PD理论 及其临床应用
南京医科大学第一附属医院 抗菌药药效动力学研究室 童明庆
抗菌药PK/PD理论的产生背景
近十多年来，人们在临床实践中发现许多口服抗菌药 物按照 NCCLS 药敏试验的分界点来判断药敏试验结果，常 常与药代动力学、微生物学以及临床结果不符。 这一发现引起了实验和临床抗感染专家的重视，他们 努力探索，希望在药代动力学(PK)和药效动力学(PD)模型 的基础上，将临床转归，致病菌是否清除以及药敏试验结 果结合起来，以建立一个全新的方法来指导临床用药。 在专家学者们的努力下，这一研究工作取得了许多卓 著的成就和发现，一个全新的抗菌药PK／PD理论呈现在我 们的面前。
药代动力学参数



生物利用度(F) 峰浓度(Cmax，Cpeak) 达峰时间(Tmax 或Tpeak ) 表观分布容积(Vd) 半衰期(T1／2) 清除率(CL) 消除速率常数(Ke) 血药浓度——时间曲线下面积(AUC)
Cmax
T1/2 β AUC
抗菌药药效动力学参数

抗菌药药效动力学参数

杀菌曲线(time-kill curves):
将不同浓度(如1／2、1、4、16、64MIC)的 抗菌药物加入菌液中，于不同时间取菌药混合物 作菌落计数，绘制时间——菌浓度曲线，即杀菌曲 线
抗菌药的PK/PD分类
抗菌药PK/PD分类的依据（药效动力学参数）:
MBC/MIC:判断杀菌剂和抑菌剂。
8
图1 哌拉西林/他唑巴坦对肺炎克雷伯菌的杀菌曲线
图2 头孢哌酮/克拉维酸对肺炎克雷伯菌的杀菌曲线

从杀菌曲线看，头孢哌酮/克拉维酸(1/1)对产ESBL 的肺炎克雷伯菌ATCC 700603的杀菌活性有浓度依赖 趋势，其余复方对两种菌的杀菌活性均没有显示浓 度依赖
PK/PD理论的临床应用小结
1.根据PK/PD药敏分界点来判断药敏结果； 2.对于时间依赖的抗菌药，适当增加给药 次数或缩短给药间隔（如果可能的话）， 有时可使处于中介的细菌变为敏感； 3.对于浓度依赖的抗菌药，适当增加给药量 （如果可能的话），可提高治疗效果。
氨基甙类、氟喹诺酮类
用PK/PD参数确定细菌对药物敏感限
浓度依赖性抗生素，可用Cmax/10作为敏感限； 时间依赖性抗生素，可根据Cmax（以头孢匹胺为 例，为264mg/L）,T 1/2 β (4.5h)，计算： 按一级动力学过程有公式： A=A0×(1/2)n 以Time over MIC达40％interval为敏感限： 12h(interval)x40%=4.8h,为(4.8/4.5）=1.07 T 1/2 β 则敏感限为A 4.8h=264x(1/2)1.07 =125mg/L
抗菌药临床药理学的研究范畴



药代动力学(Pharmacokinetics,PK) 研究抗菌药的吸收、分布和清除，这三个方面结合 在一起决定着药物在血清、体液和组织中浓度的时 间过程，这一过程与药物的剂量有一定的关系。 药效动力学(Pharmacodynamics,PD) 研究药物的作用机制以及药物浓度与药物效果、药 物毒性的关系。 对于抗菌药物而言，研究抗菌药抗菌活性变化的时间过 程，这是抗菌药学的核心问题，与临床疗效有着直接关 系，它决定了达到成功治疗的给药剂量和给药方法，为 此必须将药代动力学和药效动力学两者结合起来。
PLIE=T-C ＝6.42 h-3.15 h ＝ 3.27h
F： 10×MIC的哌拉西林/克拉维酸(80/10mg/L)冲击2小时后，仅去除克拉维酸， 恢复哌拉西林的浓度为80mg/L 。T=6.42 h H：10×MIC的哌拉西林 80mg/L冲击2小时后，清除药物，恢复哌拉西林的浓度 为80mg/L，为F的对照。C=3.15 h
抗菌药的PK/PD分类
主要药效参数
Time above the MIC >40%interval 24-hr AUC/MIC
药物
青霉素、头孢菌素类、碳青霉烯类、氨曲 南、 大环内酯、林可霉素
氨基甙类、氟喹诺酮类、阿奇霉素、四环素类、 万古霉素、quinupristin、daltopristin
Peak/MIC(>8~10)
mg/l
*time /MIC>40%计算
根据PK/PD理论调节给药间隔可提高时 间依赖抗菌药的临床疗效（举例）



某药为时间依赖的抗菌药，每12h给药一次， 其Cmax为40mg/L,T 1/2β 为2h。 若感染菌的MIC为10mg/L,问上述给药方法 能否有效抗感染？ 若每8h给药一次呢？
Can PK/PD be used in everyday clinical practice ?

抗菌药药效动力学参数

抗生素后效应(postantibiotic effect ，PAE)


ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
是指细菌暴露于抗菌药后，在洗去抗菌药的情况下， 数量增加十倍 (1log10 单位 ) 所需的时间 ( 与对照组的 差)。PAE 的大小反映抗生素作用后细菌再生长延迟相 的长短，亦反映抗菌药作用于细菌后的持续抑制作用， 故而又称持续效应(Persistent effects) 对于G＋球菌，所有抗生素都有PAE； 对于 G- 菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有延长的 PAE 短PAE或无PAE见于β -内酰胺类对G-菌，例外的是碳青 霉烯类，它们对绿脓假单胞菌的PAE延长。