恶性胸腔积液的治疗20130507

恶性胸腔积液患者生存时间仅为6～9个月，恶性腹水患 者平均生存期约20 周
积极有效的治疗可提高患者的生活质量，延长生存期， 改善预后
内容：
1.胸腔积液形成的机制 2.胸腔积液的诊断 3.恶性胸腔积液的治疗
腔积液
2. CT检查 3.超声检查 4.纤支镜检查 5.胸腔镜胸膜活检检查
Eur J Cancer, Vol. 33, No. 2, pp. 226-231, 1997
卵巢癌合并难治复发性腹水仍有效
另一项德国临床研究入组了23例晚期卵巢癌合幵腹水的患者，所有 患者均为难治复发性腹水
有效率 87%
有效剂量 0.08-0.14mg/m2
（600-1000万IU/m2）
给药方式 i.p.
500-1500万U，3d1次，连续 4-6次
TNF1500万U,3d/次，连续4 次
李永梅等。重组改构人肿瘤坏死因子治疗恶性胸腔积液.《中国癌症杂志》2006.16卷10期.870-871 魏东等。胸腔置管灌注大剂量重组改构人肿瘤坏死因子治疗恶性胸腔积液。《中国综合临床》2006年5月第5期 汪舸等。注射用重组改构人肿瘤坏死因子治疗恶性胸腔积液临床观察。现代肿瘤医学。2011年10月.19卷。10期 李焱等。rmhTNF治疗恶性腹腔积液的疗效及其影响因素分析。中国肿瘤生物杂志。2009，Vol16,No.4 李焱等。重组改构人肿瘤坏死因子置管灌注治疗恶性腹腔积液。西南国防医药2009年，19卷，10期
不良反应 流感样症状及不适
Geburtshilfe Frauenheilkd. 1990 Sep;50(9):678-82.
rmhTNF国内恶性胸腹水研究
有效控制恶性积液，改善患者生存质量
年份 2006 2006 2011 2009 2009 研究对象 恶性胸水 恶性胸水 恶性胸水 恶性腹水 恶性腹水 试验设计 单臂 随机对照 随机对照 回顾分析 单臂 样本 48 48 60 96 48 年龄 成人 成人 成人 成人 成人 治疗方法 TNF1500万U 3次/周 TNF1500万U对比500万U 2-3次/周，共4次 TNF200万U/次，2次/周×2 DDP60mg/次，2次/周×2 临床疗效评价 有效率91.1% 大剂量有效率91.6% 小剂量有效率75% TNF有效率86.7% DDP有效率66.7% 有效率72.9% 有效率83.3%
内容：
1.胸腔积液形成的机制 2.胸腔积液的诊断 3.恶性胸腔积液的治疗
恶性胸腔积液的治疗
恶性胸腹水的药物治疗现状
硬化剂 滑石粉，四环素等,
高热、胸痛等不良反应较多，现已少用 化疗药物 顺铂，博来霉素，氟尿嘧啶等，
骨髓抑制、恶心、呕吐等不良反应
联合血管生成抑制药物：恩度 生物反应调节剂 IL-2，IFN，OK-432等，疗效不如预期
进展（PD）：胸腹水较原来增加。
天恩福Ⅱ/Ⅲ期临床研究参加单位
北京307医院（PI） 北京肿瘤医院 上海长海医院 广州南方医院 山西省肿瘤医院 湖北省肿瘤医院
北京301医院 北京胸科医院 上海长征医院 广东省人民医院 湖省南肿瘤医院 武汉陆军总医院
天恩福Ⅱ/Ⅲ期胸腹水临床研究结果
感谢您的聆听！
天恩福上市后临床研究
年份
2013
患者
NSCLC/NH L、恶性胸 腹水患者
试验设计
多中心、开放IV期临床研究
样本量
2000 例
给药
以NCCN指南觃定化疗方案作为基 础治疗，加用TNF注射液；60～90 万IU/m2·d，用生理盐水稀释至 250ml，静脉滴注30分钟以上。 ◆每周期第3-7天给药，每天1次， 联合化疗用药 2 周期为 1 个疗程， 幵做疗效评价。 胸腹水每周d1,d4给药，连续2周； 每3天给药1次，连续给药3次
恶性胸腔积液的诊断及治疗
——天恩福治疗恶性胸腹水
方勇 浙江大学医学院附属邵逸夫医院
内容：
1.胸腔积液形成的机制
2.胸腔积液的诊断
3.恶性胸腔积液的治疗
内容：
1.胸腔积液形成的机制 2.胸腔积液的诊断 3.恶性胸腔积液的治疗
肿瘤患者合并恶性胸腹水现状
约50%的肺癌和乳腺癌患者出现恶性胸腔积液，40%的 卵巢癌和肝癌幵发恶性腹水
疗 病 种 例数 CR PR 效 SD PD CR 有效率（%） PR CR+PR CBR
MR
恶性胸水
141
14
91
9
26
1
9.93
64.54
74.47
99.3%
源自文库
恶性腹水
28
1
11
3
12
1
3.57
39.29
42.86
96.4%
合 计*
169
15
102
12
38
2
8.88
60.36
69.23
98.8%
恶性胸水的效果好于恶性腹水
Ref:天恩福临床前研究报告
TNF治疗恶性胸腹水的机理
直接杀伤转移到胸腹腔膜上的癌细胞 破坏肿瘤血管系统，抑制新生血管生成 促进胸膜修复性增生，封闭胸膜腔
激活胸腹膜腔的抗肿瘤免疫系统
促进胸膜修复增生
Eur J Cancer, 1997，27：121
天恩福Ⅱ/Ⅲ期胸腹水临床研究方法
恶性胸水（n=141例） 恶性腹水（n=28例） 完全缓解（CR）：胸腹水完全消失，持 续1月以上。 部分缓解（PR）：胸腹水降低1数量级 病理学或细胞学证实癌性积液 ，例如从大量降为中量，或中量降为少量, 持续1月以上。 好转（MR）：胸腹水在同一数量级内 使用方法 200~300万u/次(用生理盐水30～ 50ml稀释)，1~2 次/周×2～3周 减少，持续1月以上。 稳定（SD）：胸腹水在同一数量级内维 持原有水平，持续1月以上。
99.30% 100.00%
96.40%
74.47%
80.00% 60.00% 40.00% 20.00% 0.00% 恶性胸腔积液 恶性腹腔积液 42.86%
有效率 临床控制率
Ref:天恩福Ⅱ、Ⅲ期临床研究资料
TNF单药治疗恶性胸水有效率高达87%
一项德国开展的临床研究，入组了26例晚期肿瘤合幵胸水的患者，其中 24例患者既往接受过其他药物的治疗，使用剂量900-1500万U。
临床疗效评价
RECIST标准 评价实体瘤ORR； 观察QOL变化； 参照WHO制定胸 腹水评价标准，考 察ORR，观察 QOL变化和不良 反应 探索恶性胸腹水给 药剂量与疗效、安 全性关系 观察 天恩福和IL2对比治疗恶性胸 腹水有效性和安全 性
2013
恶性胸腹水
注射用重组改构人肿瘤坏死因 子（天恩福）在恶性胸腹腔积 液患者中的耐受性及初步疗效 研究 随机、开放、平行对照、多中 心临床研究，
中药制剂 香菇多糖，榄香烯乳，鸦胆子油等
恶性胸腹水的治疗现状
难治复发性胸腹水缺乏有效药物 有效率不高，治疗周期较长 不良反应较多
创新结构改造，全新升级突破
天恩福的N端缺失了7个氨基酸，第8,9,10和第157位氨基酸发生了置换
Ref: 1.Lienard D, Ewalenko P, Delmotte JJ, et al. High-dose recombinant tumor necrosis factor alpha in combination with interferon gamma and melphalan in isolation perfusion of the limbs for melanoma and sarcoma[J]. Clin Oncol,1992,10:52-60. 2.Soma GI，Kitahara N，Tsuji Y，et al.Improve of cytotoxicity of tumor necrosis factor(TNF) by increase in basicity of its Nterminal region[J].Biochem Biophys Res Comm,1987,148(2):629-635.
16例
2013
恶性胸腹水
440例
治疗组: 天恩福：rmhTNF 对照组： 使用重组人白介素-2；
恶性胸腹水的首选药物
Ref:欧洲临床肿瘤学
天恩福的用法用量
300万IU/次，用生理盐水30～50ml稀释，局部胸/腹
腔灌注 2 次/周×2～3周 难治复发性患者最大剂量参考国外文献可达10001500万IU/次
抗癌活性提高10倍，毒性降低5倍
IC50 （ ng/ml ） 成纤维细胞 半数抑制浓度 L929 野生型TNF 天恩福 7.92
0.72
鼻咽癌细胞 CNE-2 28.69 2.87
肾 透 明 细 胞 癌 肺癌细胞 Rcc94616 A59 28.75 2.77 32.55 2.72
Beagle犬长期毒性试验 天恩福以大、小二种不同剂量iv Beagle犬，未见明显药物毒性反应， （分别相当于文献报道临床剂量的50倍和5倍）