低血糖与心血管事件风险_徐平

低血糖与心血管事件风险

Hypoglycemia and the risk of cardiovascular events

徐平1，徐勇2

XU Ping，XU Yong

（1．泸州医学院，四川泸州646000；2．泸州医学院附属医院内分泌科，四川泸州646000）

【摘要】尽管低血糖是糖尿病治疗的最常见的并发症，本文通过对低血糖的定义、生理作用及与其相关临床事件的阐述，分析低血糖与心血管事件及临床死亡率的关系，提示在临床工作中不能盲目强化降糖，需要根据患者病情采用个性化的降糖策略。

【关键词】低血糖；猝死；心血管事件

【中图分类号】R459．7【文献标识码】B【文章编号】1672-6170（2012）02-0174-04

低血糖是糖尿病降糖治疗的最常见并发症。据报道，1型糖尿病患者每人每年发生轻度低血糖约30次，发生重度低血糖约3．2次；2型糖尿病患者低血糖发生频率明显较低，每人每年发生轻度低血糖约2 10次，发生重度低血糖约0．1 0．7次［1 3］。长期以来，低血糖对于心血管系统的潜在生命威胁常常被忽视，很多人错误认为糖尿病患者不太可能出现需要长期依赖康复治疗的重度低血糖。但是最近多项研究证实伴有心血管疾病的2型糖尿病患者强化胰岛素治疗及严格血糖控制存在潜在危险，低血糖与一些临床试验中过高的死亡率有关［4 6］。低血糖反应可能促使严重心血管事件如心肌梗死及脑卒中的发生，且与心血管疾病的不良预后密切相关。因此本文对近年相关文献进行回顾性分析，综述低血糖对于心血管事件的影响。

1低血糖的相关定义及病理生理改变

1．1低血糖的定义美国糖尿病协会（The American Diabetes Association，ADA）对低血糖症定义为：所有对个体有潜在危害的异常低血糖发作，包括严重低血糖（需要依赖救助提高血糖水平及促进神经学康复）、确定性症状低血糖（症状+血糖过低）、无症状低血糖、可能性症状低血糖（低血糖症状但未进行血糖检测）及相对性低血糖（糖尿病症状+血糖水平接近但未达到低血糖标准）［7］。及其他报道推荐的低血糖值为≤70mg/ dL（3．9mmol/L）［1，7，8］，而国内第七版内科学以血浆葡萄糖浓度低于50mg/dL（2．8mmol/L）作为低血糖症的标准。

1．2低血糖的病理生理改变急性低血糖发作与交感神经过度兴奋及儿茶酚胺大量释放有关，这种强烈的自主神经刺激引起血流动力学改变，包括内脏及大脑血流量增加，维持大脑血糖供应以及促进肝糖原的合成［1，9］。低血糖相关血流动力学改变包括：心率增快，外周动脉血压升高，中心血压下降，外周动脉阻力下降（导致脉压差增大），心肌收缩力增强，每搏输出量以及心输出量增加［9，10］。这种短暂的心脏负荷增加对于心血管系统正常的健康青年未必有严重的功能影响，但却对那些年长的糖尿病特别是伴有心血管疾病的2型糖尿病患者可能产生危险性后果。

低血糖可以引起心电图变化，包括ST段改变、QT间期延长及心脏复极延迟，增加心律失常风险，据报道低血糖可出现多种异位心律包括室速及房颤［11］。低血糖可引起T波振幅降低以及T波低平、延长，这些T波改变能通过测量QT间期长短量化（QT间期受心率影响，故常用计算校正后的QT间期即QTc）。低血糖相关电生理改变与低钾血症有关，这也是儿茶酚胺大量分泌的结果。

交感活性增加以及低血糖过程中其他激素及肽类（如强效血管收缩剂、内啡肽）同时分泌对血管内的血液流变学、血液粘滞度及凝血功能有明显作用［9］。血浆粘滞度增加由于红细胞浓缩所致，而凝血活性增强是血小板活化以及VIII因子等增殖的结果。由于C反应蛋白升高、白细胞动员及活化、血小板激活等原因低血糖可能出现内皮功能障碍。这些病理生理变化可能促进血管内凝血、血栓形成以及加重组织缺血，心肌细胞亦有潜在缺血可能。

2低血糖相关临床事件

低血糖引起交感肾上腺系统激活及体内激素分泌，对人体特别是心血管系统产生明显的影响，对于合并冠脉系统疾病或心脏传导功能异常或其他重症患者可能产生严重甚至致命性后果，无对照的病例报道亦表明严重低血糖、急性心血管事件以及猝死之间存在时间关联性［12］。

2．1低血糖与糖尿病猝死19世纪60年代有人提出糖尿病与猝死的关联性，但直到1991年经过对一系列的1型糖尿病青年发生猝死的调查研究后才第一次对这种关联进行具体的描述［9］。多项研究发现1型糖尿病患者发生猝死的概率明显高于非糖尿患者群并拥

有相似的死亡方式，即大多数患者被发现躺在安静的床上死亡，这种情景戏称为“床上死亡综合征”，且这种猝死发生频率不断增加［9，13，14］。

大量临床和实验证据表明低血糖能够触发异常心电活动，强调糖尿病诱发猝死的前提。通过佩带式心电监护及同步的血糖检测（间歇性检测静脉血糖或持续血糖监测）研究发现临床低血糖发作引起QT间期延长［15］。低血糖通过激活交感肾上腺系统及直接作用胰岛素诱发血清钾水平下降，而且低血糖可能本身具有直接抑制在心脏复极化过程中钾外流离子通道的作用［9］。

2．2低血糖与心绞痛发作病例报道显示心绞痛与急性低血糖有关，严重急性低血糖后可出现典型的ECG及心肌酶学改变的急性冠脉综合征［12］。6例2型糖尿病受试者诱发低血糖后，5例出现进展性的心肌缺血心电图改变，而另一例因患慢性心律失常出现意识丧失。伴有明确的缺血性心肌病的2型糖尿病患者同时检测血糖及行24小时动态心电图检查，54例患者发作低血糖（血糖＜3．9mmol/ L），其中10例伴随胸痛症状［16］。但要证实任何成人糖尿病患者发生的大部分临床心血管事件由低血糖诱发非常困难，因为在临床工作中同时检测血糖及心电图不太可能。

2．3低血糖与心律失常低血糖诱发的心律失常包括窦性心动过缓（可能进展为心脏停搏）、心房纤颤及室性心动过速，大量病例报道强调了两者的相关性，但部分由于伦理学的原因限制了低血糖与心律失常相关性的进一步研究［9］。

低血糖诱发的心脏复极异常与心脏自主神经病变相互作用可能导致糖尿病患者出现猝死风险。糖尿病自主神经病变与病死率增加有关，伴有自主神经病变的糖尿病患者静息心电图QT间期较不伴有自主神经病变的患者延长，通过研究证实实验性低血糖损伤心血管自主神经达16小时的简短期亦为这种临床相关性的额外证据［17］。

但是，并不是所有证据都支持这个结果，因为伴有自主神经病变的患者在实验性低血糖的过程中QT间期增加幅度较不伴有自主神经病变的患者更小，伴有神经病变（部分与糖尿病持续时间相关）与反复发作低血糖的糖尿病患者中可以发现交感肾上腺活性下降，这与上述的这种明显的矛盾有关［18］。因此，一方面因为低血糖加重的自主神经病变与严重的低血糖发作导致强烈的交感肾上腺系统激活反应可能明显增加心律失常诱发猝死的风险，另一方面反复发作低血糖对于交感肾上腺系统激活反应受损及长期糖尿病患者可能具有保护作用［9］。2．4危重症患者的低血糖风险重症患者大多由于营养不足、自身血糖合成及利用障碍，强化胰岛素治疗极易发生低血糖反应，且由于基础疾病或镇静等原因，低血糖的神经系统症状不易被发现容易导致对低血糖的漏诊，可能产生潜在的危险甚至危及生命，因此对于重症患者持续可靠的血糖监测显得至关重要［8］。澳大利亚大型多中心随机对照研究探讨重症监护室患者血糖控制与预后的关系，严格血糖控制（4．5 6．0mmol/L）与标准血糖控制（＜10．0mmol/L）相比较，持续严格血糖控制的患者死亡率更高，且发生严重低血糖（＜2．2mmol/L）更常见（6．8%vs0．5%，P＜0．001）［19］。

对于重症患者的临床研究提供证据支持低血糖能增加心血管事件风险。因急性冠脉综合征入院的糖尿病患者伴发低血糖后的死亡率是无低血糖发作患者的2倍，ST段抬高的急性冠脉综合征30天内死亡率在高于或低于（4．5mmol/L）入院后检测血糖的极端值时增加，呈“U”形曲线［9，20］。在其他研究中，非糖尿病患者住院期间发生自发性低血糖后出现预后不良，且比胰岛素依赖的糖尿病患者发生低血糖病死率更高［21］。尽管在这种情况下低血糖可能作为疾病严重程度的替代指标，但亦可以直接导致致命性后果。那些患者发生心律失常机会可能由于发生低血糖而增加，低血糖减弱心脏迷走神经的压力反射敏感性以及药源性低血压诱发的交感神经反应，从而减轻心血管的自主神经反射达16小时，该项研究结果亦可能为低血糖诱发心律失常的机制［17］。

3血糖控制与长期生存率

3．1血糖控制与心血管事件医院之外的间接证据提示严格血糖控制发生严重低血糖的风险更高，可能对长期生存率有潜在的影响。英国一项研究探讨HbA1c与存活率的关系，分别使用单一或多种口服药物或以胰岛素为基础的降糖治疗，对采用HbA1c值十分位数分类的病死率的修正风险比（hazard ratios，HRs）呈“U”形曲线，且与HbA1c值的检测时间及方式无关，其中HbA1c值最低（＜6．7%）的10%患者死亡率比除HbA1c值最高（＞9．9%）的10%患者外的其他患者死亡率高［22］。这项结果表明发生心血管事件及死亡的最大的风险与HbA1c值最低或最高有关。尽管低血糖发生心血管事件的证据十分间接，但是该研究支持血糖控制必须与个体的年龄相适应，特别应该考虑患者合并症及血糖控制方式。

3．2三大临床试验［9］对低血糖及心血管事件的研究心血管事件是2型糖尿病患者的主要死因，而