肺癌诊治和预后判断分子标志物miRNA
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术前诊断如能区分肺癌的病理类型和分期，则 可指导治疗方案的选择，规避风险争取更好的疗效。
Roth 等［7］研究了 35 例肺癌患者，其中 NSCLC 19 例、小细胞肺癌（Small Cell Lung Cancer，SCLC）8 例以 及未分型的肺癌 8 例；7 例良性肿瘤患者以及正常对 照 28 例。与肺部良性肿瘤患者相比，肺癌患者血清 的 miR-155、miR-10b、miR-141 表达上调，其中伴淋 巴 结 转 移 肺 癌 患 者 的 miR-10b 表 达 显 著 上 调 。 Hamamoto 等［8］对 86 例 NSCLC 患者组织进行研究发 现，3 个 miR-196b、miR-205、miR-375 联合检测可区 分 肺 鳞 癌 和 腺 癌 ，敏 感 性 为 80% ，特 异 性 为 83% 。 Xing 等［9］和 Yu 等［10］两个研究团队研究了肺癌患者和 正常对照组痰液中 miRNA 表达水平，以 3 个 miRNA （miR-205、miR-210、miR-708）诊断肺鳞癌的敏感性 和 特 异 性 分 别 是 73% 和 96% ；以 4 个 miRNA （miR-486、miR-21、miR-200b 和 miR-375）诊断肺腺 癌的敏感性和特异性分别是 81%和 93%。
达 水 平 检 测 发 现 ，患 者 血 清 中 miR-146b、Let-7a、 miR-221、 miR-17-5p、 miR-155、 miR-27a 和 miR-106a 表达下调，miR-29c 表达上调。Chen 等［3］ 对 400 例非小细胞肺癌患者和 220 例正常对照的血 清 进 行 研 究 发 现 ，和 正 常 对 照 相 比 miR-221、 miR-223、miR-199a-5p、miR-20a、miR-25 和 miR-24 等 10 个 miRNAs 的组合在肺癌患者中的表达呈现显 著的不同。Tang 等［4］以 miR-21、miR-155 和 miR-145 的表达变化为组合，对 34 肺癌患者、30 例肺部良性结 节着和 32 例健康吸烟者的血浆进行检测发现，与对 照组相比肺癌患者血浆 miR-21 和 miR-155 的表达水 平 明 显 升 高 ，而 miR-145 的 表 达 水 平 降 低（P≤ 0.001）。这 3 个 miRNAs 的组合区分肺癌和健康吸烟 者的敏感性是 69.4%，特异性是 78.3%。Yu 等［5］对 164 例 NSCLC 患 者 和 164 例 正 常 对 照 的 血 浆 中 miR-20a、miR-31、miR-375 进 行 了 分 析 ，患 者 血 浆 miR-375 表达显著下调（P<0.05），伴转移的 NSCLC 患 者 miR-375 表达水平比非转移 NSCLC 患者更低。与 miR-375 表达上调的患者相比，miR-375 表达下调的 患者预后较差。肿瘤组织 miR-375 表达水平和癌旁 组织相比也明显下调。Xie 等［6］针对痰液的研究发 现，对比 23 例 NSCLC 患者和 17 例正常对照的样本发 现，miR-21 在 NSCLC 患者的表达率（76.32±9.79）%显 著高于对照组（62.24±3.82）%（P<0.0001）。 1.2 肺癌病理分型、分期分子标志物 miRNA
作者单位：①北京化工大学生命科学与技术学院（北京市 100029）；②中日友好医院，临床医学研究所生物化学与分子生物学研究室 通信作者：陈志华 chzhihua@sina.com
Βιβλιοθήκη Baidu
1334
中国肿瘤临床 2014 年第 41 卷第 20 期 Chin J Clin Oncol 2014, Vol. 41, No. 20 www.cjco.cn
microRNA（miRNA 小分子 RNA）是一类内源性、 高度保守的非编码小分子 RNA，长度为 18～23 个碱 基 。 Dicer 酶 对 单 链 RNA 前 体 分 子 加 工 后 形 成 的 miRNA，与目标 mRNA 分子 3'端非编码区结合，使目
标 mRNA 分子翻译受限。有些 miRNA 在肿瘤中上 调，起类似癌基因作用，有些 miRNA 在肿瘤中下调， 起抑癌基因的作用。一个 miRNA 分子异常可以影响 成百上千个 miRNA 的表达，因此 miRNA 调控关键基 因时会对细胞的功能发生较大的影响。
Yang 等［13］对汇总了以miRNA 为肺癌预后判断分子 标志物的研究论文，对两个特定的 miRNA（miR-21 和 miR-155）的表达水平和预后的关系进行了统计学分析。 结果显示，miR-21 表达上调影响 NSCLC 患者治疗后 复 发 率［HR=2.43（1.67～3.54），P<0.001］和 生 存 率 ［HR=2.32（1.17～4.62），P<0.05］。而 miR-155 的表达 上调影响治疗后无复发存活率 RFS/CSS 为 1.42（95％ CI：1.10～1.83，P=0.007）。综合分析的结果表明，特定 的miRNA 可作为分子标志物预测肺癌的复发和预后。 针对不同种族患者组织 miRNA 表达情况的研究发现， miR-21、miR-17 和 miR-155 表达上调和美国马里兰患 者组的不良预后相关，而仅 miR-21 表达上调和挪威患 者组、日本患者组的不良预后相关［14］。Zhu 等 对 ［15］ 243 例 NSCLC 患者血清 miRNA 表达的研究发现，miR-96、 miR-182、miR-183 表达上调的患者生存期短。这一实 验结果在以患者组织为研究对象的实验中也得到的验 证。但是，以 miRNA 作为肺癌预后判断分子标志物也 存在争议，有研究者认为 miRNA 的表达水平没有预后 判断价值，Voortman 等［16］通过对 639 例Ⅰ～Ⅲ期非小细 胞肺癌患者的肺癌石蜡切片样品分析认为，miR-21、 miR-29b、miR-34a/b/c、miR-155 和let-7a 的表达没有预 后判断的价值。
Hennessey 等 研 ［11］ 究了 NSCLC 患者和正常对照 组血清中 328 个 miRNA 的表达水平，55 例 NSCLC 患 者血清中检测出 26 个不同的 miRNA，其中 60%出现 在Ⅰ期肺癌，24%出现在Ⅱ期肺癌，12%出现在Ⅲ期
肺癌，4%出现在Ⅳ期肺癌，结果显示 miRNA 可作为 肺癌分期的分子标记物。进一步的筛选后，miR-15b 和 miR-27b 能够特异性地区分肺癌患者和健康人，其 特异性为 84%，敏感性为 100%。Arora 等 对 ［12］ 7 例伴 脑转移的 NSCLC 患者和 6 例无脑转移的 NSCLC 患者 进行 miRNA 芯片分析发现，miR-328 是区分脑转移 NSCLC 和非脑转移 NSCLC 患者的分子标志物。
以上研究结果提示，可通过检测血液或痰液中 的一种或一组 miRNA 对肺癌进行早期诊断，其敏感 性和特异性较高。同时 miRNA 表达水平的检测也有 望成为区分肺癌病理类型，乃至分子分型的重要手段。 2 肺癌预后判断分子标志物 miRNA
Ⅰ期 NSCLC 患者手术切除治疗后，仍有 30%可 能复发。因此，除病理类型和分期外，需要更加准确 的预后判断标志物指导治疗。近年来，以 miRNA 做 为肺癌预后判断分子标志物的研究逐步兴起，这将 有助于肺癌患者更精准地选择辅助性治疗方案。
中国肿瘤临床 2014 年第 41 卷第 20 期 Chin J Clin Oncol 2014, Vol. 41, No. 20 www.cjco.cn
肺癌诊治和预后判断分子标志物 miRNA
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·综 述·
吉 丛① 喻长远① 综述 陈志华② 审校
摘要 肺癌是目前全世界发病率第一、死亡率最高的肿瘤。肺癌的早期诊断和有效治疗是提高患者生存率的关键。miR⁃ NA 是一类内源性、高度保守的非编码小分子 RNA，在肺癌的发生、发展中起着重要作用。近年来，肺癌诊断、治疗和预后判断分 子标志物 miRNA 的研究进展迅速，本文就 miRNA 作为肺癌早期诊断、预后判断和疗效预测分子标志物的研究进展，以及目前存 在的问题做一综述。
关键词 肺癌 miRNA 诊断 预后 治疗 doi:10.3969/j.issn.1000-8179.20140754
Molecular marker miRNA for the diagnosis, treatment and prognosis of lung cancer
Cong JI1, Changyuan YU1, Zhihua CHEN2 Correspondence to: Zhihua CHEN; E-mail: chzhihua@sina.com 1College of Science and Technology, Beijing University of Chemical Technology, Beijing 100029, China; 2Department of Biochemistry and Molecular Biology, Institute of Clinical Medical Sciences, China–Japan Friendship Hospital, Beijing 100029, China Abstract Lung cancer has the highest morbidity and mortality rate among malignant tumors. Early diagnosis and effective treatment are the keys to improving the survival of lung cancer patients. A type of endogenous, highly conserved, non-coding small molecule RNA (i.e., miRNA) was found to play an important role in the occurrence and development of this disease. Research on this molecular marker miRNA for the diagnosis, treatment and prognosis of lung cancer has rapidly progressed. This paper reviews the research work on miRNA as a molecular marker in the early diagnosis, treatment efficacy, and prognosis of lung cancer and explores some questions related to this disease. Keywords: lung cancer, miRNA, diagnosis, prognosis, treatment
年来虽然肺癌的诊断水平逐步提高，但大多数患者 确诊时已是晚期，预后较差。因此探索新的肺癌早 期诊断标志至关重要。Heegaard 等［2］对 220 例非小细 胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）早期患者， 以及 220 例正常对照血清和血浆中的 miRNA 进行表
肺癌的早期诊断和有效治疗是提高肺癌患者生 存率的关键，miRNA 在肺癌发生发展中起着重要作 用，因其可在血液、痰、石蜡固定的标本中稳定存在， 使得 miRNA 有望成为肺癌早期诊断、预后判断和疗 效预测的无创分子标志物。 1 肺癌诊断分子标志物 miRNA
1.1 肺癌早期诊断分子标志物 miRNA 肺癌的早期诊断是提高患者生存率的关键，近
肺癌是世界范围内发病率和死亡率最高的肿 瘤 ，美 国 癌 症 学 会（American Cancer Society，ACS） 2013 年最新报告显示，肺癌、结直肠癌、乳腺癌和前 列腺癌的死亡人数占肿瘤总死亡人数的一半，其中 肺癌的死亡率最高。而发病率、死亡率最高的三大 肿瘤中，肺癌也居首位［1］。肺癌患者总平均生存率约 20%，5 年生存率约为 6%。而ⅠA 期发现并治疗的患 者，5 年生存率可达 80%，可见早期诊断是提高肺癌 患者生存率的关键。传统的肺癌治疗多根据病理分 期、患者状态和并发症等因素制定治疗方案，而现代 肿瘤治疗研究则是在病理分期等指标的基础上，引 入肺癌的分子分型，从而可给予患者（包括ⅠA 期预 后不良患者）更加精准的治疗，进一步提高患者的生 存率。
Roth 等［7］研究了 35 例肺癌患者，其中 NSCLC 19 例、小细胞肺癌（Small Cell Lung Cancer，SCLC）8 例以 及未分型的肺癌 8 例；7 例良性肿瘤患者以及正常对 照 28 例。与肺部良性肿瘤患者相比，肺癌患者血清 的 miR-155、miR-10b、miR-141 表达上调，其中伴淋 巴 结 转 移 肺 癌 患 者 的 miR-10b 表 达 显 著 上 调 。 Hamamoto 等［8］对 86 例 NSCLC 患者组织进行研究发 现，3 个 miR-196b、miR-205、miR-375 联合检测可区 分 肺 鳞 癌 和 腺 癌 ，敏 感 性 为 80% ，特 异 性 为 83% 。 Xing 等［9］和 Yu 等［10］两个研究团队研究了肺癌患者和 正常对照组痰液中 miRNA 表达水平，以 3 个 miRNA （miR-205、miR-210、miR-708）诊断肺鳞癌的敏感性 和 特 异 性 分 别 是 73% 和 96% ；以 4 个 miRNA （miR-486、miR-21、miR-200b 和 miR-375）诊断肺腺 癌的敏感性和特异性分别是 81%和 93%。
达 水 平 检 测 发 现 ，患 者 血 清 中 miR-146b、Let-7a、 miR-221、 miR-17-5p、 miR-155、 miR-27a 和 miR-106a 表达下调，miR-29c 表达上调。Chen 等［3］ 对 400 例非小细胞肺癌患者和 220 例正常对照的血 清 进 行 研 究 发 现 ，和 正 常 对 照 相 比 miR-221、 miR-223、miR-199a-5p、miR-20a、miR-25 和 miR-24 等 10 个 miRNAs 的组合在肺癌患者中的表达呈现显 著的不同。Tang 等［4］以 miR-21、miR-155 和 miR-145 的表达变化为组合，对 34 肺癌患者、30 例肺部良性结 节着和 32 例健康吸烟者的血浆进行检测发现，与对 照组相比肺癌患者血浆 miR-21 和 miR-155 的表达水 平 明 显 升 高 ，而 miR-145 的 表 达 水 平 降 低（P≤ 0.001）。这 3 个 miRNAs 的组合区分肺癌和健康吸烟 者的敏感性是 69.4%，特异性是 78.3%。Yu 等［5］对 164 例 NSCLC 患 者 和 164 例 正 常 对 照 的 血 浆 中 miR-20a、miR-31、miR-375 进 行 了 分 析 ，患 者 血 浆 miR-375 表达显著下调（P<0.05），伴转移的 NSCLC 患 者 miR-375 表达水平比非转移 NSCLC 患者更低。与 miR-375 表达上调的患者相比，miR-375 表达下调的 患者预后较差。肿瘤组织 miR-375 表达水平和癌旁 组织相比也明显下调。Xie 等［6］针对痰液的研究发 现，对比 23 例 NSCLC 患者和 17 例正常对照的样本发 现，miR-21 在 NSCLC 患者的表达率（76.32±9.79）%显 著高于对照组（62.24±3.82）%（P<0.0001）。 1.2 肺癌病理分型、分期分子标志物 miRNA
作者单位：①北京化工大学生命科学与技术学院（北京市 100029）；②中日友好医院，临床医学研究所生物化学与分子生物学研究室 通信作者：陈志华 chzhihua@sina.com
Βιβλιοθήκη Baidu
1334
中国肿瘤临床 2014 年第 41 卷第 20 期 Chin J Clin Oncol 2014, Vol. 41, No. 20 www.cjco.cn
microRNA（miRNA 小分子 RNA）是一类内源性、 高度保守的非编码小分子 RNA，长度为 18～23 个碱 基 。 Dicer 酶 对 单 链 RNA 前 体 分 子 加 工 后 形 成 的 miRNA，与目标 mRNA 分子 3'端非编码区结合，使目
标 mRNA 分子翻译受限。有些 miRNA 在肿瘤中上 调，起类似癌基因作用，有些 miRNA 在肿瘤中下调， 起抑癌基因的作用。一个 miRNA 分子异常可以影响 成百上千个 miRNA 的表达，因此 miRNA 调控关键基 因时会对细胞的功能发生较大的影响。
Yang 等［13］对汇总了以miRNA 为肺癌预后判断分子 标志物的研究论文，对两个特定的 miRNA（miR-21 和 miR-155）的表达水平和预后的关系进行了统计学分析。 结果显示，miR-21 表达上调影响 NSCLC 患者治疗后 复 发 率［HR=2.43（1.67～3.54），P<0.001］和 生 存 率 ［HR=2.32（1.17～4.62），P<0.05］。而 miR-155 的表达 上调影响治疗后无复发存活率 RFS/CSS 为 1.42（95％ CI：1.10～1.83，P=0.007）。综合分析的结果表明，特定 的miRNA 可作为分子标志物预测肺癌的复发和预后。 针对不同种族患者组织 miRNA 表达情况的研究发现， miR-21、miR-17 和 miR-155 表达上调和美国马里兰患 者组的不良预后相关，而仅 miR-21 表达上调和挪威患 者组、日本患者组的不良预后相关［14］。Zhu 等 对 ［15］ 243 例 NSCLC 患者血清 miRNA 表达的研究发现，miR-96、 miR-182、miR-183 表达上调的患者生存期短。这一实 验结果在以患者组织为研究对象的实验中也得到的验 证。但是，以 miRNA 作为肺癌预后判断分子标志物也 存在争议，有研究者认为 miRNA 的表达水平没有预后 判断价值，Voortman 等［16］通过对 639 例Ⅰ～Ⅲ期非小细 胞肺癌患者的肺癌石蜡切片样品分析认为，miR-21、 miR-29b、miR-34a/b/c、miR-155 和let-7a 的表达没有预 后判断的价值。
Hennessey 等 研 ［11］ 究了 NSCLC 患者和正常对照 组血清中 328 个 miRNA 的表达水平，55 例 NSCLC 患 者血清中检测出 26 个不同的 miRNA，其中 60%出现 在Ⅰ期肺癌，24%出现在Ⅱ期肺癌，12%出现在Ⅲ期
肺癌，4%出现在Ⅳ期肺癌，结果显示 miRNA 可作为 肺癌分期的分子标记物。进一步的筛选后，miR-15b 和 miR-27b 能够特异性地区分肺癌患者和健康人，其 特异性为 84%，敏感性为 100%。Arora 等 对 ［12］ 7 例伴 脑转移的 NSCLC 患者和 6 例无脑转移的 NSCLC 患者 进行 miRNA 芯片分析发现，miR-328 是区分脑转移 NSCLC 和非脑转移 NSCLC 患者的分子标志物。
以上研究结果提示，可通过检测血液或痰液中 的一种或一组 miRNA 对肺癌进行早期诊断，其敏感 性和特异性较高。同时 miRNA 表达水平的检测也有 望成为区分肺癌病理类型，乃至分子分型的重要手段。 2 肺癌预后判断分子标志物 miRNA
Ⅰ期 NSCLC 患者手术切除治疗后，仍有 30%可 能复发。因此，除病理类型和分期外，需要更加准确 的预后判断标志物指导治疗。近年来，以 miRNA 做 为肺癌预后判断分子标志物的研究逐步兴起，这将 有助于肺癌患者更精准地选择辅助性治疗方案。
中国肿瘤临床 2014 年第 41 卷第 20 期 Chin J Clin Oncol 2014, Vol. 41, No. 20 www.cjco.cn
肺癌诊治和预后判断分子标志物 miRNA
1333
·综 述·
吉 丛① 喻长远① 综述 陈志华② 审校
摘要 肺癌是目前全世界发病率第一、死亡率最高的肿瘤。肺癌的早期诊断和有效治疗是提高患者生存率的关键。miR⁃ NA 是一类内源性、高度保守的非编码小分子 RNA，在肺癌的发生、发展中起着重要作用。近年来，肺癌诊断、治疗和预后判断分 子标志物 miRNA 的研究进展迅速，本文就 miRNA 作为肺癌早期诊断、预后判断和疗效预测分子标志物的研究进展，以及目前存 在的问题做一综述。
关键词 肺癌 miRNA 诊断 预后 治疗 doi:10.3969/j.issn.1000-8179.20140754
Molecular marker miRNA for the diagnosis, treatment and prognosis of lung cancer
Cong JI1, Changyuan YU1, Zhihua CHEN2 Correspondence to: Zhihua CHEN; E-mail: chzhihua@sina.com 1College of Science and Technology, Beijing University of Chemical Technology, Beijing 100029, China; 2Department of Biochemistry and Molecular Biology, Institute of Clinical Medical Sciences, China–Japan Friendship Hospital, Beijing 100029, China Abstract Lung cancer has the highest morbidity and mortality rate among malignant tumors. Early diagnosis and effective treatment are the keys to improving the survival of lung cancer patients. A type of endogenous, highly conserved, non-coding small molecule RNA (i.e., miRNA) was found to play an important role in the occurrence and development of this disease. Research on this molecular marker miRNA for the diagnosis, treatment and prognosis of lung cancer has rapidly progressed. This paper reviews the research work on miRNA as a molecular marker in the early diagnosis, treatment efficacy, and prognosis of lung cancer and explores some questions related to this disease. Keywords: lung cancer, miRNA, diagnosis, prognosis, treatment
年来虽然肺癌的诊断水平逐步提高，但大多数患者 确诊时已是晚期，预后较差。因此探索新的肺癌早 期诊断标志至关重要。Heegaard 等［2］对 220 例非小细 胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）早期患者， 以及 220 例正常对照血清和血浆中的 miRNA 进行表
肺癌的早期诊断和有效治疗是提高肺癌患者生 存率的关键，miRNA 在肺癌发生发展中起着重要作 用，因其可在血液、痰、石蜡固定的标本中稳定存在， 使得 miRNA 有望成为肺癌早期诊断、预后判断和疗 效预测的无创分子标志物。 1 肺癌诊断分子标志物 miRNA
1.1 肺癌早期诊断分子标志物 miRNA 肺癌的早期诊断是提高患者生存率的关键，近
肺癌是世界范围内发病率和死亡率最高的肿 瘤 ，美 国 癌 症 学 会（American Cancer Society，ACS） 2013 年最新报告显示，肺癌、结直肠癌、乳腺癌和前 列腺癌的死亡人数占肿瘤总死亡人数的一半，其中 肺癌的死亡率最高。而发病率、死亡率最高的三大 肿瘤中，肺癌也居首位［1］。肺癌患者总平均生存率约 20%，5 年生存率约为 6%。而ⅠA 期发现并治疗的患 者，5 年生存率可达 80%，可见早期诊断是提高肺癌 患者生存率的关键。传统的肺癌治疗多根据病理分 期、患者状态和并发症等因素制定治疗方案，而现代 肿瘤治疗研究则是在病理分期等指标的基础上，引 入肺癌的分子分型，从而可给予患者（包括ⅠA 期预 后不良患者）更加精准的治疗，进一步提高患者的生 存率。