TWIK相关性酸敏感钾离子通道与疾病研究进展

•综述m迅展•J Med Res,Apr2019,Vol.48No.4

TWIK相关性酸敏感钾离子通道与疾病研究进展

闻璐姚晓光李南方

摘要TASK-1利TASK-3是广泛表达于全身各组织，产生外向钾离子电流，受细胞外酸浓度抑制而不受经典钾离子阻滞剂影响的TWIK相关性酸敏感钾离子通道;TASK-1和TASK-3参与中枢神经系统、呼吸系统、心房颤动、肾上腺皮质激素、炎症免疫及肿瘤的发生等-系列牛•理病理过程，有望为相关疾病药物治疗研究提供靶点

关键词TASK-1和TASK-3中枢神经系统呼吸系统心房颤动肾上腺皮质炎症和肿瘤

中图分类号R4文献标识码A1)01

双孔钾通道(K2P)是背景钾通道或漏钾通道，即改变钾背景电流可以调节细胞膜电位和电阻，从而调节细胞的兴奋性和反应性，可由不同类型的G蛋白偶联受体的调节。双孔钾通道是由两个亚单位组成的双聚体结构，每个亚单位含有4个跨膜区(TM1-TM4)，其中TM1与TM2、TM3与TM4之间形成2个孔道(P1和P2),组成4T M/2P的结构。随着研究不断深入，根据结构和功能性质可被划分为6个亚类'o从人类肾脏中克隆到对生理范围内细胞外pH 值变化具有极高敏感性的双孔钾通道，命名为TWIK 相关性酸敏感钾离子通道，包括TWIK相关性酸敏感钾离子通道1(TWIK-related acid-sensitive K*chan­nel-1,TASK-1,KCNK3,K2p3.1)、TW1K相关性酸敏感钾离子通道3(TWIK-related acid-sensitive K+channel-3,TASK-3,KCNK9,K2p9.1)和TWIK相关性酸敏感钾离子通道5(TWIK-related acid-sensitive K+channel-5,TASK-5,KCNK15, K2pl5.1)。TASK-3是从大鼠小脑克隆并且发现与TASK-1具有55%~60%的序列同一性。其中TASK-1和TASK-3构成了大部分pH值敏感的钾电导，这些通道在结构上与酸中毒有关并受到抑制，在许多生理病理过程均有参与TASK-5进入TASK亚家族主要是基于结构相似性。与TASK-1和TASK-3通道相反,TASK-5不能在功能上表达，尽管其mRNA在个别组织中大量表达，但是可能需

基金项目：新驰维吾尔|'1治区庆学联合基金资助项H(2016D0IC127)作者单位:830001乌伶木齐，新船维吾尔白治区人民医院高血压中心、新僵髙血用研究所

通讯作者：李南方.教授.博士生导师.电子信箱：l.>anfang2016@ 10.11969/j.issn.1673-548X.2019.04.039

要一些其他未确定的伙伴亚基在质膜或细胞器中形成功能通道，其相关研究报道也很少。因此.本文就TASK-1.TASK-3及其表达产物与疾病的相关研究进展做一综述。

-.TASK-1.TASK-3的分布与调节

TASK-1、TASK-3广泛表达于各个组织，例如大脑皮质、脑干前包氏复合体、视网膜神经节细胞、颈动脉体、舌下神经核、肾上腺皮质、心房、棕色脂肪及癌症中等⑵。TASK-1和TASK-3蛋白约有60%的氨基酸同源性，在钾传导、成孔、膜结合结构域的相

似性最高。TASK-1、TASK-3通道能被体内外的许

多生理和病理因素所调节,TASK通道几乎不依赖电压，对各种神经递质、药物化合物(即挥发性麻醉药)和物理化学因素(温度、pH值、氧分压、CO：分压、渗透圧、Zn"等)都很敏感，而经典的钾离子通道阻滞剂对其无影响。TASK钾通道电导受细胞外酸性pH 值的抑制，是由两个TASK-1亚基、两个TASK-3亚基或一个TASK-1和一个TASK-3亚基组成的同源或异二聚体通道，它们有不同的pH值敏感性，

其酸敏感性主要是由大胞外环/螺旋盖区域的组氨酸残基的质子化引起，缺乏一个或两个TASK通道

的敲除小鼠表现出多种表型，包括颈动脉体化学感受受损，睡眠破碎、抗抑郁行为、原发性醛固酮增多症、低肾素原发性高血压、心脏传导和复极异常、癫痫及肺动脉高压等"。另外.TASK通道在基因研究中也有报道。在一项全基因组关联研究中，人类TASK-1的失活突变与家族性肺动脉高压相关和房性心律失常有关"：。TASK-3基因770G>A 突变使通道活性降低进而改变神经元发育，产生以

智力迟钝、低肌张力和面部畸形为特征的Birk Barel 综合征⑹。

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医学研究杂志2019年4月第48卷第4期•综述与迅展•

二、TASK-1和TASK-3与相关疾病

1.TASK-1和TASK-3与中枢神经系统:TASK 通道遍布全身，尤其在大脑，影响多种神经元功能。TASK钾通道可能通过调节膜电位和动作电位稳定细胞内钙离子浓度而有助于皮层锥体神经元的迁移。Meuth等7在小鼠脑片上发现pH值降低和0,剥夺抑制了K2p3.1(TASK-1)和K2P9.1(TASK-3)通道，这些通道的药理学阻断导致小鼠大脑中动脉短暂闭塞模型的梗死面积增力口，最近在对K2P3.1和K2P9.1基因敲除小鼠的单独研究中，K2p3.1基因敲除小鼠在脑缺血后表现出更大的梗死，而K2P9.1基因敲除小鼠中梗死体积没有显着变化":。TASK通道可能是保护神经组织免受缺血损伤的一个新的治疗靶点。有研究证明孕酮对脑缺血再灌注损伤有保护作用，进一步发现其可能通过上调TASK-3通道蛋白的表达，降低神经细胞的兴奋性和脑缺血再灌注伤后钾离子依赖性凋亡，从而改善脑缺血再灌注损伤后的病死率、神经功能缺陷评分和脑梗死体积。Na等」发现机械通气下调大鼠脑干TASK-1通道水平，其影响似乎与潮气量水平呈正相关，表明机械通气对呼吸中枢有影响，可能通过增加神经元兴奋性而对其造成损害c TASK通道可能同时具有抗癫痫以及促癫痫潜能，这些相反影响的相对贡献取决于它们的细胞类型特异性表达和细胞环境的确切条件。

相关文献报道麻醉药物对TASK通道有一定影响。TASK-I和TASK-3通道对丘脑皮质中继神经元的麝香碱和氟烷敏感电导有-定的作用，从而促进J-睡眠-觉醒周期所观察到的丘脑皮质网络活动模式的改变和吸入麻醉剂的应用Conwan等"研究与野生型对照小鼠比较.TASK-3基因敲除小鼠需要增加挥发性麻醉以减少意识丧失和不动性，更容易失去知觉，并且在没有麻醉的情况下，显示零散的睡眠：在TASK-1和TASK-3基因敲除小鼠中，TASK-1电流明显减小，异氟烷和氟烷对细胞的超极化作用也减弱.相应的催眠、镇静和制动等麻醉效应也减小。TASK通道可能是吸入麻醉药脑缺血再灌注损伤保护作用的重要作用靶点之一。另外，用抗抑郁药氟西汀治疗野生动物可明显减少REM睡眠，同时保持活动清醒和慢波睡眠相对完整，而缺乏TASK-3的动物没有进一步展现。TASK-3可能直接参与氟西汀作用的机制，但TASK-3仍然可能通过平行途径起作用，其中TASK-3活性丧失以类似于抗抑郁药的方式影响REM,因为即使在不存在药物的情况下TASK-3敲除的基线REM水平也降低。

2.TASK-1和TASK-3与呼吸系统:TASK通道对缺氧及高碳酸血症十分敏感一动物实验发现自发呼吸暂停指数与TASK-1和ATSK-3蛋白表达量的比值(TASK-1/TASK-3)呈正相关⑵。同时间歇性缺氧伴高碳酸血症可上调TASK-I和TASK-3的表达。据报道，在TASK-1敲除和TASK-1/3双敲除小鼠中发现低氧诱导的通气功能受损，观察到呼吸频率降低，以及在这些基因敲除模型中缺少呼气时间的缩短.TASK-1和TASK-3似乎是其中的关键⑼。TASK-1的敲除削弱了对缺氧的通气反应，并且在体外抑制了对缺氧的化学传入(颈动脉窦神经)反应。TASK-I和TASK-3的双重敲除类似地降低了对低氧的通气和化学感受器神经反应，但并没有完全消除，而TASK-3的敲除对低氧的通气反应没有影响5o关于TASK-1和TASK-3通道对高碳酸血症的作用的文献有争议。有文献证明TASK-1和TASK-3通道都没有参与中心二氧化碳化学传感141o Buehler等”报道TASK-1/3敲除小鼠在5%CO2的作用下反应止常，当C0,逐步增加时，TASK-1/3敲除小鼠在低CO：浓度(1%-4%)下的反应较小，而在高浓度(5%-6%CO2)时则有很强的增加。另外，体外实验中观察到TASK-1/3敲除小鼠的颈动脉体与TASK-1或TASK-3敲除的野生型小鼠比较，100%02显著增加了单化学传入纤维的激发速率和颈动脉窦神经的活性，推测TASK-1和TASK-3的联合敲除而引起的颈动脉体功能紊乱与高氧引起的呼吸刺激有关。在高血压大鼠中，颈动脉体的球细胞对低pH值有高度的反应，这与TASK-1表达的增加是一致的。这种增加的TASK-1功能表达有助于增加交感神经活动，这一现象可能与高血压的发病机制有关。

3.TASK-1和TASK-3与心房颤动:TASK-1 mRNA在大鼠、小鼠和人的心脏中广泛存在，且在右心房表达最高.TASK-1相对于TASK-3的分布更为丰富。TASK-1通道是心肌的背景电流的组成部分，在心房心肌细胞结构和功能起关键作用。TASK-1在心房颤动中的作用研究较多。Schmidt 等'5报道.心房颤动患者心房组织中编码TASK-1的基因上调，同时伴有电流增加，而Harleton等"报告，尽管通道蛋白的表达没有变化，但电流减少了，发现TASK-1通道蛋白的强烈磷酸化，伴随着通道功能受损，可以通过激活磷酸酶来挽救，这表明心房颤

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