TWIK相关性酸敏感钾离子通道与疾病研究进展
TASK-1、TASK-3双孔钾离子通道与吸入麻醉药作用机制的研究进展
TASK-1、TASK-3双孔钾离子通道与吸入麻醉药作用机制的研究进展黄燕若【期刊名称】《贵州医药》【年(卷),期】2017(041)004【总页数】3页(P416-418)【关键词】双孔钾离子通道;吸入麻醉药【作者】黄燕若【作者单位】贵州医科大学麻醉学院,贵州贵阳550004【正文语种】中文【中图分类】R971+2TASK (Tandempore domain acid-sensitive Kchannel)是双孔钾离子通道(K2P)的一个重要亚型，它参与了细胞的电生理活动和细胞代谢等多个病理生理过程。
TASK在多个器官、组织中被检测出高水平的表达，并且在心肌电生理活动、神经细胞兴奋性调控等过程中发挥了重要作用。
麻醉药物的镇静、镇痛等作用依赖于多器官、多介质的共同调控，但其中机制还尚未明确。
随着基因靶向技术的发展，对TASK通道的相关特性的研究能更加完整的解释了麻醉药物的作用机制。
现将TASK通道研究与吸入麻醉药物的关系相关进展总结如下。
1.1 双孔钾离子通道K2P K离子通道是一种对K离子高选择性通透的完整膜蛋白。
这些通道涉及各种细胞信号传递过程，包括调控静息膜电位、K离子稳态、神经元放电和信号转导。
双孔钾离子通道是K通道的一个亚型，具有四个跨膜片段，以二聚体的形式发挥其功能。
双孔钾离子通道结构包括外面和内面的跨膜螺旋，一个选择性滤过膜，一个特征性序列还有一个孔道螺旋。
哺乳动物双孔钾通道家族有15个成员，按照其功能和结构可被分为6类:TWIK、TREK 、TRAAK、TASK、THIK、TALK。
双孔K离子通道高表达于大脑、心脏、肺，在肾、胰腺、肝脏中的也有表达[1]。
1.2 TASK-1/-3通道双孔K离子通道的TASK的亚型(TASK-1,K2P3.1； TASK-3,K2P9.1)是调控麻醉状态分子机制的重要候选位点。
在啮齿动物体内检测到TASK-1在心脏中的表达，在大脑皮层、丘脑、某些中央丘脑核、丘脑束旁核与内侧膝状体中也可检测到其表达[2]。
钙离子通道在原发性醛固酮增多症发病中的核心作用
钙离子通道在原发性醛固酮增多症发病中的核心作用张晶【摘要】原发性醛固酮增多症(primary hyperaldosteronism,PA)是继发性高血压最常见的原因.目前研究发现KCNJ5、ATPIA1、ATP2B3、CACNAlD等基因的突变使得它们编码的肾上腺球状带细胞膜上的离子通道蛋白发生改变,最终都激活了电压门控的Ca2+通道并增加Ca2+内流,使细胞内Ca2+浓度升高,从而导致醛固酮产生增多.这些发现提示Ca2+通道在PA发病过程中起着核心作用,不仅有助于进一步了解PA的发病机制,而且有助于为PA的治疗提供潜在的药物靶点.【期刊名称】《复旦学报（医学版）》【年(卷),期】2016(043)004【总页数】6页(P479-484)【关键词】原发性醛固酮增多症;基因突变;钙离子通道【作者】张晶【作者单位】复旦大学附属中山医院内分泌科上海200032【正文语种】中文【中图分类】R586.2+4原发性醛固酮增多症 (primary hyperaldo-steronism,PA)是一组相对独立于肾素-血管紧张素系统的醛固酮不适当自主高分泌,且不被盐负荷抑制,以高血压、低血钾、低肾素活性为特征的疾病[1]。
醛固酮瘤 (aldosterone-producingadenoma,APA)和特发性醛固酮增多症 (idiopathic hyperaldo-steronism,IHA)是PA主要的两种临床类型,二者占PA患者的90%以上。
PA是继发性高血压最常见的原因,在一般高血压人群中约占10%[2],而在难治性高血压的患者中约占20%[3]。
研究发现高血压患者的醛固酮过多是独立于血压控制水平的危险因素,PA 引起的继发性高血压患者发生心血管事件的危险性高于血压控制水平相同的原发性高血压患者[4-5]。
PA的发病机制及其病理生理过程并不十分清楚,直到Choi等[6]在APA患者中发现了编码内向整流K+通道 (inwardly-rectifying K+ channel,Kir)蛋白Kir3.4的内向整流通道J亚家族成员5 (potassium inwardly-rectifying channel,subfamily J,member 5,KCNJ5)基因突变。
twik相关钾离子通道
twik相关钾离子通道说起钾离子通道，嘿，听起来像是生物学课本里那种晦涩难懂的名词吧？不过你放心，咱们今天就不讲那些复杂的术语，咱们聊一聊“twik相关钾离子通道”这东西。
先别急着皱眉，虽然这名字一看就有点“高大上”，但其实它就是一种能帮我们细胞控制电流的小家伙。
你说，电流还用得着管？对啊，没错，咱们体内的电流，跟咱手机里的电流一样，必须得有个管子才行。
要不然，咱的身体系统就像一台没电的手机，啥也干不了。
好啦，先别急，我知道你可能开始觉得这话有点天马行空了，慢慢听我说。
twik相关钾离子通道到底是什么呢？其实它就是咱身体里的一个小“开关”，专门调节钾离子从细胞内外进出的速度。
你知道吗，钾离子可是咱身体里非常重要的小伙伴！它就像是细胞的“电池”，它的数量和流动，能直接影响到细胞的电位，也就是细胞的电荷差。
换句话说，咱们的心跳、神经传导，甚至是肌肉的运动，都离不开它的参与。
可以这么说，钾离子是咱们身体里的“隐形英雄”，默默无闻地支撑着咱的一切。
你想啊，twik相关钾离子通道这东西，虽然看不见摸不着，但它的作用可大了。
它就像是一个聪明的“门卫”，负责控制“门”开关的时间，决定钾离子什么时候能进，什么时候得出去。
你知道钾离子从细胞内部跑出来，外面就会变得电气化，细胞内部电位就会变得比较负，这样就能够让细胞的“电池”保持在正常的状态。
可一旦twik通道出问题，钾离子的进出就会变得乱七八糟，整个细胞都得“乱成一锅粥”，咱们的身体也会跟着不正常的节奏跳舞。
你可能已经开始有点明白了，这东西咋就这么重要了对吧？没错，twik相关钾离子通道在很多生理过程中都扮演着“幕后黑手”的角色。
不仅仅是咱的心脏跳动需要它，脑袋里的神经冲动也是靠它来调节的。
像咱走路、跑步这些动作，背后其实也是靠这些细胞间的电流变化来完成的。
如果这条通道出了问题，哎，可能就会出现一些咱不愿意看到的病症了。
比如说，心脏跳得乱七八糟，或者是肌肉抽筋，甚至可能引发一些更严重的疾病。
钾离子通道在低氧性肺动脉高压中的作用及药物干预研究进展
钾离子通道在低氧性肺动脉高压中的作用及药物干预研究进展张朝霞1，2，南星梅1，李占强1，芦殿香1，3△摘要：钾离子（K+）通道是位于细胞膜上的一种跨膜蛋白，血管平滑肌细胞K+通道通过膜电位在血管张力、细胞兴奋性和细胞增殖等方面发挥重要调控作用。
肺动脉平滑肌细胞K+通道功能障碍与低氧性肺动脉高压（HPH）的病理进程密切相关，K+通道有望成为HPH的治疗靶点。
对肺动脉平滑肌细胞K+通道的种类以及在HPH中的研究进展、相关干预药物进行综述，旨在为HPH的发病机制研究和药物研发提供新思路。
关键词：肺动脉高压；低氧；钾通道；肌细胞，平滑肌；低氧性肺血管收缩；低氧性肺血管重构；药物干预中图分类号：R544.16文献标志码：A DOI：10.11958/20221822Research progress on the role of potassium channels and drug intervention in hypoxicpulmonary hypertensionZHANG Zhaoxia1,2,NAN Xingmei1,LI Zhanqiang1,LU Dianxiang1,3△1Research Center for High Altitude Medicine,Qinghai University,Key Laboratory of High Altitude Medicine,Ministry of Education,Key Laboratory of Application and Foundation for High Altitude Medicine Research in Qinghai Province, Qinghai-Utah Joint Research Key Lab for High Altitude Medicine,Xining810001,China;2Qinghai Health Insitutu of Sciences;3Central Laboratory,Clinical Medical College&Affiliated Hospital of Chengdu University△Corresponding Author E-mail:Abstract:Potassium ion(K+)channel is a transmembrane protein located on cell membrane.The K+channels of vascular smooth muscle cells play an important role in regulating vascular tension,cell excitability and proliferation through membrane potential.The dysfunction of K+channels in pulmonary artery smooth muscle cells(PASMCs)is closely related to the pathological process of hypoxic pulmonary hypertension(HPH),and K+channels are expected to become the therapeutic target of HPH.In this artical,types of K+channels in PASMCs,the research progress of K+channels in HPH and drugs that interfere with HPH were reviewed,in order to provide new ideas for the pathogenesis research and drug development of HPH.Key words:pulmonary arterial hypertension;hypoxia;potassium channels;myocytes,smooth muscle;hypoxic pulmonary vasoconstriction;hypoxic pulmonary vascular remodeling;drug intervention低氧性肺动脉高压（hypoxic pulmonary hypertension，HPH）是一种由于高原暴露引起肺动脉压力异常升高的临床综合征，致残性和致死性较高，属于肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH）国际分类的第3类［1］。
丁基苯酞对双孔钾离子通道TREK-1的作用及在低灌注脑缺血中相关药理学研究
丁基苯酞对双孔钾离子通道TREK-1的作用及在低灌注脑缺血中相关药理学研究双孔钾离子通道(Tandem-Pore-Domain Potassium Channels, K2P)是近年发现的一类新型钾离子通道超家族。
它们在结构上与传统的钾离子通道不同,具有独特的4次跨膜片段(M1～M4)和两个孔道结构域(P1和P2),即4TMS/2P结构。
目前发现的双孔钾通道共包括17个成员,根据结构和调节方式的不同可分为TWIK、THIK、TASK、TALK、TREK和TRESK六大类。
TREK-1是双孔钾离子通道中研究最为广泛的一类离子通道。
该钾通道电流具有自发性、无电压和时间依赖性、无失活并且对于经典的钾通道阻断剂(如4-AP、TEA、Cs+)不敏感等特性。
既往研究发现,TREK-1通道在中枢神经系统的神经元上具有特异性的分布。
它既可以被许多种物理和化学因素调节,还可以被多种神经保护剂所调节,在脑缺血、癫痫、疼痛和抑郁等多种疾病状态中发挥着重要的作用。
丁基苯酞(或丁苯酞,3-n-butylphathlide, NBP)是中国医学科学院药物研究所开发的一类新型神经保护药物,可以通过作用于脑损伤病理生理过程中的多个靶点而发挥脑保护作用。
本研究组以往研究也已表明TREK-1双孔钾通道在急性和慢性脑缺血中都发挥着重要作用。
然而抗脑缺血药物丁基苯酞是否能够调节TREK-1双孔钾通道,双孔钾通道TREK-1是否是丁基苯酞抗脑缺血中一个新的作用靶点,目前都还未见报道。
本研究中我们首先研究了丁基苯酞三种旋光异构体对TREK-1双孔钾离子通道电流的调节作用,并探讨了相关机制,然后建立了急性大鼠低灌注脑缺血损伤模型,研究左旋丁基苯酞对TREK-1双孔钾通道基因和蛋白表达变化的影响。
第一部分丁基苯酞旋光异构体对TREK-1双孔钾通道电流的调节作用及相关机制研究1.丁基苯酞旋光异构体对TREK-1双孔钾通道电流的调节作用首先观察TREK-1双孔钾通道的基本特性并验证花生四烯酸(AA)对TREK-1电流的开放作用。
绿色化学
人类持续暴露于数百种人造化学物质，污染环境，除了在整个生命中的多个治疗药物治疗。
这些化学物质，被称为内分泌干扰物（EDS），模拟内源性信号，从而改变基因表达，影响和促进疾病的发展。
虽然EDS最终退出市场或更安全的替代品所取代，新的证据表明，生命早期暴露的叶子上的表观基因组指纹，这可能会增加在以后的生活中疾病的风险。
表观遗传学改变发生在生命的早期，在应对环境毒物已被证明影响行为，增加患癌症的风险，并对心血管系统生理学。
因此，暴露于一种或组合的EDS可能是表观基因组第一打。
只有有限的信息是可用的对肾上腺功能的影响，对肾上腺功能。
肾上腺控制应激反应、血压和电解质平衡。
这内分泌器官具有重要作用，是生理等敏感目标综述ED暴露特别注重在子宫内暴露于增塑剂双肾上腺的影响（2-ethylehyl）的邻苯二甲酸。
我们讨论的挑战与确定的机制介导的表观遗传起源的疾病和可用性的生物标志物，可能会确定个人或人口风险。
景区简介jǐngqūjiǎn jiè污染我们的环境的化学化合物的安全是一个广泛关注的话题。
这些污染物的一些结构，模仿内源性配体，因此干扰激素的生物合成和代谢，导致改变内分泌平衡（1）。
这些化学物质的鉴定，被称为内分泌干扰物（EDS），是因为阻碍筛查工具的缺乏（2）。
识别潜在的内分泌干扰作用是关键，因为大约1000个新的化学品每年推出的只有很少的售前安全检测能力。
其中一个最著名的EDs是沙利度胺，造成肢体畸形、眼睛和心脏的世代交替，在出生的女性服用这种药物在怀孕期间婴儿的器官等缺陷（3）。
这些惊人的异常导致了公众的愤怒，实施新的法规，使用药物，并从市场上去除反应停。
然而，对于大多数EDS、高剂量之前明确的表型可以确定，这导致了争议的终身暴露于低剂量的EDS的风险（4）。
一个例子是增塑剂双酚A（BPA）。
这种化学物质在20世纪20年代首次在市场上被引入，近几年来，它的产量达到了220万吨。
尽管它的有害影响的证据，还有关于安全暴露水平的BPA。
成骨细胞钾离子通道研究进展
成骨细胞钾离子通道研究进展郑守超;肖骏【摘要】Bone marrow mesenchymal stem cells are the progenitors of osteohlast.There are expression of several K + channels in membrane of osteoblast including voltage-gated K + channels, inward rectifier K+channels,ATP-sensitive K+ channels, two-pore domain K+ channels and Ca2+ activated K+ channels.Functions of those channels include bone remodeling, signal transduction, proliferation and apoptosis of osteoblast.Potassium channels in osteoblast exhibits physiological importance and may play important roles in the processes of many orthopedic diseases such as bone tumors.Here is to describe the research progress of potassium channels in osteoblast and discuss the unsolved questions and future works.%成骨细胞是一种由骨髓间充质干细胞分化而来的细胞,它也表达电压门控钾通道、内向整流钾通道、ATP敏感钾通道、双孔钾通道及钙激活钾通道,其功能涉及骨重塑、信号转导以及成骨细胞增殖和凋亡.成骨细胞膜上表达多种钾离子通道并具有重要生理功能,其可能在各种骨疾病(如骨肿瘤)中扮演重要角色.现就成骨细胞钾离子通道的研究进展,存在的问题及进一步研究方向予以综述.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2011(017)019【总页数】3页(P2887-2889)【关键词】成骨细胞;钾离子通道;表达;功能【作者】郑守超;肖骏【作者单位】三峡大学医学院,江西,宜昌,443002;华中科技大学附属同济医院骨科,武汉,430030;华中科技大学附属同济医院骨科,武汉,430030【正文语种】中文【中图分类】R681细胞膜离子通道作为一种嵌合在膜上的功能蛋白广泛分布于兴奋细胞和非兴奋细胞。
麻醉药物的神经保护作用与神经毒性研究进展
麻醉是使用药物或其他方法使患者整体或局部暂时失去感觉，以达到无痛目的，为手术和其他治疗创造条件的一种方法。
麻醉药物对于中枢神经系统具有一定的保护作用，如对缺血再灌注（isch⁃emia-reperfusion，IR）损伤、创伤性脑损伤、脑卒中、蛛网膜下腔出血、神经外科手术期间脑的保护[1-2]。
但也具有一定的大脑毒性和损伤作用，包括抑制和破坏婴幼儿、小儿神经系统发育，导致记忆、学习功能障碍，致使老年患者发生术后谵妄乃至长期的认知功能障碍等[3-4]。
因此，确切阐明麻醉药物对中枢神经系统的保护作用和毒性，将为临床麻醉药物的选择提供参考，本文就此综述如下。
1麻醉药物的分子靶点1.1化学门控离子通道化学门控离子通道可分为胆碱类、胺类、氨基酸类等。
麻醉药物主要作用于氨基酸类受体发挥作用。
大多数的麻醉药物都可抑制N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受体，和兴奋γ-氨基丁酸A型（gamma absorptiometry aminobutyricacid，GABAA）受体。
1.1.1NMDA受体NMDA受体是离子型谷氨酸受体的一个亚型，它由NR1和NR2（2A、2B、2C和2D）亚基组成[5]。
氯胺麻醉药物的神经保护作用与神经毒性研究进展胡雨蛟1，吴安国2，欧册华3（西南医科大学：1麻醉系；2中药活性筛选及成药性评价泸州市重点实验室；3附属医院疼痛科，四川泸州646000)摘要麻醉药物具有神经保护作用，同时也有一定的神经毒性，如何实现其神经保护作用，减少神经毒性，成为临床麻醉医生面临的重要难题。
本文从麻醉药物的作用分子靶点、神经保护作用、神经毒性以及如何减轻神经毒性等方面进行了综述，以期为临床麻醉用药选择提供参考。
关键词麻醉药物；神经保护；神经毒性；中枢神经系统中图分类号R971.2；R614.1文献标志码A doi：10.3969/j.issn.2096-3351.2021.02.018Research progress in neuroprotection and neurotoxicity of anestheticsHU Yujiao1，WU Anguo2，OU Cehua31.Department of Anesthesia；2Luzhou Key Laboratory of Activity Screening and Druggability Evaluation for Chi⁃nese Materia Medica，School of Pharmacy；3Department of Pain of Affiliated Hospital of Southwest Medical University，Luzhou646000，Sichuan Province，ChinaAbstract Anesthetics possess neuroprotective effects but also certain neurotoxicity.How to achieve neuropro⁃tection and reduce neurotoxicity concurrently has become an important problem for anesthesiologists.This article re⁃views the molecular targets，neuroprotective effects，and neurotoxicity of anesthetics，as well as how to reduce the neurotoxicity of anesthetics，in order to provide a reference for the selection of anesthetics in clinical practice.Keywords Anesthetics；Neuroprotection；Neurotoxicity；Central nervous system基金项目：国家自然科学基金青年基金项目（81903829）；国家级大学生创新创业训练计划项目（202010632047）；泸州市人民政府-西南医科大学联合项目（2018LZXNYD-ZK42）第一作者简介：胡雨蛟，本科生。
膀胱穿刺活检术在膀胱出口部分梗阻大鼠中应用的可行性
膀胱穿刺活检术在膀胱出口部分梗阻大鼠中应用的可行性刘迅; 陈林; 何平林; 王凯; 刘俊莹; 陈书练; 杨进; 罗旭【期刊名称】《《现代泌尿外科杂志》》【年(卷),期】2019(024)008【总页数】4页(P663-666)【关键词】膀胱穿刺活检术; 膀胱出口部分梗阻; 双孔钾离子通道TERK-1; 膀胱肿瘤; 经尿道膀胱肿瘤切除术; 动物模型【作者】刘迅; 陈林; 何平林; 王凯; 刘俊莹; 陈书练; 杨进; 罗旭【作者单位】遵义医科大学贵州遵义563000; 成都大学附属医院泌尿外科四川成都 610081; 成都大学附属医院中心实验室四川成都610081【正文语种】中文【中图分类】R694.2穿刺活检术是临床上诊断肿瘤或某些癌前病变最重要、最准确的方法之一，是国际公认的诊断金标准，但膀胱肿瘤的诊断目前临床仍采取传统的影像学或经尿道膀胱肿瘤切除术(transurethral bladder tumor resection，TUR-BT)等方法。
然而影像学检查并非完全可靠，只能作为初步筛查方法。
TUR-BT既为重要诊断方法，也为主要治疗手段，但肿瘤的病理分级及分期都需要借助首次TUR-BT后的病理检查获得，大部分患者往往需要进行二次手术，增加肿瘤分期提前以及残留癌的风险[1]，且该方法创伤较大,有时取不到膀胱肌层，无法准确判断肿瘤分期，影响进一步治疗决策。
另一方面，在探究膀胱功能障碍的病理生理过程中，动物模型的使用是必不可少的[2]。
传统取膀胱活检的方法主要是通过解剖刀在膀胱壁的一侧切下一块组织，然后再将膀胱对合逐层缝合[3]。
该操作不仅过程繁琐，且创伤性较大，所需愈合时间长，不利于对实验动物的进一步操作。
如若可将膀胱穿刺术应用于动物实验，即可避免手术操作给实验动物带来较大创伤，又可得到相同的实验结果，这将为膀胱研究的动物实验提供新型的膀胱组织提取方法，具有一定的应用价值。
研究发现，双孔钾离子通道(TWIK related K+ channel 1，TERK-1)是正常人膀胱逼尿肌中调节机械牵拉刺激的主要离子通道之一，其为双孔结构的机械门控钾通道(two-pore-domain mechano-gated potassium channel，K2P)亚家族中的主要表达成员[4]。
分子生物学中钾离子通道研究进展
分子生物学中钾离子通道研究进展:钾离子通道是植物钾离子吸收的重要途径之一。
近年来,已从多种植物或同种植物的不同组织器官中分离到多种钾离子通道基因,包括内向整流型钾离子通道基因(如OsAKT1,DKT1,Ktrrl,KIll,KZM1,ZMK2等)和外向整流型钾离子通道基因(如CORK,PTORK ,STORK 等)。
文章分别从结构、功能以及相关基因等三方面综述了关于植物钾离子通道的分子生物学研究进展,并对应用生物工程技术改良植物的钾营养性状进行了讨论。
:钾离子通道;结构;基因离子通道(ion channe1)是跨膜蛋白,每个蛋白分子能以高达l08个/秒的速度进行离子的被动跨膜运输,离子在跨膜电化学势梯度的作用下进行的运输,不需要加入任何的自由能。
一般来讲,离子通道具有两个显着特征:一是离子通道是门控的,即离子通道的活性由通道开或关两种构象所调节,并通过开关应答相应的信号。
根据门控机制,离子通道可分为电压门控、配体门控、压力激活离子通道。
二是通道对离子的选择性,离子通道对被转运离子的大小与电荷都有高度的选择性。
根据通道可通过的不同离子,可将离子通道分为钾离子(potassium ion,K )通道、钠离子(natrium ion,Na )通道、钙离子(calcium ion,Ca2 )通道等。
其中,K 通道是种类最多、家族最为多样化的离子通道,根据其对电势依赖性及离子流方向的不同,可把K 通道分为两类:①内向整流型K 通道(inward rectifier K channel;Kin),② 外向整流型K 通道(outward rectifier Khannel;K out)。
K 是植物细胞中含量最为丰富的阳离子,也是植物生长发育所必需的唯一的一价阳离子,它在植物生长发育过程中起着重要的作用,具有重要的生理功能。
植物中可能存在K 通道,这一点早在20世纪6o年代植物营养学界就有人提出,而一直到80年代才被Schroeder等人[23证实,他们利用膜片钳(patch chmp)技术,首先在蚕豆(V/c/afaba)的保卫细胞中检测出了K 通道钾离子通道的结构单个钾离子通道是同源四聚体,4个亚基(subunit)对称的围成一个传导离子的中央孔道(pore),恰好让单个K 通过。
机械敏感通道蛋白的研究进展
机械敏感通道蛋白的研究进展李娟; 陈珊; 李婧影; 杨黄浩【期刊名称】《《福州大学学报（自然科学版）》》【年(卷),期】2019(047)005【总页数】7页(P707-713)【关键词】机械敏感; 通道蛋白; 生理功能【作者】李娟; 陈珊; 李婧影; 杨黄浩【作者单位】福州大学化学学院食品安全与生物分析教育部重点实验室福建福州350108; 福州大学生物科学与工程学院福建福州 350108【正文语种】中文【中图分类】Q-10 引言所有生物体-无论是单细胞细菌还是多细胞的动植物-在正常生长、发育和维持健康的过程中，都必定会对来自外部环境(如剪切力、重力、触碰)以及自身内部(包括渗透压和膜形变)的机械力产生感知和响应[1]. 生物体对机械力的感知参与了许多生理过程，例如触觉、肌肉运动知觉、听觉、痛觉，许多细胞功能也与机械力相关，包括基因表达、流体稳态和小泡运输等[2]. 机械敏感通道蛋白是细胞产生对机械力感知和响应的分子基础. 这类蛋白嵌于细胞膜上，可在毫秒内将机械刺激(例如细胞膜的张力和卷曲力)转化为电信号或生化信号，从而引发对细胞过程的调节，使细胞产生适应性反应. 因此，机械敏感通道蛋白介导的机械力传导过程是迄今已知的生物体内最快速的传导体系. Guharay等[3]在1984年利用贴片钳技术在鸡胚胎的骨骼肌细胞里发现了机械敏感通道蛋白. 1994年，来源于大肠杆菌的大电导机械敏感性离子通道(mechanosensitive channel of large conductance, MscL)成为了首个被克隆出来的机械敏感通道蛋白，随后MscL的结构和机械响应机制也得到了充分的解析，蛋白结构与细胞膜脂质特性之间的关系也因此被证明[4]. 迄今为止， MscL是被研究得最为透彻的一类机械敏感通道蛋白. 1998年克隆得到了第一个哺乳动物的机械敏感通道蛋白[5]. 在最近的20年里，这类机械敏感通道蛋白逐渐成为生物力学研究领域的关注点. 研究者通过破译生物体基因组发现了多个具有机械敏感潜力的蛋白，它们具有不同的功能和门控机制，人们对其结构功能和作用机理的研究也仍在继续.1 机械敏感通道蛋白分类近年来，被鉴定的真核机械敏感通道蛋白主要有退化蛋白/上皮钠离子通道(degenerin/epithelial sodium channel, DEG/ENaC)、瞬态受体电位(transient receptor potential, TRP)通道、双孔钾通道(two-pore-domain potassium channel, K2P)以及最新发现的Piezo蛋白.1.1 退化蛋白/上皮钠离子通道(DEG/ENaC)已发现DEG/ENaC家族通道蛋白共有5个成员(见图1)，最早被发现的是线虫退化蛋白MEC-4和DEG-1及哺乳动物上皮钠离子通道ENaC，此外还包括哺乳动物酸敏感离子通道ASICs、果蝇钠离子通道和软体动物中肽激活的钠离子通道(FMRF amide-activated Na+ channel, FaNaC)[6]. 这类通道蛋白能够选择性地通过钠离子且可被阿米洛利阻断，又因细胞外pH值下降而激活. DEG/ENaC通道蛋白家族具有相同的结构，包括2个跨膜结构域、 1个富含半胱氨酸的胞外环以及位于胞内的N端和C端(见图2)[7]. DEG/ENaC家族通道蛋白在多种器官和组织内表达，能够响应多种刺激，包括机械力、胞外低pH值环境以及FMRF酰胺四肽.图1 DEG/ENaC通道蛋白家族类型[6]Fig.1 Type of DEG/ENaC channels family 图2 DEG/ENaC通道蛋白家族结构[7]Fig.2 Structure of DEG/ENaC channels family1.2 瞬态受体电位(TRP)通道图3 TRP通道蛋白类型和结构[9]Fig.3 Type and structure of TRP channels familyTRP通道首次发现于1975年， Minke等[8]在果蝇的视觉传导系统中发现了trp 基因，可使光感受器具有钙离子依赖的光适应性；而该基因突变后，光感受器只能产生瞬时的感受电位， TRP通道因此而得名[8]. 大多数TRP通道蛋白对钙离子具有选择通透性，这使得其他阳离子无法通过. TRP家族的通道蛋白由4个TRP 亚基组成同源或异源四聚体. 动物体内的TRP蛋白根据序列的类似度可以分为7个亚类： TRPC、 TRPV、 TRPM、 TRPA、 TRPN、 TRPP和TRPML，而酵母的TRPY蛋白由于亲缘关系最远构成了第8个亚类[9]，如图3所示. TRP家族的通道蛋白具有类似的结构，都是由6个跨膜区以及位于胞内的N端和C端构成，其中TRPP可能是个例外，它多了一个跨膜区和一个位于胞外N端. 许多TRP蛋白在其氨基端有多个锚蛋白结构域(TRPM、 TRPP、 TRPML和TRPY除外). TRP 通道蛋白广泛存在于各种器官中，大量研究表明，多种形式的机械刺激可以激活或者调控某些TRP通道蛋白[10].1.3 双孔钾通道(K2P)图4 K2p通道蛋白结构[12]Fig.4 Structure of K2p channels钾离子通道是细胞内钾离子外流的离子通道，会引起外向或内向电流，广泛分布于骨骼肌、神经系统、心脏、血管等细胞内，是目前发现的亚型最多、功能最复杂的一类离子通道. 其中， K2P通道蛋白是细胞钾离子通道蛋白家族中的一个重要类型[11]. K2P通道蛋白由同源或异源二聚的亚基构成，每个亚基含有4个跨膜片段、两个孔道结构域和胞内的N端和C端(见图4). K2P通道家族内的序列同源性很低，只有孔道结构域具有最高的保守度. 研究发现， 3种K2P通道在体外具有机械门控的性质： TWIK相关钾离子通道(TWIK-related K+ channel 1, TREK-1)、 TREK-2和TWIK相关花生四烯酸受激钾离子通道(TWIK-related arachidonic acid-stimulated K+ channel, TRAAK). 异源表达的TREK-1可以对完整细胞以及离体斑块的膜拉伸产生响应，证明了机械力可以控制该通道. 类似的机械刺激也能够激活异源表达TREK-2和TRAAK通道. 它们对机械力的感应范围很广、响应阈值很低(0.5～12 mN·m-1)，感受到的机械力越强，通道打开的可能性也越高[12]. 此外， TREK-1和TREK-2也能够对细胞膜去极化过程、胞质pH值降低、温度升高以及加入的挥发性麻醉剂、多不饱和脂肪酸和磷脂产生响应. 异源表达的TRAAK同样能被除挥发性麻醉剂和酸性环境之外的其他刺激激活. 此外， K2P通道蛋白对心率失常、细胞凋亡、脑缺血保护、动脉张力调节等病理过程有非常重要的影响.1.4 Piezo蛋白2010年， Coste等[13]在小鼠神经母细胞瘤里发现Piezo1、 Piezo2两个基因(来源于希腊语“piezein”, 意为压力)对机械力门控非选择性阳离子电流的产生至关重要[13]. 随后证实了Piezo通道蛋白是一类新型的机械敏感通道蛋白，广泛存在于肾脏、膀胱、结肠、血管、肺、神经节等多种组织，可以非选择性地通过二价离子Ca2+、 Mg2+、 Mn2+、 Ba2+及一价碱性离子K+、 Na+等(见图5)[14]. Piezo机械敏感通道蛋白家族有两个结构与基因相似的蛋白Piezo1和Piezo2，它们由约2 500个氨基酸组成，包含24～36个跨膜区，可以算是人类已知的跨膜区最多的蛋白，且与其他目前已知的机械敏感通道蛋白或者电压敏感通道蛋白没有同源性[15]. 一系列研究结果表明， Piezo1蛋白在细胞对力学刺激的感应方面具有重要作用. Piezo2蛋白主要存在于神经元中，在敲除Piezo2相关基因后，神经细胞失去了对刺激的反应能力. 在人体中， Piezo1和Piezo2的基因编码区突变会引起遗传性干瘪红细胞增多症和远端关节弯曲综合症等遗传性疾病，证明该蛋白在人体生理功能中的重要性以及与疾病的相关性，因此具有作为重要药物靶点的潜在前景[16].图5 Piezo通道蛋白结构[14]Fig.5 Structure of Piezo channels1.5 其他机械敏感通道蛋白除了上述几类机械敏感通道蛋白之外，一些电压门控或者配体门控的通道蛋白，如Shaker-IR钾离子通道蛋白、 N型钙离子通道蛋白、 NMDA受体通道蛋白、钙离子依赖BK通道蛋白(BKCa)和G-蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors, GCPR)等都展现出一定的机械敏感性，但与其生理功能没有直接关系[17-18].2 机械刺激类型为了更好地阐明机械敏感通道蛋白的作用机理和功能，研究者通过构建机械刺激模型可以实现对细胞的通道蛋白施加不同类型刺激以达到研究目的. 目前用于刺激机械敏感通道蛋白的机械力主要包括拉伸力、流体剪切力、压应力和超声刺激等.2.1 拉伸力许多研究表明，对细胞施加拉伸力能通过细胞膜产生的张力激活多种机械敏感通道蛋白： K2p通道蛋白家族的TREK-1和TRAAK均对细胞膜拉伸力产生响应[19]；Loukin等[20]发现TRPV4能被由细胞膜凸起产生的拉伸力激活. Li等[21]利用细胞牵张拉伸刺激系统对软骨细胞施加拉伸力，引起Ca2+内流和内质网应激反应，进而导致软骨细胞的凋亡；而Piezo1蛋白的抑制剂GsMTx4能有效地抑制这一过程，证明了Piezo1参与骨性关节炎的软骨细胞晚期凋亡过程.2.2 剪切力剪切力是流体在细胞上流动产生的摩擦力，例如动脉和静脉内的内皮细胞感知血液流动的力量. Cinar等[22]采用微流控系统作为流体剪切力的产生装置，通过控制通道的宽度来调节剪切力的大小，揭示正常红细胞表面的Piezo1通道蛋白参与了由剪切力介导的Ca2+内流和ATP释放的过程. Soffe等[23]的研究结果表明，向稳定表达TRPV4的HEK293细胞施加剪切力能激活TRPV4通道，并导致细胞内Ca2+水平升高. 此外，也有研究表明TRPP1通道蛋白表达于血管内皮细胞的纤毛上，当血流产生的流体剪切力作用于细胞时，纤毛作为上皮细胞剪切力传感器发生弯曲，进而通过TRPP1通道蛋白介导细胞内Ca2+浓度升高和NO合成过程[24].2.3 压应力基于原子力显微镜(AFM)系统对细胞产生的压应力也能激活机械敏感通道蛋白. Lee等[25]报道了利用原子力显微镜悬臂对软骨细胞精确施加压应力，能激活Piezo1/2，引发Ca2+内流，而加入Piezo1/2的多肽抑制剂GsMTx4或特异性siRNA能够抑制Ca2+的内流过程. 近来的研究进一步发现，细胞外基质(extracellular matrix, ECM)蛋白使Piezo1蛋白对机械力更加敏感. 在没有ECM 蛋白存在的情况下， Piezo1蛋白对由AFM悬臂产生的推动细胞膜的机械力相对不敏感；在悬臂的末端修饰上包裹ECM蛋白的珠子之后，能促进其和细胞的相互作用，在细胞间形成机械联结网络，使拉动细胞膜的力量能更有效地激活Piezo1通道蛋白[26].2.4 超声超声是一种非侵入式的刺激方式，可以无损伤地穿透大脑和其他组织内部，具有较高的时空分辨率. 2015年， Ibsen等[27]鉴定了一种能够响应超声波的机械敏感蛋白TRP-4，并将其表达在线虫的神经元上，实现超声波介导的感觉神经元的功能调控. 随后的研究发现，将K2P家族的TREK-1、 TREK-2和TRAAK表达于卵母细胞中，也能够响应超声刺激[28]. 2018年， Pan等[29]利用超声技术激活T细胞表面的机械敏感离子通道蛋白Piezo1，诱发下游的基因转录过程，用于嵌合抗原受体T细胞免疫治疗. Ye等[30]的近期研究表明，超声能精确控制神经元的兴奋性，他们将来自细菌的机械敏感性通道蛋白MscL通过病毒感染的方式表达在大鼠神经元中，利用超声刺激激活MscL，成功地赋予大鼠神经元超声敏感性.3 机械敏感通道蛋白的生理功能及其与疾病的关系3.1 心血管系统机械敏感通道蛋白被认为是导致心脏肥大的重要因素之一，并与多种形式的心力衰竭相关. 由于心室心肌细胞的机械变形与某些TRPCs通道蛋白的调节性表达有关，可能改变心室肌细胞对钙离子的调控，使得TRPC通道蛋白成为关注的热点. 因此，由机械敏感通道蛋白为分子基础构成的心脏机械传导对患病的和正常的心脏都具有重要的影响[31]. Yao课题组近期的研究证明了TRPC5通道的拉伸激活性及其在低渗透和动脉压力感受器机械补偿激活的全细胞离子电流中的作用[32].此外，在患有慢性心力衰竭的动物中，主动脉压力感受器终末与细胞体的βENaC和γENaC蛋白的表达量降低，导致了主动脉压力感受器敏感性下降. 因而，压力感受器有可能成为降低慢性心力衰竭死亡率的有效治疗靶点[33]. 机械敏感通道蛋白还与另一种常见的心脏功能缺陷-房颤有关. TASK-1通道蛋白在心房肌细胞上有大量表达，并且近期研究发现，在心脏发生房颤过程中TASK-1蛋白的重构参与了心房电重构. 在鼠的房颤和心脏衰竭的模型中发现TASK-1在心房细胞上的失调证明了机械敏感通道蛋白与心率失调发病机制有关，也为相关药物的研发提供了依据[34].3.2 神经系统ASIC是DEG/ENaC家族的一个成员蛋白，在哺乳动物的中枢和外周神经系统里至少有7个亚型的ASIC通道蛋白高表达. 相关基因的突变会引起肌肉、皮肤以及胃肠道中神经机械传导功能的丧失，因此ASIC通道蛋白有助于在不同类型的感官神经中的机械传导发挥正常功能，从而支配所有外围组织和器官[35]. 研究者在大鼠的视网膜神经节细胞中发现了TRPV4通道蛋白的表达，实验证明TRPV4引发的钙内流可能与高眼压所致的神经节细胞凋亡有关[36]. 另外， Piezo2蛋白的突变与远端关节挛缩5(distal arthrogryposis type 5, DA5)有关， DA5是一种以严重关节挛缩为特征的先天性疾病. 由于在肌肉和关节的细胞中没有发现Piezo2蛋白的表达，研究者认为DA5可能是由外周敏感神经元中Piezo2蛋白的过度活跃导致的[37].3.3 肿瘤机械敏感通道蛋白在肿瘤发生发展过程中的作用主要是与肿瘤转移和血管生成等过程有关. Schreibmayer课题组首次证实了恶性人类乳腺上皮细胞中机械敏感通道蛋白的存在，并推断这些机械敏感通道蛋白是以Piezo1蛋白为主[38]；同时，恶性乳腺上皮细胞MCF-7比非癌变的MCF-10A细胞对机械刺激更为敏感[39].而这一现象在其他组织的癌症细胞中并非完全相同. 例如，在肺癌细胞里Piezo1的表达量是明显低于正常肺上皮细胞的[40]. 通过基因敲除肺上皮细胞的Piezo1基因，能够降低细胞黏附、促进细胞迁移，并且在胃癌细胞也观察到了Piezo1蛋白表达降低的现象[41]. 除了Piezo蛋白之外， TRPV4和P2X7机械敏感通道蛋白在肿瘤转移中也发挥了重要作用，促进了肿瘤新生血管生成、跨内皮迁移并且提高了肿瘤细胞运动性；但与之相悖的，它们也与依赖于激活水平的癌细胞死亡有关，这也说明了机械敏感通道蛋白在细胞中具有非常复杂的功能性[42]. 因此，对机械敏感通道蛋白在肿瘤发展过程中的作用进行透彻地解析将有助于开发新的针对肿瘤转移的治疗药物.4 结语机械敏感通道蛋白在生物体的触觉、听觉、本体感知等感觉生成过程中起到了重要的作用，同时，也参与了心血管、神经、消化系统等多种组织器官对压力、流体剪切力等机械刺激的感知过程，是许多疾病产生和发展的分子基础. 然而，各种机械敏感通道蛋白在不同生理或病理过程中发挥的作用和机制不尽相同，其分子作用机制尚不明确. 因此，研究机械敏感通道蛋白在生理过程中的作用，将为相关疾病的治疗以及药物靶点的开发提供新的研究方向和重要的理论支持.参考文献：【相关文献】[1] HASWELL E S, PHILLIPS R, REES D C. Mechanosensitive channels: what can they do and how do they do it[J]. Structure, 2011, 19(10): 1356-1369.[2] PEROZO E, KLODA A, CORTES D M, et al. Physical principles underlying the transduction of bilayer deformation forces during mechanosensitive channel gating[J]. 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蛋白激酶C在血管收缩中的调节机制
蛋白激酶C在血管收缩中的调节机制高燕;冯秀娥【期刊名称】《山西医科大学学报》【年(卷),期】2016(047)005【总页数】5页(P481-485)【关键词】蛋白激酶C;血管收缩;肌球蛋白轻链磷酸酯酶;Ca2+通道【作者】高燕;冯秀娥【作者单位】山西医科大学药学院,太原 030001;山西医科大学药学院,太原030001【正文语种】中文【中图分类】R337血管的收缩可以调节血管紧张度，引起血流量和血压的变化。
在高血压、糖尿病等慢性疾病的发病过程中，蛋白激酶C(PKC)信号通路表达异常会引起血管收缩功能异常，进而影响发病进程[1,2]。
在血管平滑肌上以及与其相关的神经末梢表达有多种PKC的亚型，并且大量研究表明PKC的活性与血管收缩密切相关。
血管的收缩主要通过收缩蛋白、信号分子、离子通道等进行调节，通过了解PKC对这些因素的影响，揭示其对血管收缩的调节机制，对于治疗相关疾病具有重要意义。
本文就PKC在血管收缩过程中调节作用的机制进行综述。
1.1 PKC的分类Nishizuka等[3]于1977年首次在鼠脑的胞质成分中发现了一种磷脂和钙依赖性的蛋白激酶，将其确认为PKC。
此后，众多学者对PKC的结构特点、遗传特性、激活方式、生理功能及分布特征等进行了深入研究。
迄今，经分离纯化的PKC亚型共有12种。
依据与PKC调控区域连接的第二信使不同可将PKC家族分为三大类型，分别为经典型PKC(cPKC，包括α、βⅠ、βⅡ、γ亚型)、新型PKC(nPKC，包括δ、ε、η、θ亚型)、非典型PKC(aPKC，包括ζ、ι/λ亚型)[4]。
cPKC是二酰基甘油(DAG)和Ca2+依赖性的；nPKC的激活不依赖Ca2+，由DAG激活；aPKC是非DAG和Ca2+依赖性的，受磷脂的调节。
PKC的分布广泛，其各亚型具有种属及组织特异性。
血管平滑肌上主要表达有PKC α、β、δ、ε、θ、ι/λ、ζ。
研究表明，PKCα、δ、ε在平滑肌的收缩过程中具有重要作用[5]。
钾离子通道相关疾病
钾离子通道相关疾病在离子通道中，钾离子通道是目前发现的亚型最多、功能最复杂的一类离子通道，也是临床与科研的热点领域[1] 。
新近研究发现钾离子通道与很多疾病有关系，并提出了" 离子通道疾病" 这一概念。
复习相关文献，总结钾离子通道具体与哪些疾病有关或关系较为密切，为钾离子通道制剂的临床应用提供参考。
1 钾离子通道的分类钾离子通道是一类存在于生物膜上并对钾离子具有一定选择性通透能力的蛋白复合物，它能控制细胞膜内外钾离子的动态平衡，调节细胞膜电位，参与一系列生理或病理生理过程[2] 。
钾离子通道的分类很多，根据钾通道的特性分为 5 类，简述如下。
1.1 电压依赖性钾通道（Kv）电压依赖性钾通道（Kv）[3] ，又称电压敏感性钾通道（Kv）,根据PCR等技术，Kv又可分为Kv1 , Kv2, Kv3, Kv p等若干类型，每一类型通道根据不同功能又可分为若干亚型，如；Kv4.2 ，Kv1.3，Kv1.5 等，亚型之间电生理与药理学功能有很大不同；此外，Kv通道超家族包括Kv a亚单位和辅助亚单位两部分，根据Kv a亚单位的编码来源，Kv 通道超家族又可分为三大亚家族分别是：Shaker 类Kv 亚单位、ether-a-go-go （eag）类Kv 亚单位、KvLQT1 （KCNQ）类Kv 亚单位[4] 。
1.2 瞬时性外向钾通道（transient outward K channels Ito ）瞬时性外向钾通道，主要位于心肌细胞膜上，参与形成去极化时的一过性外向钾电流（Ito ）。
影响动作电位的时程和兴奋的传导，参与心率失常的发生。
1.3 内向整流钾通道（Inwardly rectifying K+ channel ，Kir ）内向整流钾通道（Kir ），目前已发现其7 种类型，分别为Kiri〜7，每一类型又分为若干亚型。
1.5 其他类型包括三磷酸腺苷敏感钾通道（ATPsensitive K+ channels ，KATP）、乙酰胆碱敏感性钾通道（the acetylcholine activated K+ channels , KAch）和钙激活性钾通道（Ca2+ activated K + channel , Kca）,其中Kca 既具有电压依赖性，也具有钙依赖性，可分为三个亚家族：大电导钙激活性钾通道（Bkca）、中电导钙激活性钾通道（Ikca ）、小电导钙激活性钾通道（Skca）[3] 。
组蛋白去乙酰化酶在呼吸道相关疾病中的作用及展望
组蛋白去乙酰化酶在呼吸道相关疾病中的作用及展望陈黛诗;柯朝阳;陈雷【摘要】组蛋白去乙酰化酶(HDAC)在生物体中广泛表达,是许多生理过程的关键酶,参与细胞的各种重要活动,包括染色质重塑、蛋白转录调节、细胞周期、衰老、氧化应激、炎症和免疫基因的表达等.研究表明,组蛋白乙酰化和去乙酰化平衡状态与呼吸道炎性相关疾病的发生发展密切相关,其表达失衡可导致炎症基因的表达及氧化应激的发生.本文从HDAC的结构分类及其与呼吸道相关炎性疾病发生发展的关系这两方面进行综述.%Histone deacetylases (HDAC) are pivotal enzymes in many physiological processes widely expressed in almost all tissues including chromatin remodeling,regulation of protein transcription,cell cycle,aging,oxidative stress,inflammation and expression of immune genes.Recent studies indicated that the equilibrium state of histone acetylation and deacetylation is closely related to respiratory tract inflammation,and the unbalanced expression of HDAC could induce the expression of genes related to the inflammatory cytokines and oxidative stress.Now the structure and classification of HDAC and the updated results on HDAC in the inflammatory respiratory diseases are herewith reviewed in present paper.【期刊名称】《解放军医学杂志》【年(卷),期】2017(042)011【总页数】6页(P962-967)【关键词】组蛋白去乙酰化酶;慢性鼻窦炎;变应性鼻炎;慢性阻塞性肺疾病;哮喘【作者】陈黛诗;柯朝阳;陈雷【作者单位】100853北京解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科;518020深圳深圳市人民医院耳鼻咽喉头颈外科、暨南大学附属第二临床医学院;518020深圳深圳市人民医院耳鼻咽喉头颈外科、暨南大学附属第二临床医学院;100853北京解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科【正文语种】中文【中图分类】R765.4随着表观遗传学研究的深入，越来越多的学者认识到环境的改变可影响遗传，其中组蛋白修饰是表观遗传学的重要组成部分，研究发现组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)参与了多种疾病的发生发展过程，包括炎性疾病、代谢紊乱、衰老和肿瘤等[1-5]。
敏感离子通道研究进展
敏感离子通道研究进展摘要】酸敏感离子通道(acid-Sensing ion channels, ASlCs) 是一类由细胞外质子(H+)激活的阳离子通道，属于上皮钠通ENaC( epithelial sodium channels) / 退化因子基因DEG(degenerin) 通道家族的成员，广泛分布于神经及神经以外系统。
在炎症、脑缺血、肿瘤等病理过程中发挥重要作用。
ASlCs 的分子结构与组织细胞分布特点、调控机制以及在疾病过程中的作用已经得到了部分阐明。
本文对ASlCs 最新研究进展作一综述，以增进对ASlCs 生物学功能和病理作用的了解。
【关键词】组织酸化酸敏感离子通道结构功能调控【中图分类号】R313 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）07-0062-02身体组织液酸化、组织细胞酸化是机体生理及病理条件下的常见现象。
身体、细胞处于酸性体液中，导致周围pH 降低。
机体如何感受细胞外液pH 值的变化来进一步调整其活动，机体是通过什么机制来感受pH 的变化并将其转化为信号? 一直是此领域研究的难解之谜。
最近的研究表明，一种酸敏感的阳离子通道(acid sensing ion channels，A S I C ) 在此过程中发挥着重要作用，是细胞膜上的酸受体，于是，有关酸敏感的离子通道的研究便成为国内外生物学、医学领域研究的热点。
1980 年，Krishtal 等[1] 首先在神经细胞膜上记录到了一种可以被氢离子激活的电流，并认为细胞膜上可能存在质子的受体。
在接下来很长时间内，对于此现象的研究没有太大进展。
1997 年，Wa l d m a n n等[2] 第1 次克隆出被酸激活的通道蛋白，并将其命名为酸敏感离子通道(Acid sensing ion channels，ASICs) 。
由于他们的杰出工作，从此对于ASICs 的研究进入了一个崭新的时代。
1 ASICs简介1.1 ASICs 的结构特性ASICs属于ENaC(Epithelial sodium channels)/DEG(Degenerins)通道家族的一员[3]。
钾通道
Ik ATP
在血管，K ATP 对药物更为敏感，它是某些扩血管 物质（CGRP、 PG12、VIP 、NO）及抗高血压药 物作用的靶点,它们通过激活钾通道，促钾外流， 使细胞膜超极化而发挥扩管降压作用
相反，一些内源性缩血管物质如NE、ET1、Ang II 等则通过抑制KATP通道，使细胞膜去极化,致血管 收缩。
SUR1 Kir 6.2
胰腺β-细胞
对磺酰脲类药物敏感， 致血糖下降。
SUR2a Kir6.1 或6.2 心脏 SUR2b Kir6.1 或6.2 血管
对磺酰脲类药物不敏感 对磺酰脲类药物不敏感
双孔钾通道（2pk）
背景钾通道是钾通道超家族的最新分支，其产生的电流
呈非电压依赖性及非失活性（即随膜电位改变而瞬间被激 活及在所有膜电位的过程中均有活性）。 对常用的钾通道阻滞剂不敏感，如 TEA、4- AP、格列苯 脲、Cs＋、 Ba2+等. 被挥发性麻醉药及利鲁唑 激活开放。 可被第二信使系统、布比卡因关闭。
缩短心房APD，增加MDP，有效地控制室上性心动过速。
ATP调节的外向钾电流（Ik ATP ）
受胞内ATP水平的调控,当胞内ATP浓度增高时， 通道失活；当ATP浓度下降时，则通道开放， 钾外流，以此维持或增加RP而降低兴奋性， 使缺血区致心律失常的电活动受到抑制， 对心脏有保护作用。
如 缺血, 胞内 pH 降低，Ik ATP 开放。
内向整流钾通道（Ik1）
在较负的膜电位时，电流大（电导大），为内向 电流（翻转电位-80mV,接近于钾的平衡电位）。 Ik1在心室的密度高于心房，在窦房结和房室结其 密度极低或缺乏 。Ba2＋是Ik1的强拮抗剂， 其他如胺碘酮、普罗帕酮、氯喹等也阻滞Ik1 。
钾离子通道
钾离子通道的分类
纵观钾离子通道的发展史，有不同的分类 方法.分类依据有：电导、电压与电流特征， 生物种系，通道分子结构，氨基酸的分子 系列，通道蛋白的同源性等。
高电导激活的BK开放→ K+ 外 流→ 膜复极化和超极化→
血管扩张;膜去极化和Ca2+内流 →血管收缩
选择性离子传导
钾离子通道的基本功能是传导钾离子穿 过细胞膜。钠离子小于钾离子，它们的 原子半径分别为0.95埃(1埃为0.1纳米) 和1.33埃，但钾离子通道却能有效地选 择钾离子通过，其选择性是钠离子的 1000倍。钾离子通道在对钾离子有高度 选择的同时，它传导钾离子的速率亦超 常的高。钾通道的孔道是由4个相同的α 亚基以对称的方式围成的离子传导通路。
钾离子通道的含义
离子通道是大分子膜蛋白在细胞膜上围成的 含有水分子的孔道。
它通过残基侧链与离子相互作用，发挥专一 性屏蔽通透功能。
钾离子通道是第一个人们用肉眼观察到晶体 结构的离子通道，也是分布最广、类型最多 的一类通道，它存在于所有的真核细胞并发 挥着多种至关重要的生物学功能。
离子通道的一般特征
钾离子通道的发现钾离子通道的分子生物学研究起始于shakerk通道基因的发现在乙醚麻醉下该基因缺陷的果蝇自发地强烈地抖动肢体这种表现型的果蝇取名为shaker颤抖突变子
钾离子通道的发现
钾离子通道的分子生物学研究起始于 Shaker K+通道基因的发现，在乙醚麻醉下， 该基因缺陷的果蝇自发地、强烈地抖动肢体， 这种表现型的果蝇取名为Shaker(颤抖)突变 子。1988年，简(L. Jan)研究组根据对果蝇 Shaker突变子表现型的观察，首次从果蝇脑 中克隆出了Shaker K+通道基因。这一突破性 成果，曾掀起了一场空前的离子通道分子生 物学研究的热潮。自Shaker K+通道基因发现 后的短短几年里，从人到不同种属的动物， 人们克隆并发现了上百种钾离子通道基因。
TWEAK及其受体Fnl4的基础研究进展
２ １年８ 第２卷 第８ ０１ 月 ４ 期
ｉ
综述
ｉ
Ｔ Ａ ＷＥ Ｋ及 其 受体 Ｆ ｌ ｎ ４的基 础 研 究 进展
杨 旭 王 允 洁 王 桂 荣
【 摘要】 肿瘤坏死因子样凋亡微弱诱导荆（ Ｎ Ｔ Ｆ—ｌｅｗ ａ ｎ ｕｅ ｏ ａ ｐ ｓ ，ＷＥ Ｋ） ｉ ｅｋｉｄｃｒ ｆ ｐ ｔｉ Ｔ Ａ 作为肿 瘤坏死因子 配体超 家族的新成员， ｋ ｏ ｏ ｓ 具有广泛的生物
学 活性 ， 在诱 导 细胞 凋 亡 ， 进 细胞 增 殖和 血管 形成 ， 高细胞 侵袭 力 ， 促 提 刺激 黏 附分子 及金 属基 质蛋 白酶表 达 ， 导 炎症 因子表 达等方 面发 挥 重要 作 用 。 诱 本 文就 ｒＡ Ｅ Ｋ及其 受体 成 纤维 细胞 生 长因子 诱 导的早 期 反应蛋 白 １ （ ｉｒ ｌ ｔ ｒ ｔ ａｔ —ｎ ｕｉｌ ｍ ｄａ —ｅｒ ｅ ｏｓ ｒｔｎ４ 的结 构特 ４ Ｆｂｏ ａ ｏ ｈｆ ｏ ｉｄｃｂ ｂ ｓｇｗ ｃｒ ｅｉｍｅｉｔ ａｙｒｓ ｎｅｐｏ ｉｌ ） ｅ ｌ ｐ ｅ 征 、 织及 细胞 分布 、 用机 制 、 组 作 生物 学效应 ， 究方 法等 的 目前研 究进展 作 一综 述 。 研 【 关键 词 】 瘤坏 死 因子样 凋 亡微 弱诱 导 剂（ ＷＥ Ｋ） 成 纤维细 胞 生长 因子诱 导的早 期 反应 蛋 白 １ （ ｎ４ 肿 Ｔ Ａ ； ４Ｆ ｌ）
２ １ Ａ Ｋ及 其受体 的 分布
２１ Ｔ Ａ ． ＷＥ Ｋ的分 布 ： ＷＥ Ｋ 在 许 多 组 织 和 细 胞 中表 达 ， 胰 腺 、 Ｔ Ａ 在 肠、 心脏 、 脑 、 、 巢 及骨 骼 肌 等 组 织 中都 有 Ｔ Ａ Ｒ Ａ 的表 达 。 大 肺 卵 ＷＥ Ｋ ｍ Ｎ 在 肝 脏及 肾脏 亦有 少 量表达 。在 体 外 培养 的细 胞 如 外 周 血淋 巴细胞 、 巨 噬 细胞 、 人类 内 皮 细胞 、 肾小 球膜 细 胞 中都 可检 测 到 Ｔ ＡＫ ｍ Ｎ ＷＥ Ｒ Ａ的
TWEAK及受体Fn14与急性肾损伤的研究进展
TWEAK及受体Fn14与急性肾损伤的研究进展急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是一种常见的临床病理状态，其发病率逐年上升。
AKI会导致肾功能不全，甚至需要透析治疗。
研究AKI的机制和研发新的治疗策略至关重要。
近年来，研究人员发现，TWEAK（tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis）及其受体Fn14在AKI的发生和发展中起到重要作用。
TWEAK是一种细胞因子，通过与其受体Fn14结合，引发一系列细胞信号传导途径，影响细胞的生存、增殖和分化。
TWEAK/Fn14信号通路在生理和病理情况下都发挥重要作用。
研究发现，在AKI的发生和发展过程中，TWEAK/Fn14信号通路的激活与肾小管上皮细胞的损伤和凋亡有关。
实验证明，TWEAK能够诱导肾小管上皮细胞凋亡，并增加肾小管对损伤的敏感性。
研究还发现，TWEAK/Fn14信号通路的激活可以促进肾小管上皮细胞的炎症反应，并参与肾间质纤维化的过程。
针对TWEAK/Fn14信号通路的研究也发现，抑制该信号通路可以减轻AKI的病理损伤。
研究人员利用TWEAK的抗体或Fn14的阻断剂来抑制该信号通路，发现可以减轻AKI在动物模型中的损伤程度，并提高肾功能恢复的效果。
TWEAK/Fn14信号通路的抑制还可以减轻炎症反应和纤维化的发生。
TWEAK/Fn14信号通路在AKI的发生和发展中扮演重要角色。
抑制该信号通路可能成为一种新的治疗策略，以减轻肾损伤和促进肾功能的恢复。
目前关于TWEAK/Fn14信号通路的研究还处于早期阶段，还需要进一步的研究来揭示其作用机制和开发相关的治疗方法。
相信随着研究的不断深入，TWEAK/Fn14信号通路在AKI的治疗中将发挥更大的作用。
VEGF通过TWIK钾通道对缺血性脑卒中患者的脑保护作用
VEGF通过TWIK钾通道对缺血性脑卒中患者的脑保护作用孙荣道;杨国帅;余丹;胡裕洁;张江山;肖成业【期刊名称】《广东医学》【年(卷),期】2022(43)12【摘要】目的探讨VEGF对缺血性脑卒中的影响,并探讨钾离子通道的相关作用机制。
方法选取2020年4月至2022年1月于海口市人民医院神经内科就诊的100例缺血性脑卒中患者作为研究对象,将其根据脑卒中临床神经功能缺损程度评分量表(China Stroke Scale,CSS)评分分为预后较好组和预后不良组,检测各组血清VEGF表达,分析影响脑梗死预后不良的因素。
获取大鼠脑皮质神经元细胞,将其分为空白对照组、缺氧组、低剂量VEGF组、中剂量VEGF组、高剂量VEGF组、抑制剂组。
检测各组细胞凋亡率以及各组细胞凋亡蛋白表达。
结果患者血清VEGF 水平随着时间呈递增趋势,在第2、7天出现峰值,第14天下降;与预后较好组比较,预后不良组患者年龄较高,高血压、糖尿病、房颤史者较多,入院NIHSS评分较高,VEGF水平较低(P<0.05);年龄、高血压、糖尿病、房颤史、入院NIHSS评分、VEGF水平均为影响患者预后的危险因素(P<0.05)与空白对照组相比较,缺氧组凋亡率较高;与缺氧组比较,低、中、高剂量VEGF组、抑制剂组凋亡率较低(P<0.05);且低剂量VEGF组和抑制机组抑制作用最显著,两组比较差异无统计学意义(P>0.05);与空白对照组比较,缺氧组Bcl-2蛋白表达较低,Bax、TREK蛋白表达较高,与缺氧组比较,低、中、高剂量VEGF组、抑制剂组Bcl-2、Bax、TREK蛋白表达均有所改善(P<0.05);中剂量VEGF组和抑制剂组比较差异无统计学意义(P>0.05)。
结论VEGF对缺血性脑卒中患者具有脑保护的作用,可能是通过TWIK 相关钾通道实现的。
【总页数】6页(P1471-1476)【作者】孙荣道;杨国帅;余丹;胡裕洁;张江山;肖成业【作者单位】海口市人民医院神经内科【正文语种】中文【中图分类】R743.3;R338【相关文献】1.线粒体ATP敏感性钾通道对缺血性脑损伤的保护作用2.ATP敏感性钾通道开放剂的脑保护作用研究3.脑系科一体化救治绿色通道流程对急性缺血性脑卒中患者的影响4.血清miR-330-5p、miR-34a-5p、VEGF水平与急性缺血性脑卒中患者脑侧支循环分级的相关性5.K+ATP通道开放剂尼可地尔对缺血性脑卒中小鼠模型的脑保护作用及机制因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
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•综述m迅展•J Med Res,Apr2019,Vol.48No.4TWIK相关性酸敏感钾离子通道与疾病研究进展闻璐姚晓光李南方摘要TASK-1利TASK-3是广泛表达于全身各组织，产生外向钾离子电流，受细胞外酸浓度抑制而不受经典钾离子阻滞剂影响的TWIK相关性酸敏感钾离子通道;TASK-1和TASK-3参与中枢神经系统、呼吸系统、心房颤动、肾上腺皮质激素、炎症免疫及肿瘤的发生等-系列牛•理病理过程，有望为相关疾病药物治疗研究提供靶点关键词TASK-1和TASK-3中枢神经系统呼吸系统心房颤动肾上腺皮质炎症和肿瘤中图分类号R4文献标识码A1)01双孔钾通道(K2P)是背景钾通道或漏钾通道，即改变钾背景电流可以调节细胞膜电位和电阻，从而调节细胞的兴奋性和反应性，可由不同类型的G蛋白偶联受体的调节。
双孔钾通道是由两个亚单位组成的双聚体结构，每个亚单位含有4个跨膜区(TM1-TM4)，其中TM1与TM2、TM3与TM4之间形成2个孔道(P1和P2),组成4T M/2P的结构。
随着研究不断深入，根据结构和功能性质可被划分为6个亚类'o从人类肾脏中克隆到对生理范围内细胞外pH 值变化具有极高敏感性的双孔钾通道，命名为TWIK 相关性酸敏感钾离子通道，包括TWIK相关性酸敏感钾离子通道1(TWIK-related acid-sensitive K*channel-1,TASK-1,KCNK3,K2p3.1)、TW1K相关性酸敏感钾离子通道3(TWIK-related acid-sensitive K+channel-3,TASK-3,KCNK9,K2p9.1)和TWIK相关性酸敏感钾离子通道5(TWIK-related acid-sensitive K+channel-5,TASK-5,KCNK15, K2pl5.1)。
TASK-3是从大鼠小脑克隆并且发现与TASK-1具有55%~60%的序列同一性。
其中TASK-1和TASK-3构成了大部分pH值敏感的钾电导，这些通道在结构上与酸中毒有关并受到抑制，在许多生理病理过程均有参与TASK-5进入TASK亚家族主要是基于结构相似性。
与TASK-1和TASK-3通道相反,TASK-5不能在功能上表达，尽管其mRNA在个别组织中大量表达，但是可能需基金项目：新驰维吾尔|'1治区庆学联合基金资助项H(2016D0IC127)作者单位:830001乌伶木齐，新船维吾尔白治区人民医院高血压中心、新僵髙血用研究所通讯作者：李南方.教授.博士生导师.电子信箱：l.>anfang2016@ 10.11969/j.issn.1673-548X.2019.04.039要一些其他未确定的伙伴亚基在质膜或细胞器中形成功能通道，其相关研究报道也很少。
因此.本文就TASK-1.TASK-3及其表达产物与疾病的相关研究进展做一综述。
-.TASK-1.TASK-3的分布与调节TASK-1、TASK-3广泛表达于各个组织，例如大脑皮质、脑干前包氏复合体、视网膜神经节细胞、颈动脉体、舌下神经核、肾上腺皮质、心房、棕色脂肪及癌症中等⑵。
TASK-1和TASK-3蛋白约有60%的氨基酸同源性，在钾传导、成孔、膜结合结构域的相似性最高。
TASK-1、TASK-3通道能被体内外的许多生理和病理因素所调节,TASK通道几乎不依赖电压，对各种神经递质、药物化合物(即挥发性麻醉药)和物理化学因素(温度、pH值、氧分压、CO：分压、渗透圧、Zn"等)都很敏感，而经典的钾离子通道阻滞剂对其无影响。
TASK钾通道电导受细胞外酸性pH 值的抑制，是由两个TASK-1亚基、两个TASK-3亚基或一个TASK-1和一个TASK-3亚基组成的同源或异二聚体通道，它们有不同的pH值敏感性，其酸敏感性主要是由大胞外环/螺旋盖区域的组氨酸残基的质子化引起，缺乏一个或两个TASK通道的敲除小鼠表现出多种表型，包括颈动脉体化学感受受损，睡眠破碎、抗抑郁行为、原发性醛固酮增多症、低肾素原发性高血压、心脏传导和复极异常、癫痫及肺动脉高压等"。
另外.TASK通道在基因研究中也有报道。
在一项全基因组关联研究中，人类TASK-1的失活突变与家族性肺动脉高压相关和房性心律失常有关"：。
TASK-3基因770G>A 突变使通道活性降低进而改变神经元发育，产生以智力迟钝、低肌张力和面部畸形为特征的Birk Barel 综合征⑹。
•160•医学研究杂志2019年4月第48卷第4期•综述与迅展•二、TASK-1和TASK-3与相关疾病1.TASK-1和TASK-3与中枢神经系统:TASK 通道遍布全身，尤其在大脑，影响多种神经元功能。
TASK钾通道可能通过调节膜电位和动作电位稳定细胞内钙离子浓度而有助于皮层锥体神经元的迁移。
Meuth等7在小鼠脑片上发现pH值降低和0,剥夺抑制了K2p3.1(TASK-1)和K2P9.1(TASK-3)通道，这些通道的药理学阻断导致小鼠大脑中动脉短暂闭塞模型的梗死面积增力口，最近在对K2P3.1和K2P9.1基因敲除小鼠的单独研究中，K2p3.1基因敲除小鼠在脑缺血后表现出更大的梗死，而K2P9.1基因敲除小鼠中梗死体积没有显着变化":。
TASK通道可能是保护神经组织免受缺血损伤的一个新的治疗靶点。
有研究证明孕酮对脑缺血再灌注损伤有保护作用，进一步发现其可能通过上调TASK-3通道蛋白的表达，降低神经细胞的兴奋性和脑缺血再灌注伤后钾离子依赖性凋亡，从而改善脑缺血再灌注损伤后的病死率、神经功能缺陷评分和脑梗死体积。
Na等」发现机械通气下调大鼠脑干TASK-1通道水平，其影响似乎与潮气量水平呈正相关，表明机械通气对呼吸中枢有影响，可能通过增加神经元兴奋性而对其造成损害c TASK通道可能同时具有抗癫痫以及促癫痫潜能，这些相反影响的相对贡献取决于它们的细胞类型特异性表达和细胞环境的确切条件。
相关文献报道麻醉药物对TASK通道有一定影响。
TASK-I和TASK-3通道对丘脑皮质中继神经元的麝香碱和氟烷敏感电导有-定的作用，从而促进J-睡眠-觉醒周期所观察到的丘脑皮质网络活动模式的改变和吸入麻醉剂的应用Conwan等"研究与野生型对照小鼠比较.TASK-3基因敲除小鼠需要增加挥发性麻醉以减少意识丧失和不动性，更容易失去知觉，并且在没有麻醉的情况下，显示零散的睡眠：在TASK-1和TASK-3基因敲除小鼠中，TASK-1电流明显减小，异氟烷和氟烷对细胞的超极化作用也减弱.相应的催眠、镇静和制动等麻醉效应也减小。
TASK通道可能是吸入麻醉药脑缺血再灌注损伤保护作用的重要作用靶点之一。
另外，用抗抑郁药氟西汀治疗野生动物可明显减少REM睡眠，同时保持活动清醒和慢波睡眠相对完整，而缺乏TASK-3的动物没有进一步展现。
TASK-3可能直接参与氟西汀作用的机制，但TASK-3仍然可能通过平行途径起作用，其中TASK-3活性丧失以类似于抗抑郁药的方式影响REM,因为即使在不存在药物的情况下TASK-3敲除的基线REM水平也降低。
2.TASK-1和TASK-3与呼吸系统:TASK通道对缺氧及高碳酸血症十分敏感一动物实验发现自发呼吸暂停指数与TASK-1和ATSK-3蛋白表达量的比值(TASK-1/TASK-3)呈正相关⑵。
同时间歇性缺氧伴高碳酸血症可上调TASK-I和TASK-3的表达。
据报道，在TASK-1敲除和TASK-1/3双敲除小鼠中发现低氧诱导的通气功能受损，观察到呼吸频率降低，以及在这些基因敲除模型中缺少呼气时间的缩短.TASK-1和TASK-3似乎是其中的关键⑼。
TASK-1的敲除削弱了对缺氧的通气反应，并且在体外抑制了对缺氧的化学传入(颈动脉窦神经)反应。
TASK-I和TASK-3的双重敲除类似地降低了对低氧的通气和化学感受器神经反应，但并没有完全消除，而TASK-3的敲除对低氧的通气反应没有影响5o关于TASK-1和TASK-3通道对高碳酸血症的作用的文献有争议。
有文献证明TASK-1和TASK-3通道都没有参与中心二氧化碳化学传感141o Buehler等”报道TASK-1/3敲除小鼠在5%CO2的作用下反应止常，当C0,逐步增加时，TASK-1/3敲除小鼠在低CO：浓度(1%-4%)下的反应较小，而在高浓度(5%-6%CO2)时则有很强的增加。
另外，体外实验中观察到TASK-1/3敲除小鼠的颈动脉体与TASK-1或TASK-3敲除的野生型小鼠比较，100%02显著增加了单化学传入纤维的激发速率和颈动脉窦神经的活性，推测TASK-1和TASK-3的联合敲除而引起的颈动脉体功能紊乱与高氧引起的呼吸刺激有关。
在高血压大鼠中，颈动脉体的球细胞对低pH值有高度的反应，这与TASK-1表达的增加是一致的。
这种增加的TASK-1功能表达有助于增加交感神经活动，这一现象可能与高血压的发病机制有关。
3.TASK-1和TASK-3与心房颤动:TASK-1 mRNA在大鼠、小鼠和人的心脏中广泛存在，且在右心房表达最高.TASK-1相对于TASK-3的分布更为丰富。
TASK-1通道是心肌的背景电流的组成部分，在心房心肌细胞结构和功能起关键作用。
TASK-1在心房颤动中的作用研究较多。
Schmidt 等'5报道.心房颤动患者心房组织中编码TASK-1的基因上调，同时伴有电流增加，而Harleton等"报告，尽管通道蛋白的表达没有变化，但电流减少了，发现TASK-1通道蛋白的强烈磷酸化，伴随着通道功能受损，可以通过激活磷酸酶来挽救，这表明心房颤-161••综述与迅n•J Med Res,Apr2019,Vol.48No.4动引起的这种电流的电重构涉及调控过程而不是基因表达的变化慢性TASK-1抑制导致右心室纤维化显著增加和H--6的过量产生，心肌收缩力降低及肺血管重塑，可能导致右心室功能损失"。
许多临床使用和实验性抗心律失常药物是TASK-1通道阻滞剂，可通过作用于平台期的外向TASK-1电流而发挥作用，发现胺碘酮可抑制TASK-1电流，且这种抑制作用具有剂量依赖性，猜测胺碘酮抗的抗心律失常的作用可能与TASK-1电流受抑制有关。
Kvl.5阻滞剂,如ave0118和ave1231，是抗心房颤动或阻塞性睡眠呼吸暂停的有效药物，实际上是有效的TASK-1阻滞剂这些阻滞剂对TASK-1通道的亲和力更高，提示TASK-1可能是Kvl.5阻滞剂治疗心房颤动或阻塞性睡眠呼吸暂停的未被识别的分子靶点，因此，这些化合物阻断TASK-1通道可能有助于这些药物的临床疗效⑷。
4.TASK-I和TASK-3与肾上腺皮质激素：肾上腺皮质激素分泌的生理调控依赖于钾通道的功能，TASK-1.TASK-3在肾上腺皮质细胞中强烈表达。