辛伐他汀的合成工艺改进
辛伐他汀的合成工艺改进
2018年04月辛伐他汀的合成工艺改进贺兆华（普济生物科技（台州）有限公司，浙江台州318000）摘要：辛伐他汀作为一种畅销的降血脂药物，在临床使用中因能有效降低冠心病的发病率和死亡率，已经是个成熟的降血脂类药物。
在实际生产中对于辛伐他汀的合成重点是开环羟基保护，甲基化的控制与环合工艺质量收率的提高。
本文主要对辛伐他汀合成路线进行比较，对羟基保护工艺与环合工艺进行研究改进。
关键词：辛伐他汀;药物合成;工艺改进辛伐他汀是目前临床治疗中使用最为常见的一种降脂药物，辛伐他汀最早由美国的默克公司研发，辛伐他汀的基本药理作用是以竞争性抑制剂来实现对于人体肝脏细胞内羟甲戊二酰辅酶A 还原酶活力的限制，进而限制肝脏细胞羟甲戊二酰辅酶A 还原酶转化为甲基二羟戊酸，最终达到降低胆固醇的目的。
除此之外，在临床研究中，辛伐他汀还能够起到一定程度的预防动脉粥样硬化的效果，同时能够有效避免心脏病的复发。
同时，在最新的研究中，辛伐他汀在作为降脂药物使用时，还能够起到一定程度的非降脂功效，首先辛伐他汀能够促进人体新骨质的生成，从而在临床上起到辅助治疗骨质疏松症的功效；其次还能够起到有效降低脂蛋白，降血压，抗肿瘤的功效。
目前，在辛伐他汀的生产中主要有间接甲基化法（侧链合成法）以及直接甲基化法。
1辛伐他汀的化学合成方法1.1间接甲基化法（侧链合成法）间接甲基化法也被称为侧链合成法，在实际情况中，这一方法主要是指利用洛伐他汀为基本原料，通过保护、甲基化、脱保护等处理步骤来实现辛伐他汀的合成。
目前最为常见的辛伐他汀侧链合成法具体路线如图1所示。
需要注意的是，在辛伐他汀的侧链合成法中，需要运用到一定数量的有机溶液丁基锂，而丁基锂是一种十分活跃的试剂，操作不当的情况下很容易出现严重的爆炸事故，威胁生产人员的人身安全。
同时，辛伐他汀的侧链合成法还需要在低温条件才能够进行，生产条件较为复杂。
此外，侧链合成法还存在着反应步骤多、反应所需时间较长、反应过程中底物转化率较低、反应生产无需的副产物种类与数量较多、产成品纯化较为困难等问题，因此在实际的辛伐他汀工业大规模生产中，该侧链合成法已经逐渐被直接甲基化法所替代。
辛伐他汀片降解途径探究和处方工艺优化
辛伐他汀片降解途径探究和处方工艺优化王维亚;廉云飞;施海斌;孙宁云;陈秋芬【摘要】通过处方筛选和工艺优化,解决辛伐他汀不稳定,极易发生降解等问题.从辛伐他汀的降解途径入手,根据辅料相容性试验、正交试验设计确定辅料用量；同时,对不同制粒工艺的进行比较考察.变更了处方工艺,新处方中添加了维生素C,调整各个辅料的用量,并由干法制粒改为湿法制粒工艺.试验结果表明,辛伐他汀片新处方合理,各项指标无显著变化,新处方工艺适用于大生产.【期刊名称】《广州化工》【年(卷),期】2013(041)002【总页数】4页(P58-61)【关键词】辛伐他汀片;降解途径;处方筛选;工艺优化【作者】王维亚;廉云飞;施海斌;孙宁云;陈秋芬【作者单位】南昌市食品药品检验所,江西南昌330038;上海信谊药厂有限公司,上海201206;上海信谊药厂有限公司,上海201206;上海信谊药厂有限公司,上海201206;上海信谊药厂有限公司,上海201206【正文语种】中文【中图分类】R944.4辛伐他汀是羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 (HMGACoAR－I)，能阻断胆固醇的合成，具有降脂作用明显、安全、副作用小等优点，是治疗高脂血症的首选药物之［1］。
刘治安等［2］曾对不同厂家的辛伐他汀产品进行研究比较，发现质量差异较大。
赵静［3］在原处方的基础上对辛伐他汀的处方工艺进行了优化，优选辅料，采用干粉直接压片工艺，防止降解。
辛伐他汀作为不稳定药物，极易发生降解，为更好的优化处方工艺，我们从辛伐他汀的降解途径着手进行研究，并根据辅料相容性试验、正交试验设计找出了对稳定性有影响的辅料，筛选出替换辅料的最佳用量;同时为提高生产效率，减少污染，保证药物制剂的含量均一性，对辛伐他汀片的处方与工艺进行了详细研究，最终确定能够防止辛伐他汀降解和提高生产效率的处方工艺。
1 仪器与药品1.1 仪器KJZ－10型快速搅拌制粒机，上海信谊制药设备公司;WK60型摇摆制粒机，上海泰兴制药二厂;FCD－450型粉碎整粒机，温州市制药设备厂;101C－2B型厢式烘箱，上海市实验仪器厂;ZP－19型旋转式压片机，上海远东制药机械有限公司;BGB－3C型高效包衣锅，浙江小伦制药机械厂。
辛伐他汀片生产验证方案(新).
上海天赐福生物工程有限公司辛伐他汀片生产工艺验证（JS-SCYZ-005-01）上海天赐福生物工程有限公司2013年07月目录一、验证提议书 (1)二、验证任务书 (2)三、辛伐他汀片生产工艺验证方案 (3)1.验证目的 (3)2.产品概述 (4)3.验证数量 (4)4.标准文件 (5)5主要设施系统 (6)6. 主要设备 (6)7. 原辅材料及包装材料质量 (7)8. 验证步骤 (9)8.1 生产概述 (9)8.1.1 配方（30万） (9)8.1.2 工艺流程 (9)8.2 验证方法 (10)8.2.1 制粒岗位 (11)8.2.2 压片岗位 (11)8.2.3 包衣岗位 (12)8.2.4 包装岗位 (12)8.2.5 长期稳定性考察 (12)8.3 工艺质量监控项目和指标 (13)8.3.1生产工艺质量控制项目、方法和标准 (13)8.3.2验证评判标准 (13)9．验证结果记录（见验证结果） (15)四、辛伐他汀片生产工艺验证结果 (16)1主要设施设备情况汇总 (16)2辛伐他汀片原辅材料情况汇总结果 (17)3 质量检测结果汇总 (19)4 批记录复印件 (23)5辛伐他汀片生产工艺质量汇总 (24)6辛伐他汀片稳定性考察结果 (26)五、辛伐他汀片生产工艺验证评价报告 (27)一、验证提议书项目名称：辛伐他汀片生产工艺验证提议部门部门主管提议日期对象概述：辛伐他汀片，规格40mg，为白色薄膜包衣片。
用于高胆固醇血症、冠心病的治疗。
验证目的：槽型混合机体积由150L变更为200L，根据GMP要求，我们拟通过对连续生产的三批产品进行一次综合性的生产工艺验证，以证明所使用新槽型混合机，按照辛伐他汀片工艺规程JB-GG-017-04进行生产操作，按照中国药典2010版检验，是能够生产出符合内控标准的、且质量稳定的辛伐他汀片。
初步方案：与实际生产同步进行，三批产品，原辅料过筛后测定收率；在15、20、25分钟分别取槽型混合机内对角2个点粉料，测定含量均匀度。
辛伐他汀片处方工艺探究
辛伐他汀片处方工艺探究摘要：目的：以不同处方及工艺考察辛伐他汀片的稳定性。
方法：根据原辅料相容性试验结果，采用正交设计实验，以休止角、溶出度及有关物质综合评分筛选出最合理处方及制备工艺。
结果：本法可解决辛伐他汀易氧化及质量不稳定的问题，结论：辛伐他汀片处方合理，工艺可行，符合片剂的质量要求。
关键词：辛伐他汀片工艺优化技术改进辛伐他汀是羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，能阻断胆固醇的合成，对高胆固醇、冠心病等有明显的疗效，是治疗高血脂的首选药物之一[1]。
辛伐他汀极易发生降解[2]，为更好的优化处方工艺，结合辛伐他汀的降解途径，根据原辅料相容性试验、正交试验选出对稳定性有利的辅料并确定辅料的最佳用量[3]；最终确定能够防止辛伐他汀降解的处方及工艺。
一、仪器与药品1.仪器ZP-7旋转压片机，CJY-2B片剂脆碎硬度测定仪，DHG-90300A电热恒温鼓风干燥箱，KJZ-10快速搅拌制粒机，BGB-3C小型高效包衣机，SYW-250B型药品稳定性试验箱，ZB-1C型智能崩解仪，RCZ-8A型智能药物溶出仪，岛津SPD-20A高效液相色谱仪。
2.药品辛伐他汀（浙江京新药业股份有限公司），乳糖（上海华茂乳制品有限公司），茴香醚（上海冠生园益民食品有限公司），聚维酮K30（博爱新开源制药有限公司），微晶纤维素、硬脂酸镁、胃溶型薄膜包衣发（淮南山河药用辅料有限公司），柠檬酸（湖南尔康制药股份有限公司），VC（东北制药集团股份有限公司），微粉硅胶（武汉远程科技发展有限公司），L-HPC（湖州展望药业有限公司）。
二、降解途径分析经文献研究发现辛伐他汀主要是通过水解和氧化两种途径发生降解：在高湿条件下内酯还开环生成其活性代谢物辛伐他汀羟基酸；在高温条件下分子内部二烯键发生缓慢的氧化共聚反应生成二聚物或多聚物。
要保证辛伐他汀的稳定性就要从这两方面着手，首先要抑制水解反应的发生，需控制片剂本身的PH值在合适的范围内，辛伐他汀的水解反应速率收PH 至的影响较大，在酸性条件下（PH<3时），辛伐他汀较稳定。
降血脂药物新伐他汀的合成新工艺
2. 1 物理性质
熔点 : 131～133 ℃,比旋光度 : + 290°
2. 2 TLC
GF硅胶薄层板 ,展开剂中苯 ∶丙酮 = 5 ∶2 (体 积比 ) , 254 nm 紫外灯下观察 ,中间体及产品均应 为一点 ,无拖尾 。
2. 3 波谱分析
元 素 分 析 : 计 算 值 ( % ) C71. 74, H9. 15, O19111、测定值 ( % ) C71. 84, H9. 10, O19. 06;
新伐他汀结构上仅在丁酸酯的 α2碳原子上比 洛伐他汀多一个甲基 ,可采用保护基保护羟基 ,碱 催化条件下进行甲基化反应引入甲基 。A lberts等 (1991) 、Stouffville等 (1995)分别用叔丁基二甲基
氯硅烷和苯基硼酸作保护基 ,任素梅等 ( 2003)则用 三甲基氯硅烷为保护基合成了新伐他汀 。由于文 献中均用四氢吡咯和正丁基锂反应生成的吡咯烷 锂作甲基化试剂 ,不仅成本高 、操作难度大 ,而且腐 蚀性强 、设备要求更严格 。本文将在三甲基氯硅烷 的基础上 ,用活泼的 、体积小的强亲核试剂叔丁基 锂取代吡咯烷锂 ,反应较理想 ,实验总收率达 78%。
Syn thesis of a New An tihyperlip idaem ic Agen t2Sim va sta tin
L I Chuan2m ao1 , HUANG Guo2lin1 , L IU Zhi2rong1 , KAN G W en1 , YU zhi2you2 (Department of App lied Chem istry, East China Institute of Technology, FuZhou JX 344000, China;
他汀类药物的生物技术合成以及应用
他汀类药物的生物技术合成以及应用摘要：他汀类药物是一类可以非常显著降低血液中胆固醇含量的药物;还可以减少中风或其他疾病的风险。
近几年来报道，他汀类药物还有其他的生物活性以及许多潜在的治疗用途。
天然他汀类药物有洛伐他汀和康帕丁，而普伐他汀是通过生物转化形成的。
辛伐他汀，是领先市场的第二他汀类药物，是一种洛伐他汀的半合成衍生物。
洛伐他汀主要是由Aspergillus terrus（土曲霉）菌株合成的，而康帕丁是由penicillium citrinum菌株合成。
洛伐他汀和康帕丁是通过液体深层发酵进行工业生产，但也固态发酵进行生产，这种新的生产方式具有一定的优势。
洛伐他汀在生物化学和遗传学上的一些研究进展让辛伐他汀在新的生产方式方面得以发展。
这种洛伐他汀衍生物可以通过monacolin J（无侧链洛伐他汀）过程有效合成，这个过程是一个酰基转移酶LovD进行的。
利用基因lovF 的组合生物合成，可以通过一种不同的方法设计土曲霉，从而使聚酮合成酶在体内合成2,2- dimethylbutyrate（simvastatin的侧链）。
这样产生的转化菌株能通过直接发酵产生辛伐他汀而非洛伐他汀。
关键字：他汀类药物生物合成和遗传学生物技术生产简介：据世界卫生组织的报道，心血管疾病是威胁健康的主导因素。
2005年，约有1750万人死于这些疾病，死亡率占全球约30％。
这种疾病是由于血浆中的胆固醇含量提高而致，因而胆固醇血症成为了动脉粥样硬化和冠状动脉疾病（Kannel等人，1961年）的主要危险因素。
一般来说，人体中的胆固醇只有三分之一是从饮食取得的，而其三分之二是由肝脏合成，还有一小部分是由其他器官合成的（Furberg 1999年;Alberts等人1980年）。
出于这个原因，抑制胆固醇的生物合成来控制其含量成为一个重要策略，以降低胆固醇在血液中浓度，如manzoni和Rollini（2002）关于他汀类的一篇报道中如是说。
辛伐他汀片的处方工艺优化
片对于粉末 的流动性 要求严格 ， 优选助 流剂 以提高粉 末 的流动性。抗氧剂用量对本 品氧化有一定 的抑制 。
因 处 方
Ａ Ｂ
素
综 合 得 分／ 分
Ｃ
３ 处 方 工 艺 的 优 化
３ １ 辅 料 相 容 性试 验 ．
４ ．９ ７ Ｏ ８ ． ４ ８ １
８． ６ ５２
分 。综 合评 分 为 ｙ：含 量 ×２ ＋休 止角 ×３ ％＋ Ｏ ０
有关 物质 ×５ 。 ０
３ ２ ３ 试 验 安 排 及 结 果 分 析 （ 表 ２ ．． 见 ）
该处方 崩解 溶 出符 合 标 准 ， 有关 物质 增 长 较 但 快 。笔 者重点解决 辛伐 他汀 片稳定 性 的 问题 。因为
仪， 天津 市 国铭 医药设 备 有 限公 司提供 ； １０型 高 １０
效 液 相 色谱 仪 ， 国 Ａｇｌｎ 公 司 提 供 ； －０ Ｌ 美 ｉ ｔ ｅ Ｄ ８ ０ Ｓ型 溶 出度 测 定 仪 ， 津 大 学 无 线 电 厂 提 供 。 天
１ ２ 药 品 ．
事药 物 制剂 研 发方 面 的 工作 。
硬脂 富马酸钠 ， 珠海恒 茂生物科 技有 限公 司提 供 ， 批
号 为 ０ １ ０ ３ ８０ ｌ 。
２ 原 处 方 工 艺
辛伐他 汀 １ ， ０ｇ 内加辅料 乳糖 ４ ， 晶纤 维素 ０ｇ 微
４ ， 联 剂 Ｐ Ｐ ５ｇＢ ． ， 别 过 １ ０目筛 后 Ｏｇ 交 Ｖ ， ＨＡ ０ １ｇ 分 ０ 混合 均 匀 ，Ｏ （ 积 分 数 ） ＶＰ 乙 醇 溶 液 适 量 。经 １ 体 Ｐ－ ２ ０目制 粒 ，８目整 粒 。加 入 硬 脂 酸 镁 １ １ 匀 压片 。 ｇ混
筛 选 填 充 剂 和 助 流 剂 的 过 程 如 下 。 将 辛 伐 他 汀
辛伐他汀片粉末的直接压片工艺
辛伐他汀片粉末的直接压片工艺目的：探讨辛伐他汀片粉末的直接压片工艺。
方法：以新型速释直接压片作为辅料，将可压性强和流动性好的稀释剂筛选出来，从而建立直接压片工艺。
通过多种试验方式检测辛伐他汀片的性状、溶出度、含量及相关物质。
结果：以直接压片工艺制备辛伐他汀片具有良好的稳定性，样品含量、外观、溶出度及相关物质均未发生明显变化。
在45min时溶出度最佳，可达95%以上。
结论：以直接压片工艺制备辛伐他汀片的质量问题，不会引起辛伐他汀片降解，操作简便，具有一定实用性。
标签：辛伐他汀片；直接压片工艺；检测他汀类药物属于调血脂类药物，近年来辛伐他汀的生产和使用量逐年增加，但其制剂降解问题严重，尤其是采用湿法制粒工艺或辅料选择不当的情况下，极易引起辛伐他汀降解，有关物质增加。
为保证辛伐他汀片的稳定性，本文探讨辛伐他汀片粉末的直接压片工艺，以促进辛伐他汀降解问题的有效解决，仅供相关人员参考。
1 仪器与试药1.1仪器在本次试验研究中，以ZRS6型智能溶出试验仪、高效液相色谱仪及其色谱工作站作为主要试验仪器，以DP/30A单冲压片机作为辅助仪器。
1.2试药本次试验研究中微晶纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁、乳糖为主要试验药品，选用北京完胜药业所产的辛伐他汀原料，并以北京市药品检定所标定的纯度为99.9%的辛伐他汀作为对照品。
2 处方与制备2.1处方设计在本次试验中，以微晶纤维素和乳糖作为作为稀释剂，二者属于粉末直接压片工艺的优质辅料，能够保证试验的顺利进行。
以微晶纤维素作为稀释剂和润滑剂，因其具有良好的流动性，在直接压片工艺下有助于改善辛伐他汀片粉末的流动性。
粒度较大的乳糖往往具备较好的流动性，但其片面光洁度不佳，而粒度较小的乳糖其流动性也不好，但整体片面光洁度尚佳。
由于辛伐他汀本身润滑性不足，试验中主要是通过润滑剂来改善粉末的流动性。
在本次试验研究中，以粉末流动性、片剂外观作为主要考察指标，并衡量辛伐他汀片的硬度计崩解时限。
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辛伐他汀的合成工艺改进
作者：李伟， 彭俊， 郝二军， 韩凌， 袁明贵， 何新蕾， LI Wei， PENG Jun， HAO Er-jun ， HAN Ling， YUAN Ming-gui， HE Xin-lei
作者单位：河南师范大学化学与环境科学学院,新乡,453007
刊名：
中国新药杂志
英文刊名：CHINESE JOURNAL OF NEW DRUGS
年，卷(期)：2007,16(3)
被引用次数：5次
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引用本文格式：李伟.彭俊.郝二军.韩凌.袁明贵.何新蕾.LI Wei.PENG Jun.HAO Er-jun.HAN Ling.YUAN Ming-gui.
HE Xin-lei辛伐他汀的合成工艺改进[期刊论文]-中国新药杂志 2007(3)。